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02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ácido zoledrônico

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÃO

Solução injetável 4 mg: embalagem contendo 1 frasco-ampola com 5 mL.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de solução de ácido zoledrônico contém:

ácido zoledrônico monoidratado*.............................................................................................................................4,26

excipientes**....................................................................................................................................................... q.s.p. 5

* Cada 4,26 mg de ácido zoledrônico monoidratado equivale a 4 mg de ácido zoledrônico anidro.

** Excipientes: manitol, citrato de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor (HIT), definida como cálcio sérico corrigido pela albumina (cCa) ≥

12,0 mg/dL [3,0 mmol/L].

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (como fraturas patológicas, compressão medular, radioterapia e

cirurgia ortopédica ou hipercalcemia induzida por tumor) em pacientes com câncer metastático no osso.

O ácido zoledrônico também é indicado para prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a

base de hormônios em pacientes com câncer de próstata ou câncer de mama.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto, em pacientes com câncer

metastático no osso.

O ácido zoledrônico foi comparado ao placebo na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (EREs) em

pacientes adultos com câncer de próstata, 214 homens recebendo ácido zoledrônico 4 mg versus 208 homens

recebendo placebo. Após o tratamento inicial de 15 meses, 186 pacientes continuaram por até nove meses adicionais,

totalizando 24 meses de terapia duplo-cega. O ácido zoledrônico 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o

placebo na proporção de pacientes apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto (ERE) (38% para

ácido zoledrônico 4 mg versus 49% para placebo, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro ERE

(488 dias para ácido zoledrônico 4 mg versus 321 dias para placebo, p = 0,009), e reduzindo a incidência anual de

eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética (0,77 para ácido zoledrônico 4 mg versus 1,47 para placebo, p

= 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos

relacionados ao esqueleto no grupo recebendo ácido zoledrônico, comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,002).

A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo ácido zoledrônico relataram

menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo, e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21

e 24. Pacientes que receberam ácido zoledrônico apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do

tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na

Tabela 11.

Tabela 1. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da próstata tratados com terapêutica hormonal)

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

Qualquer ERE (+HIT)

Fraturas*

Radioterapia do osso

ácido

zoledrônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledrônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledrônico

4 mg

Placebo

214

208

214

208

214

208

Proporção de

pacientes com EREs

(%)

Valor p

0,028

0,052

0,119

Mediana de

tempo até ERE

(dias)

488

321

640

Valor p

0,009

0,020

0,055

Taxa de

morbidade

esquelética

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Valor p

0,005

0,023

0,060

Redução do

risco de sofrer

múltiplos

eventos** (%)

Valor p

0,002

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais.

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante

o estudo clínico.

NR: Não Alcançado.

NA: Não Aplicável.

Num segundo estudo, o ácido zoledrônico reduziu o número de EREs e prolongou em mais de dois meses a mediana

de tempo até um ERE na população de pacientes com outros tumores sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de

sobrevida era de apenas seis meses [134 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), 123 com

outros tumores sólidos tratados com o ácido zoledrônico versus 130 pacientes com CPNPC, 120 com outros tumores

sólidos tratados com placebo]. Após um tratamento inicial de nove meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão

de 12 meses do estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. O ácido zoledrônico 4 mg reduziu a proporção de

pacientes com EREs (39% para o ácido zoledrônico 4 mg versus 48% para placebo, p = 0,039), prolongou a mediana

de tempo até o primeiro ERE (236 dias para o ácido zoledrônico 4 mg versus 155 dias para placebo, p = 0,009), e

reduziu a incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética (1,74 para o ácido zoledrônico 4

mg versus 2,71 para placebo, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de

desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo ácido zoledrônico comparado ao grupo

recebendo placebo (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células

pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na

Tabela 22.

Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com CPNPC e outros tumores sólidos, exceto câncer de mama e de

próstata)

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

Qualquer ERE (+HIT)

Fraturas*

Radioterapia do osso

ácido

zoledrônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledrônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledrônico

4 mg

Placebo

257

250

257

250

257

250

Proporção

pacientes

com EREs

(%)

Valor p

0,039

0,064

0,173

Mediana

de tempo

até ERE

(dias)

236

155

424

307

Valor p

0,009

0,020

0,079

Taxa de

morbidade

esquelética

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Valor p

0,012

0,066

0,099

Redução

do risco de

sofrer

múltiplos

eventos**

(%)

30,7

Valor p

0,003

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais.

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante

o estudo clínico.

NR: Não Alcançado.

NA: Não Aplicável.

Em um terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando o ácido zoledrônico 4 mg a pamidronato

90 mg, 1122 pacientes adultos (564 recebendo o ácido zoledrônico 4 mg e 558 recebendo pamidronato 90 mg) com

mieloma múltiplo ou câncer de mama, e com pelo menos uma lesão óssea, foram tratados com ácido zoledrônico 4

mg ou pamidronato 90 mg a cada três a quatro semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido

a não adesão às boas práticas clínicas. Seiscentos e seis pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de

12 meses. A terapia total teve duração de 24 meses.

Os resultados demonstraram que o ácido zoledrônico 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na

prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco

significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg. Os resultados de eficácia são

fornecidos na Tabela 33,4.

Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da mama e mieloma múltiplo)

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

Qualquer ERE (+HIT)

Fraturas*

Radioterapia do osso

ácido

zoledrôni

4 mg

pamidron

ato 90 mg

ácido

zoledrôni

4 mg

pamidron

ato 90 mg

ácido

zoledrôni

4 mg

pamidron

ato 90 mg

561

555

561

555

561

555

Proporçã

o de

paciente

s com

EREs (%)

Valor p

0,198

0,653

0,037

Mediana

tempo

até ERE

(dias)

376

356

714

Valor p

0,151

0,672

0,026

Taxa de

morbida

esqueléti

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Valor p

0,084

0,614

0,015

Redução

do risco

de sofrer

múltiplos

eventos*

* (%)

Valor p

0,030

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais.

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante

o estudo clínico.

NR: Não Alcançado.

NA: Não Aplicável.

Nos estudos clínicos realizados em pacientes adultos com metástases ósseas ou lesões osteolíticas, o perfil de

segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, e pamidronato 90 mg e placebo) foi

semelhante no tipo e gravidade5.
O ácido zoledrônico também foi estudado em um ensaio clínico placebo-controlado, randomizado, duplo-cego, em

228 pacientes adultos com metástases ósseas decorrentes de câncer de mama visando avaliar o efeito de ácido

zoledrônico na razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto (ERE), calculado através do número total de

eventos relacionados ao esqueleto (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura pré-existente), dividido pelo

período total de risco. Os pacientes receberam tanto ácido zoledrônico 4 mg ou placebo a cada quatro semanas por

um ano e foram distribuídos entre o grupo tratado com ácido zoledrônico e o grupo placebo6,7. A razão da taxa de

eventos relacionados ao esqueleto em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com ácido zoledrônico reduziu

a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto em 39% comparado com o grupo placebo (p = 0,027).

A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto (excluindo hipercalcemia) foi de

29,8% no grupo tratado com o ácido zoledrônico versus 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo mediano para

detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto no braço em uso de ácido zoledrônico ao final do estudo não

foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo (p = 0,007). O ácido

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

zoledrônico reduziu o risco de eventos relacionados ao esqueleto em 41% em análises de evento múltiplo (razão de

risco = 0,59, p = 0,019) quando comparado ao grupo placebo6,7. No grupo tratado com ácido zoledrônico, ocorreu

redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI “Brief Pain Inventory”) a partir da quarta semana

de tratamento e a cada subsequente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo não

alterou ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). O ácido zoledrônico inibiu a piora do escore analgésico mais

que o grupo placebo. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico versus 63,1% dos

pacientes do grupo placebo demonstraram melhora ou nenhuma alteração no índice de desempenho segundo ECOG

(“Easter Cooperative Oncology Group”) na observação final6,7.

Figura 1: Alteração média nos escores de dor a partir dos níveis basais segundo BPI (“Brief Pain Inventory”) do

grupo tratado em função do tempo de estudo.

Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT (hipercalcemia induzida por tumor)

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza

pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio8,9,10. Para avaliar os efeitos do ácido zoledrônico

versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes adultos

com hipercalcemia induzida por tumor (HIT) numa análise pré-planejada11. Os resultados mostraram que o ácido

zoledrônico nas concentrações de 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg para a

proporção de pacientes que respondem completamente, no 7º dia e 10° dia11. Verificou-se uma normalização mais

rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg de ácido zoledrônico e no 7° dia para 4 mg e 8 mg de ácido

zoledrônico. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: vide Tabela 4.

Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados11

4º dia

7º dia

10º dia

ácido zoledrônico 4 mg

(N = 86)

45,3% (p =

0,104)

82,6% (p =

0,005)*

88,4% (p =

0,002)*

ácido zoledrônico 8 mg

(N = 90)

55,6% (p =

0,021)*

83,3% (p =

0,010)*

86,7% (p =

0,015)*

pamidronato 90 mg (N =

99)

33,3%

63,6%

69,7%

* Os valores de p denotam superioridade estatística sobre o

pamidronato.

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de quatro dias. No 10° dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para

os grupos em tratamento com o ácido zoledrônico versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas

(retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina ≥ 2,9 mmol/L) foi de 30 a 40 dias para pacientes tratados

com ácido zoledrônico versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o

tempo para recaída em ambas as doses de ácido zoledrônico foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg.

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ácido zoledrônico11.

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor, o perfil de segurança global

entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante no tipo e gravidade.

Eficácia do ácido zoledrônico na prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de

hormônios em pacientes com câncer de próstata ou câncer de mama:

Uso de ácido zoledrônico em pacientes com câncer de próstata

Vários estudos avaliaram bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico IV, para a prevenção e tratamento da perda óssea

relacionada à terapia de privação de andrógeno (TPA) em pacientes com câncer de próstata com doença localmente

avançada.12-16

Os resultados de quatro estudos randomizados e controlados indicam que o ácido zoledrônico (4 mg IV a cada 3

meses) não só previne a perda óssea, mas também aumenta a Densidade Mineral Óssea (DMO) da Coluna Lombar

(CL) (3,3-5,6%), Quadril Total (QT) (0,9-1,6%) e Colo Femoral (CF) (1,2-1,8%) quando iniciados simultaneamente

ou dentro do primeiro ano de início da TPA. Os pacientes no grupo controle desses estudos experimentaram perdas

líquidas na DMO da CL (-1,5 -2,2%), QT (-2,0 -2,8%) e CF (-1,7 -2,4%).12-16 Foi demonstrado que pacientes com

baixa DMO basal tiveram maiores aumentos na DMO da CL do que pacientes com DMO basal normal (5,8% vs

4,4%).12 Um estudo aberto avaliando os efeitos de uma única dose IV de ácido zoledrônico (4 mg) na DMO em 12

meses em pacientes com câncer de próstata recebendo TPA mostrou um aumento semelhante na DMO da CL (4%),

mas um aumento ligeiramente menor no DMO do QT (0,7%) em comparação com aqueles observados nos estudos

que avaliaram ácido zoledrônico 4 mg a cada 3 meses, e pacientes que receberam placebo mostraram diminuições em

ambos CL (-3,1%) e QT (-1,9%).12-16 Pacientes com baixa DMO basal experimentaram benefício máximo quando a

terapia com ácido zoledrônico foi iniciada durante os primeiros 12 meses de TPA.12-16

Uso de ácido zoledrônico em pacientes com câncer de mama

A eficácia do ácido zoledrônico IV na prevenção da perda óssea induzida por terapia em mulheres na pós-menopausa

foi estudada extensivamente.17-19 O ensaio Z-FAST randomizou 602 mulheres com câncer de mama receptor

hormonal positivo precoce recebendo letrozol adjuvante em dois grupos - um grupo recebendo antecipadamente ácido

zoledrônico 4 mg IV a cada 6 meses por 5 anos e o outro grupo recebendo o medicamento de maneira retardada com

base nas alterações nos pontos de DMO ou incidência de fraturas patológicas ou vertebrais.20 Após 5 anos de

acompanhamento, a diferença média na DMO da CL foi de 8,9% (p<0,0001), favorecendo a terapia antecipada. Em

um estudo semelhante europeu (ZO-FAST), a diferença média entre o grupo antecipado e atrasado foi de 9,7%

(p<0,0001) em 5 anos de duração de acompanhamento (N=1.065 pacientes).19 O terceiro estudo E-ZOFAST, com

dados geográficos mais amplos (Europa, América Latina e Ásia), também observou uma diferença média

estatisticamente significativa na DMO da CL de 5,4%, favorecendo o tratamento antecipado com ácido zoledrônico

em 1 ano de acompanhamento (N=527 pacientes).18

Resultados consistentes foram relatados pelo estudo CALGB 70604 / ALLIANCE (incluindo os pacientes com câncer

de mama, próstata e mieloma múltiplo) com administração de ácido zoledrônico a cada quatro e doze semanas, por

24 meses; nenhuma inferioridade foi demonstrada entre os regimes para o tempo até o evento ósseo, pontos de dor ou

risco de osteonecrose da mandíbula.21 Uma meta-análise recente em mulheres na pós-menopausa também mostrou

uma redução do risco relativo de 34% de metástases ósseas.22

Referências Bibliográficas

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safety and efficacy study of intravenous zoledronate (4 and 8 mg) in prostate cancer patients with metastatic bone

lesions receiving antineoplastic therapy. Part IV B, Volume 14, Page 132 (Oct 02).

2. Protocol 011 (core and extension) A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial to evaluate the

safety and efficacy of zoledronate (4 and 8 mg ) administered intravenously as an adjunct to anticancer therapy to

patients with any cancer with bone metastases other than breast cancer, multiple myeloma or prostate cancer. Part IV

B, Volume 9, Page 182 (Oct 02).

3. Protocol 010 (core and extension) A randomized, double-blind, multicenter, comparative trial of I.V. zoledronate

(4mg or 8 mg) versus I.V. Aredia (90mg), as adjunct to standard therapies, in the treatment of multiple myeloma and

breast cancer patients with cancer-related bone lesions. Part IV B, Volume 1, Page 001 (Oct 02).

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4. Protocol 007 Extension Open label extension study of the rapid intravenous infusion of zoledronate vs. Aredia in

cancer patients with osteolytic bone metastases. Part IV B, Volume 18, Page 110 (July 01).

5. Clinical data summary (Appendix 3 to Expert report on clinical documentation), updated Oct 02. Part I, Volume 2,

Page 075 (Oct 02).

6. Clinical Study Report CZOL446 1501. Double-blind group comparative trial of CGP42446 injection administered

by intravenous infusion to breast cancer patients with bone metastasis. Novartis Pharma KK Japan. 25 Jun 04.

7. Zometa (zoledronic acid) CZOL446E. 2.5 Clinical Overview in prevention of skeletal-related events in patients

with bone metastases (updated clinical data. Novartis AG. Basel, Switzerland. 20 Mar 06.

8. Protocol 036, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment

of Tumor-Induced Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 3, Page 001.

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of Tumor-Induced Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 5, Page 126.

10. Protocol CJ/HC1, An open, non-comparative, multi-center, dose finding single dose, Phase I trial of CGP 42446

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: bisfosfonato, código ATC: M05 BA08.

Farmacodinâmica

O ácido zoledrônico é um fármaco altamente potente pertencente a classe de medicamentos bisfosfonatos que atuam

especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecido até o

momento. A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada em sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas

o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica ainda é desconhecido. Nos estudos

de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação,

mineralização ou propriedades mecânicas do osso. Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o

ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para a sua eficácia global

no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

- in vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea, tornando-a menos

propícia ao crescimento das células tumorais, atividade antiangiogênica e atividade antinociceptiva;

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- in vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células

tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade anti-adesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de cinco e quinze minutos, em 64

pacientes com metástases ósseas, originaram os seguintes dados farmacocinéticos. Não há dados disponíveis de

farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia. Após início da infusão de ácido

zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do

período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas e < 1% do valor

máximo após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1%

do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco no 28° dia.

Distribuição

O ácido zoledrônico demonstra baixa afinidade para os componentes celulares do sangue humano, com concentração

média plasmática de 0,59 numa faixa de concentração de 30 ng/mL a 5000 ng/mL. A ligação às proteínas plasmáticas

é baixa, com a fração não ligada que varia de 60% em 2 ng/mL até 77% em 2000 ng/mL de ácido zoledrônico.

Biotransformação/metabolismo

O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal. O ácido zoledrônico não inibe as

enzimas do P450 humano in vitro.

Eliminação

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da

circulação sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 horas e t1/2 beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de

eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2 gama de 146 horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco no

plasma após administração de doses múltiplas do fármaco a cada 28 dias. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16%

da dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo.

Do tecido ósseo é liberado novamente para a circulação sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal. O

clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose.

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética do ácido zoledrônico é independente da dose. O aumento do tempo de infusão de cinco para quinze

minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, no entanto, não

demonstrou alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo.

Populações Especiais

- Insuficiência hepática

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com insuficiência hepática. O

ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro, não demonstrou biotransformação, e em estudos

em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel

relevante da função hepática na farmacocinética do ácido zoledrônico.

- Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado ao clearance (depuração) da creatinina,

representando o clearance (depuração) renal 75 ± 33% do clearance (depuração) de creatinina, que mostrou valores

médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer estudados. A análise

populacional mostrou que para um paciente com clearance (depuração) de creatinina de 50 mL/min (insuficiência

moderada), estima-se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 72%, daquele de um

paciente com clearance (depuração) de creatinina de 84 mL/min. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes

com insuficiência renal grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina < 30 mL/min]. O uso de ácido

zoledrônico não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (ver item 5. “ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES”).

- Efeito por sexo, idade e raça

Os três estudos de farmacocinética realizados em pacientes com câncer com metástase óssea não revelaram qualquer

efeito por sexo, raça, idade (faixa de 38-84 anos), e peso corporal no clearance (depuração) do ácido zoledrônico

total.

Dados de Segurança pré-clínicos

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- Estudos de toxicidade

Em estudos parenterais em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea em

ratos e por via intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração por até

52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea em ratos e 0,005 mg/kg/ por via intravenosa uma vez a cada 2 a

3 dias em cães foi igualmente bem tolerada.

O achado mais frequente nos estudos de repetição de doses, consistiu num aumento primário na metáfise esponjosa

dos ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, uma descoberta que reflete a atividade

antirreabsorção farmacológica do composto.

O rim foi identificado como um principal órgão-alvo de toxicidade, em estudos parenterais com ácido zoledrônico.

Nos estudos de infusão venosa, a tolerabilidade renal foi observada em ratos que receberam infusões com doses de

até seis infusões de 0,6 mg/kg em intervalos de 3 dias, enquanto que cinco infusões de 0,25 mg/kg administradas em

intervalos de 2 a 3 semanas foram bem toleradas em cães.

- Toxicidade na reprodução

Para a toxicidade reprodutiva ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.

- Mutagenicidade
O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes in vitro e in vivo de mutagenicidade realizados

- Carcinogenicidade

Em estudo oral de carcinogenicidade em roedores, o ácido zoledrônico revelou não ter potencial carcinogênico.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido

zoledrônico, ou a outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Todos os pacientes, incluindo os com insuficiência renal leve a moderada, devem ser avaliados anteriormente à

administração do ácido zoledrônico para assegurar que estejam corretamente hidratados. Hidratação excessiva deve

ser evitada em pacientes com risco de sofrer insuficiência cardíaca. Os parâmetros metabólicos padrões relacionados

à hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio corrigidos pela albumina (vide “INDICAÇÕES”), fosfato e

magnésio, como a creatinina sérica, devem ser cuidadosamente monitorados após o início da terapêutica com ácido

zoledrônico. Caso ocorra hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesemia, terapia suplementar de curto prazo

poderá ser necessária. Pacientes com hipercalcemia não tratados, geralmente apresentam graus de insuficiência renal,

portanto, deve-se monitorar cuidadosamente a função renal. Pacientes tratados com ácido zoledrônico não devem ser

tratados concomitantemente com outros medicamentos que contenham o mesmo princípio ativo (ácido zoledrônico)

ou com outros bisfosfonatos, uma vez que o efeito combinado destes agentes é desconhecido. Embora não observado

em estudos clínicos com o ácido zoledrônico, foram relatados eventos de broncoconstrição em pacientes asmáticos

sensíveis ao ácido acetilsalicílico recebendo bisfosfonatos.

Insuficiência renal

Pacientes adultos com HIT (hipercalcemia induzida por tumor) e com evidente insuficiência da função renal devem

ser avaliados apropriadamente, levando-se em consideração todos os potenciais benefícios da continuidade do

tratamento com ácido zoledrônico em relação aos riscos potenciais ao paciente (vide “POSOLOGIA E MODO DE

USAR”). A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto

deve considerar que o início do efeito do tratamento é dois a três meses. Os bisfosfonatos têm sido associados a relatos

de deterioração da função renal. Fatores que podem aumentar o potencial de disfunção renal incluem desidratação,

disfunção preexistente, várias aplicações de ácido zoledrônico ou outros bisfosfonatos, bem como o uso de

medicamentos nefrotóxicos ou o uso com intervalos de administração mais curtos do que os recomendáveis. Embora

o risco com a administração de ácido zoledrônico 4 mg durante não menos do que quinze minutos seja reduzido, a

disfunção renal ainda pode ocorrer. Deterioração renal, progressão da insuficiência renal e diálise foram relatadas em

pacientes após a dose inicial ou uma dose única de ácido zoledrônico. Apesar de ser pouco frequente, o aumento da

creatinina sérica também ocorreu em alguns pacientes com a administração crônica de ácido zoledrônico nas doses

recomendadas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. Os níveis de creatinina sérica devem ser

mensurados antes de cada dose de ácido zoledrônico. Ao iniciar o tratamento em pacientes com metástases ósseas,

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com insuficiência renal leve ou moderada, doses menores de ácido zoledrônico são recomendadas em todos os

pacientes, exceto em pacientes com HIT. Em pacientes que mostram evidência de deterioração na função renal durante

o tratamento, ácido zoledrônico deve ser retomado somente quando o nível de creatinina voltar a 10% do valor basal

(ver item “8. POSOLOGIA E MEDO DE USAR”). O uso do ácido zoledrônico não é recomendado em pacientes com

insuficiência renal grave, uma vez que os dados clínicos de segurança e farmacocinética nessa população são

limitados, e há um risco de deterioração da função renal em pacientes tratados com bisfosfonatos, incluindo ácido

zoledrônico. Em estudos clínicos, pacientes com insuficiência renal grave foram definidos como sendo aqueles com

creatinina sérica basal ≥ 400 micromol/L ou ≥ 4,5 mg/dL para pacientes com HIT, e ≥ 265 micromol/L ou ≥ 3,0

mg/dL para todos os outros pacientes, respectivamente. Em estudos de farmacocinética, pacientes com

comprometimento renal grave foram definidos como sendo aqueles com clearance (depuração) de creatinina < 30

mL/min (vide Farmacocinética”).

Insuficiência hepática

Como se encontram disponíveis apenas dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática grave, não

podem ser dadas recomendações especiais para esta população de pacientes.

Osteonecrose da mandíbula

Foi relatada predominantemente em pacientes com câncer tratados com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico.

Muitos destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia e corticoides. Muitos tiveram infecção local

incluindo osteomielite. A experiência pós-comercialização e a literatura sugerem uma frequência maior de relatos de

osteonecrose de mandíbula baseada no tipo de tumor (câncer de mama avançado, mieloma múltiplo), e na situação

clínica odontológica (extração de dente, doença periodontal, trauma local incluindo dentadura com problemas de

fixação ou de ajustes). Pacientes devem manter uma boa higiene oral e devem ter uma avaliação oral com prevenção

odontológica antes do tratamento com bisfosfonatos. Quando em tratamento com bisfosfonatos, se possível, estes

pacientes devem evitar procedimentos odontológicos invasivos. Para pacientes que desenvolveram osteonecrose de

mandíbula durante terapia com bisfosfonatos, a cirurgia dental pode exacerbar a condição. Para pacientes que

necessitem de procedimentos odontológicos, não existem dados disponíveis que sugerem que a descontinuação do

tratamento com bisfosfonatos reduza o risco de osteonecrose de mandíbula. O médico deve avaliar em cada paciente,

o risco-benefício individual.

Osteonecrose de outros sítios anatômicos

Casos de osteonecrose de outros sítios anatômicos, incluindo o quadril, fêmur e canal auditivo externo foram relatados

predominantemente em pacientes adultos com câncer tratados com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico.

Fraturas atípicas do fêmur

Fraturas do fêmur subtrocanterianas e diafisária atípicas foram relatadas em pacientes recebendo terapia com

bisfosfonatos, principalmente em pacientes que receberam tratamento de longo prazo para a osteoporose. Estas

fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, logo abaixo do trocânter

menor até mesmo um pouco acima do alargamento supracondiliano. Essas fraturas ocorrem após trauma mínimo ou

na ausência de um trauma e alguns pacientes sentem dor na virilha ou coxa, frequentemente associada à imagem de

fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas

vezes bilaterais, portanto, o fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes tratados com ácido zoledrônico, que

sofreram uma fratura femoral. A má cicatrização destas fraturas também foi relatada. A descontinuação da terapia

com ácido zoledrônico em pacientes com suspeita de uma fratura atípica de fêmur deve ser considerada, dependendo

de avaliação do paciente, com base em uma avaliação risco-benefício individual. Relatos de fratura atípica de fêmur

foram observados em pacientes tratados com ácido zoledrônico, no entanto, a causalidade com terapia de ácido

zoledrônico não foi estabelecida. Durante o tratamento, os pacientes devem ser aconselhados a relatar qualquer dor

no quadril, coxa ou na virilha e qualquer paciente que apresente esses sintomas deve ser avaliado para uma fratura de

fêmur incompleta.

Dores musculoesqueléticas

Em experiência pós-comercialização, foram relatadas dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos,

músculo e/ou nas articulações em pacientes em tratamento com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico (ver item

“9. REAÇÕES ADVERSAS”). O tempo para início dos sintomas varia de um dia a vários meses após se iniciar o

tratamento. Muitos pacientes tiveram alívio dos sintomas após interromperem o tratamento. Um subgrupo teve

recorrência de sintomas quando retomou o uso do mesmo fármaco ou outro bisfosfonato.

Hipocalcemia

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Tem sido relatada em pacientes tratados com ácido zoledrônico. Arritmias cardíacas e eventos adversos neurológicos

(convulsões, tetania e dormência) têm sido relatados como secundários a casos de hipocalcemia grave. Em alguns

casos, a hipocalcemia pode ser fatal. Aconselha-se cautela quando o ácido zoledrônico é administrado com outras

drogas que causam hipocalcemia, uma vez que o efeito dessa sinergia resulta em hipocalcemia grave (vide item

6. ”INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”). O cálcio sérico deve ser mensurado e a hipocalcemia deve ser corrigida

antes do início da terapia com ácido zoledrônico. Os pacientes devem ser adequadamente suplementados com cálcio

e vitamina D.

Uso em Idosos

Estudos clínicos com ácido zoledrônico em hipercalemia induzida por tumor incluíram 34 pacientes que tinham 65

anos de idade ou mais. Nenhuma diferença significativa na taxa de resposta ou reações adversas foi evidenciada em

pacientes idosos, que receberam ácido zoledrônico, quando comparados aos pacientes mais jovens. Estudos clínicos

controlados com ácido zoledrônico no tratamento de mieloma múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidos em

pacientes com idade acima de 65 anos, revelaram eficácia e segurança similares em pacientes mais idosos e mais

jovens. Devido à diminuição da função renal ocorrer comumente em idosos, cuidado especial deve ser tomado na

monitoração da função renal.

Uso em Crianças

A segurança e eficácia de ácido zoledrônico em crianças não foram estabelecidas. Devido à retenção a longo prazo

nos ossos, ácido zoledrônico pode ser usado em crianças se o potencial de benefício se sobrepõe ao potencial de risco.

Gravidez

O ácido zoledrônico não deve ser usado durante a gravidez (ver item 4. “CONTRAINDICAÇÕES”).

Pode haver um risco de dano fetal (por exemplo, anormalidades esqueléticas entre outras) se a mulher engravidar

durante a terapêutica com bisfosfonatos (ver item “4. CONTRAINDICAÇÕES”). O impacto de variáveis sobre o

risco, tais como, tempo entre interrupção do tratamento com bisfosfonatos e a concepção, o bisfosfonato em particular

usado e via de administração, não foi estabelecido. Estudos em ratos mostraram efeitos toxicológicos na reprodução.

O risco potencial em humanos é desconhecido

O ácido zoledrônico enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista. O médico deve ser informado em caso de gravidez.

Dados em humanos

Não existem estudos adequados e bem controlados de ácido zoledrônico em mulheres grávidas.

Dados em animais

Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea de ácido

zoledrônico. A teratogenicidade foi observada em ratos em doses ≥ 0,2 mg/kg/dia e manifestada por malformações

externas, viscerais e esqueléticas. No teste em ratos, foi observada distócia com menor dose (0,01 mg/kg/dia). Não

foram observados efeitos teratogênicos ou embrio/fetal em coelhos, apesar da toxicidade materna marcada em 0,1

mg/kg/dia. Efeitos adversos maternos foram associados com, e podem ter sido causados por, hipocalcemia induzida

por medicação.

Infertilidade

A fertilidade em ratas diminuiu com doses subcutâneas de 0,1 mg/kg/dia do ácido zoledrônico. Não há dados

disponíveis em humanos.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo

Mulheres com idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez e advertidas do risco potencial para o feto durante

uso do ácido zoledrônico.

Lactação

Não é conhecido se o ácido zoledrônico é excretado no leite humano. O ácido zoledrônico não deve ser utilizado em

lactantes (ver item 4. “CONTRAINDICAÇÕES”).

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

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Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações previstas a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos, como o ácido zoledrônico, são administrados com

aminoglicosídeos, calcitonina ou diuréticos de alça, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo, resultando

num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido (ver item 5.

“ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES”).

Recomenda-se precaução quando o ácido zoledrônico é usado com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos (ver

item 9. “REAÇÕES ADVERSAS”)

Outras interações a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando o ácido zoledrônico é administrado com medicamentos antiangiogênicos uma vez

que um aumento na incidência de osteonecrose da mandíbula foi observado em pacientes tratados concomitantemente

com esses medicamentos.

Ausência de interações

Nos estudos clínicos, o ácido zoledrônico foi administrado concomitantemente com agentes anticancerígenos,

diuréticos (exceto para diuréticos de alça, ver seção anterior), antibióticos e analgésicos, sem ocorrência de interações

clinicamente aparentes.

Nenhum ajuste da dose de ácido zoledrônico foi necessário quando coadministrado com a talidomida, exceto em

pacientes com insuficiência renal leve a moderada no início do estudo (vide POSOLOGIA E MODO DE USAR”). A

coadministração de talidomida (100 ou 200 mg uma vez ao dia) com o ácido zoledrônico (4 mg administrado como

uma infusão de quinze minutos) não alterou significativamente a farmacocinética do ácido zoledrônico e o clearance

(depuração) de creatinina de pacientes com mieloma múltiplo.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC).

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

A solução de ácido zoledrônico é estável por 24 horas em temperatura de 2°C a 8 °C após diluição em 100 mL de

solução salina a 0,9% ou solução de glicose a 5%.

A solução de infusão de ácido zoledrônico recém-preparada deve ser usada de preferência imediatamente. Se a solução

não for usada imediatamente, a duração e conservação anterior à utilização são da responsabilidade do profissional

de saúde que a manipulou, e deve ser armazenada à temperatura de 2ºC a 8ºC.

O tempo total entre a diluição, armazenamento em refrigerador (2ºC a 8ºC) e final da administração não pode exceder

24 (vinte e quatro) horas. O ácido zoledrônico deve ser preparado e administrado em ambiente hospitalar, ou em

clínicas com infraestrutura.

Características do produto: solução límpida e incolor.

As condições informadas para o armazenamento das soluções reconstituídas e diluídas garantem somente os aspectos

físico químicos das preparações.

Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme

condições descritas, se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas.

A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

O ácido zoledrônico apenas pode ser administrado ao paciente por profissionais da saúde treinados em administrar

bisfosfonatos intravenosos. O ácido zoledrônico solução para diluição para infusão (concentrado) 4 mg/5 mL deve

ser diluído com 100 mL de cloreto de sódio 0,9% p/v ou solução de glicose 5% p/v antes da infusão. A solução final

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do ácido zoledrônico para infusão deve ser administrada como uma infusão intravenosa única, em uma linha separada

por um período de não menos do que quinze minutos.

Os pacientes devem ser mantidos em um estado de boa hidratação antes e durante a administração do ácido

zoledrônico.

Incompatibilidades

Estudos realizados com frascos de vidro, certos tipos de bolsas de infusão e sistemas de infusão feitos de cloreto de

polivinil, polietileno e polipropileno (preenchidos com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5%)

não mostraram incompatibilidades com ácido zoledrônico. Para evitar potencial incompatibilidade, o ácido

zoledrônico concentrado deve ser diluído com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5%. O ácido

zoledrônico concentrado não deve ser misturado ou colocado em contato com soluções de infusão contendo cálcio ou

outro cátion bivalente, como solução de Ringer lactato, e deve ser administrado como uma solução intravenosa única

em um cateter de infusão separado de todos os outros medicamentos.

Posologia

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com metástases ósseas.

Em adultos e idosos a dose recomendada é de infusão de 4 mg de ácido zoledrônico, a cada três a quatro semanas.

Um suplemento oral de cálcio de 500 mg e vitamina D 400 UI são recomendados diariamente aos pacientes, desde o

início do tratamento.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor (HIT)

Adultos e idosos

Em adultos e idosos a dose recomendada do ácido zoledrônico é uma infusão única de 4 mg. A hidratação adequada

do paciente deve ser verificada antes e depois da infusão do ácido zoledrônico.

Tratamento de pacientes com insuficiência renal

- Pacientes com hipercalcemia induzida por tumor (HIT)

O tratamento com ácido zoledrônico em pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (HIT) que

apresentam insuficiência renal grave deve ser considerado somente após avaliação dos riscos e benefícios do

tratamento. Nos estudos clínicos, pacientes com creatinina sérica > 400 micromol/L ou > 4,5 mg/dL foram excluídos.

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com HIT e creatinina sérica < 400 micromol/L ou < 4,5 mg/dL (ver

item 5. “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

- Todos os outros pacientes adultos

Ao iniciar o tratamento, os níveis de creatinina sérica e o clearance de creatinina (CrCL) devem ser determinados. O

CrCL é calculado a partir dos níveis de creatinina sérica usando a fórmula de Cockcroft-Gault. O ácido zoledrônico

não é recomendado a pacientes com insuficiência renal grave antes do início da terapia, definida para esta população

como CrCL < 30 mL/min. Em estudos clínicos com o ácido zoledrônico, pacientes com creatinina sérica ≥ 265

micromol/L ou ≥ 3,0 mg/dL foram excluídos. Em todos os pacientes, exceto pacientes com HIT, com insuficiência

renal leve a moderada antes do início da terapia, definida para esta população como CrCL 30 a 60 mL/min, as doses

de ácido zoledrônico recomendadas são as seguintes (ver item 5. “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”):

Clearence de creatinina basal

(mL/min)

Dose recomendada de ácido

zoledrônico

>60

4,0 mg

50 – 60

3,5 mg*

40 – 49

3,3 mg*

30 – 39

3,0 mg*

*As doses foram calculadas assumindo AUC de 0,66 (mg.h/L) (CrCL = 75 mL/min). Espera-se que as doses reduzidas

para pacientes com insuficiência renal alcancem a mesma AUC que ocorre em pacientes com clearance (depuração)

de creatinina de 75 mL/min.

Após início da terapia, a creatinina sérica deve ser monitorada antes da administração de cada dose de ácido

zoledrônico, e o tratamento deve ser interrompido se a função renal estiver deteriorada. Nos estudos clínicos, o

comprometimento da função renal foi definido como segue: (1) Para pacientes com nível basal normal de creatinina

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sérica (< 1,4 mg/dL), aumento de ≥ 0,5 mg/dL; (2) Para pacientes com nível basal de creatinina anormal (> 1,4

mg/dL), um aumento de ≥ 1,0 mg/dL. Nos estudos clínicos, o tratamento com ácido zoledrônico foi retomado somente

quando o nível de creatinina voltou a 10% do valor basal (ver item 5. “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). O

ácido zoledrônico deve ser retomado na mesma dose anterior à interrupção do tratamento.

Prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com

câncer de próstata

A dose recomendada é de 4 mg de ácido zoledrônico a cada três meses.

Prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com

câncer de mama

A dose recomendada é de 4 mg de ácido zoledrônico, a cada seis meses.

Preparo de doses reduzidas de ácido zoledrônico

Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, definida como CrCL 30 a 60 mL/min, é recomendado doses

reduzidas de ácido zoledrônico, exceto em pacientes com HIT (ver item 8. “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Para preparar doses reduzidas de ácido zoledrônico, retire um volume apropriado da solução concentrada necessária,

como segue:

Volume a ser

retirado (mL)

Dosagem a ser obtida

(mg)

4,4 mL

para 3,5 mg de

dosagem

4,1 mL

para 3,3 mg de

dosagem

3,8 mL

para 3,0 mg de

dosagem

Após diluição asséptica, a solução diluída deve ser de preferência utilizada imediatamente. Se a solução não for

utilizada imediatamente, deve ser armazenada em temperatura entre 2ºC e 8ºC. A duração e conservação anterior à

utilização são da responsabilidade do profissional de saúde. O tempo total entre diluição, armazenamento, refrigeração

entre 2ºC e 8ºC e final da administração não deve exceder 24 horas. Se refrigerada, a solução deve alcançar a

temperatura ambiente antes da administração.

Qualquer solução não utilizada deve ser descartada. Apenas soluções límpidas, livre de partículas e incolores devem

ser utilizadas.

Recomendações de práticas seguras e adequadas para perfuração do frasco-ampola:

1. Inserir a agulha de injeção de, no máximo, 1,20x40 mm de calibre;

2. Apoiar o frasco-ampola firmemente na posição vertical;

3. Perfurar a tampa de borracha de ácido zoledrônico dentro do círculo central demarcado, inserindo assepticamente

a agulha a 45º com bisel voltado para cima, e ao longo da perfuração, posicioná-la a 90º (

Figura abaixo);

4. Evitar que as novas perfurações sejam no mesmo local;

5. É recomendado não perfurar mais de 3 vezes a área demarcada (círculo central);

6. A cada 3 perfurações com uma mesma agulha, substituí-la por uma nova.

Veja abaixo o procedimento:

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O profissional da saúde deverá inspecionar cuidadosamente, antes de sua utilização, se a solução no interior do frasco-

ampola está fluida, livre de fragmentos ou de alguma substância que possa comprometer a eficácia e a segurança do

medicamento. Não é recomendado a utilização do produto ao verificar qualquer alteração que possa prejudicar a saúde

do paciente.

Todo o procedimento de manuseio e dispensação devem ser realizados por pessoal treinado; é recomendada a

manipulação em capela de fluxo laminar, mediante material de proteção adequado; todos os dispositivos utilizados

na reconstituição (seringas, agulhas, etc.) devem ser adequada e cuidadosamente descartados.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves relatadas em pacientes recebendo ácido zoledrônico nas indicações aprovadas são:

reação anafilática, eventos adversos oculares, osteonecrose da mandíbula, fratura atípica do fêmur, fibrilação atrial,

comprometimento da função renal, reação de fase aguda e hipocalcemia. As frequências dessas reações adversas estão

descritas abaixo ou apresentadas como reações adversas de “Relatos espontâneos e casos de literatura”, com

frequência desconhecida.

As frequências das reações adversas ao ácido zoledrônico 4 mg baseiam-se principalmente em dados obtidos com

tratamento crônico. As reações adversas ao ácido zoledrônico são geralmente leves e transitórias e semelhantes às

relatadas com os outros bisfosfonatos e espera-se que ocorram em aproximadamente um terço dos pacientes tratados

com ácido zoledrônico.

Em até três dias após a administração de ácido zoledrônico, uma reação de fase aguda tem sido comumente relatada

com sintomas que incluem pirexia, fadiga, dor nos ossos, calafrios, sintomas tipo influenza e artrite com subsequente

inchaço nas articulações. Esses sintomas geralmente desaparecem dentro de poucos dias (ver item “9. Reações

adversas – Descrição de reações adversas selecionadas”). Foram comumente reportados casos de artralgia e mialgia.
Muito comumente, a redução da excreção de cálcio renal é acompanhada por uma diminuição nos níveis de fosfato

sérico, a qual é assintomática, não requerendo tratamento. Comumente o cálcio sérico pode cair para níveis

hipocalcêmicos assintomáticos.

Reações gastrintestinais, tais como náuseas e vômitos foram comumente relatadas após infusão intravenosa de ácido

zoledrônico.

Ocasionalmente foram descritas reações locais tais como rubor ou inchaço e/ou dor no local da injeção.

Anorexia foi comumente relatada nos pacientes tratados com ácido zoledrônico 4mg.

Rash (erupção cutânea) ou prurido foram raramente observados.

Tal como com outros bisfosfonatos, foram comumente descritos casos de conjuntivite.

Com base na análise agrupada dos estudos placebo-controlados, anemia grave (Hb < 8,0 g/dL) foi comumente relatada

nos pacientes recebendo ácido zoledrônico.

As reações adversas abaixo estão classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando

a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥

1/10.000, < 1/1000), muito rara (< 1/10.000).

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Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático:

comum: anemia.

incomum: trombocitopenia e leucopenia. rara: pancitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: incomum: reação de hipersensibilidade. rara: angioedema.

Distúrbios do sistema nervoso: comum: cefaleia, parestesia. incomum: tontura, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia

e tremores.

muito rara: convulsão, hipoestesia e tetania (secundária a hipocalcemia).

Distúrbios psiquiátricos: comum: distúrbios do sono.

incomum: ansiedade. rara: estado confusional.

Distúrbios oculares: comum: conjuntivite. incomum: visão turva. rara: uveíte.

Distúrbios gastrintestinais:

comum: náuseas, vômito, diminuição do apetite e constipação. incomum: diarreia, dor abdominal, dispepsia,

estomatite e boca seca.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: incomum: dispneia e tosse. rara: doença intersticial pulmonar.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

comum: hiperidrose.

incomum: prurido, rash (erupção cutânea incluindo rash eritematoso e macular).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:

comum: dor óssea, mialgia, artralgia, dor generalizada no corpo e rigidez articular.

incomum: osteonecrose de mandíbula e espasmos musculares.

Distúrbios cardíacos:

rara: bradicardia, arritmia cardíaca (secundária a hipocalcemia).

Distúrbios vasculares:

comum: hipertensão. incomum: hipotensão.

Distúrbios renais e urinários: comum: insuficiência renal.

incomum: insuficiência renal aguda, hematúria e proteinúria. rara: síndrome de Fanconi adquirida.

Distúrbios gerais e no local de administração:

comum: reação de fase aguda, pirexia, sintomas tipo influenza (incluindo fadiga, calafrios, mal-estar e rubor), edema

periférico e astenia.

incomum: reação no local de administração (incluindo dor, irritação, tumefação, enduração, vermelhidão), dor

torácica e aumento de peso.

rara: artrite e inchaço nas articulações com sintoma de reação em fase aguda.

Laboratoriais:

muito comum: hipofosfatemia. comum: aumento dos níveis sanguíneos de creatinina e ureia, hipocalcemia.

incomum: hipomagnesemia e hipocalemia. rara: hipercalemia e hipernatremia.

Reações adversas a medicamentos a partir de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência

desconhecida) As seguintes reações adversas foram relatadas durante experiência pós-comercialização com o ácido

zoledrônico, através de relatos de casos espontâneos e casos de literatura. Considerando que estas reações são

relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto e sujeitos a diversos fatores influenciadores, não é

possível estimar com segurança sua frequência (portanto categorizado como desconhecido). As reações adversas são

listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos são

apresentadas em ordem decrescente de gravidade:

Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática/choque.

Distúrbios do sistema nervoso: sonolência.

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

Distúrbios oculares: episclerite, esclerite e inflamação orbital.

Distúrbios cardíacos: fibrilação atrial.

Distúrbios vasculares: hipotensão levando a síncope ou colapso circulatório, principalmente em pacientes com

fatores de risco.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: broncoespasmo.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: urticária.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor muscular, na articulação ou óssea grave e

ocasionalmente incapacitante, fraturas do fêmur subtrocanterianas e diafisária atípicas (reação adversa à classe dos

bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico).

Descrição de reações adversas selecionadas

- Insuficiência da função renal

O ácido zoledrônico foi associado a relatos de comprometimento da função renal. Em uma análise conjunta dos dados

de segurança de estudos clínicos de registro do ácido zoledrônico para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto

em pacientes com neoplasia avançada envolvendo osso, a frequência de eventos adversos de comprometimento da

função renal supostamente relacionada ao ácido zoledrônico (reações adversas) foi a seguinte: mieloma múltiplo

(3,2%), câncer de próstata (3,1%), câncer de mama (4,3%), pulmão e outros tumores sólidos (3,2%). Fatores que

podem aumentar o potencial de deterioração da função renal incluem desidratação, insuficiência renal pré-existente,

ciclos múltiplos de ácido zoledrônico outros bisfosfonatos, bem como a utilização concomitante de medicamentos

nefrotóxicos ou um tempo de infusão menor que o atualmente recomendado. Deterioração renal, progressão para

insuficiência renal e diálise foram relatadas em pacientes após a dose inicial ou uma única dose de ácido zoledrônico

(ver itens 5. “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e 6. “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Osteonecrose

Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula, mas também de outros sítios anatômicos, incluindo quadril,

fêmur e canal auditivo externo) têm sido relatados predominantemente em pacientes com câncer tratados com

bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico. Muitos pacientes com osteonecrose da mandíbula tiveram sinais de

infecção local incluindo osteomielite e a maioria dos relatos refere-se a pacientes com câncer seguido de extrações de

dentes ou outras cirurgias dentárias. Osteonecrose de mandíbula tem fatores de risco múltiplos bem documentados

incluindo um diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (por ex.: quimioterapia, medicamentos antiangiogênicos,

radioterapia, corticoides) e comorbidades (por ex.: anemia, coagulopatias, infecção, doença oral pré-existente).

Embora não possa ser determinada a causalidade, é prudente evitar cirurgias dentárias, pois a recuperação pode ser

prolongada (ver item 5. “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Os dados sugerem uma frequência maior de relatos

de osteonecrose de mandíbula baseada no tipo de tumor (câncer de mama avançado, mieloma múltiplo).

Reação de fase aguda

Esta reação consiste de um conjunto de sintomas que inclui pirexia, fadiga, dor óssea, calafrios, sintomas tipo

influenza e artrite com subsequente inchaço nas articulações. O tempo de início é ≤ 3 dias após infusão de ácido

zoledrônico, e a reação também é conhecida como sintomas “tipo-flu” ou “pós-dose”; esses sintomas geralmente

desaparecem em poucos dias.

Fibrilação atrial: Em um estudo clínico controlado duplo-cego, randomizado, com duração de três anos que avaliou

a eficácia e segurança do ácido zoledrônico 5 mg uma vez ao ano versus placebo no tratamento de osteoporose na

pós-menopausa (OPM), a incidência geral de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3862) e 1,9% (75 de 3852) em

pacientes recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo, respectivamente. A taxa de eventos adversos graves de

fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de 3862) e 0,6% (22 de 3852) em pacientes recebendo ácido zoledrônico 5 mg e

placebo, respectivamente. O desequilíbrio observado neste estudo clínico não foi observado em outros estudos

clínicos com ácido zoledrônico, incluindo aqueles com ácido zoledrônico 4 mg a cada 3 a 4 semanas em pacientes

oncológicos. O mecanismo por trás da incidência aumentada de fibrilação atrial neste único estudo clínico é

desconhecido.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

A experiência clínica com superdose aguda de ácido zoledrônico é limitada. Os pacientes que receberem doses mais

elevadas do que as recomendadas, devem ser cuidadosamente monitorados, sendo que as seguintes anormalidades

foram observadas, insuficiência renal (incluindo falência renal) e anormalidades dos eletrólitos séricos (incluindo

cálcio, fósforo e magnésio). Na eventualidade de hipocalcemia, devem-se administrar infusões de gluconato de cálcio

conforme indicado clinicamente.

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1026

Farm. Resp. Subs.: Dra. Ivanete A. Dias Assi – CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565

Itapevi - SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

USO RESTRITO A HOSPITAIS. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 02/06/2023.

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

Histórico de alteração de bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VP

Apresentações

relacionadas

14/08/2015

0722053/15-

10459 –

GENÉRICO

–

Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

15/12/2015

1089050/15-

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

17/08/2016

2191125/16-

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

2. RESULTADOS DE

EFICÁCIA

9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

30/06/2017

1329594/17-

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Adequação ao novo

medicamento de

referência

ZOLIBBS.

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

07/08/2017

1649634/17-

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Adequação a

apresentação

comercializada.

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

05/04/2018

0261625/18-

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5.ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES;

8. POSOLOGIA E

MODO DE USAR

9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

26/03/2020

0911413/20-

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO

DO MEDICAMENTO

9. REAÇÕES

ADVERSAS

Dizeres legais

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

02_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional_VPS_V09

Texto de

Bula – RDC

60/12

17/05/2021

1901913/21-

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. Reações adversas

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

18/10/2022

4831160/22-

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO

DO MEDICAMENTO

8. POSOLOGIA E

MODO DE USAR

Dizeres Legais

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

Não

aplicável

Não

aplicável

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

Alteração de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

2. Resultados e Eficácia

4. Contraindicações

5. Advertências e

Precauções

6. Interações

medicamentosas

8. Posologia e modo de

usar

9. Reações adversas

Dizeres Legais

VPS

Solução

injetável

4mg/5mL

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ácido zoledrônico

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÃO
Solução para infusão 4 mg/100 mL: embalagens contendo 1, 10 ou 12 bolsas de 100 mL de solução para infusão “pronta

para uso”.

VIA INTRAVENOSA

SISTEMA FECHADO – MEDFLEX®

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada bolsa de solução de ácido zoledrônico contém:

ácido zoledrônico monoidratado*. . ................................................ 4,26 mg

excipientes** q.s.p. .......................................................................... 100 mL

*Cada 4,26 mg de ácido zoledrônico monoidratado equivale a 4 mg de

ácido zoledrônico anidro.

**manitol (4,136%), citrato de sódio anidro (0,021%) e água para injetáveis.

Conteúdo eletrolítico (sódio): 2,42 mEq/L.

Osmolaridade: 239,6 mOsmol/L.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

- Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor (HIT), definida como cálcio sérico corrigido pela albumina (cCa) ≥ 12,0

mg/dL [3,0 mmol/L].

- Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (como fraturas patológicas, compressão medular, radiação ou cirurgia

ortopédica ou hipercalcemia induzida por tumor) em pacientes com câncer metastático no osso.

- Prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer de

próstata ou câncer de mama.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes adultos com câncer

metastático no osso:

O ácido zoledrônico foi comparado a placebo na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (ERE) em pacientes

adultos com câncer de próstata, 214 homens recebendo ácido zoledrônico 4 mg versus 208 homens recebendo placebo.

Após o tratamento inicial de 15 meses, 186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando 24 meses de

terapia duplo-cega. O ácido zoledrônico 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo na proporção de pacientes

apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto (ERE) (38% para ácido zoledrônico 4 mg versus 49% para

placebo, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro ERE (488 dias para ácido zoledrônico 4 mg versus

321 dias para placebo, p = 0,009), e reduzindo a incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética

(0,77 para ácido zoledrônico 4 mg versus 1,47 para placebo, p = 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou redução

de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo ácido zoledrônico

comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os

pacientes recebendo ácido zoledrônico relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo, e as diferenças

atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam ácido zoledrônico apresentaram menos fraturas

patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de

eficácia são fornecidos na Tabela 1.1

Tabela 1. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da próstata tratados com terapêutica hormonal)

Qualquer ERE

(+HIT)

Fraturas*

Radioterapia

do osso

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

214

208

214

208

214

208

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

Proporção de pacientes

com EREs (%)

valor p

0,028

0,052

0,119

Mediana de tempo até

ERE (dias)

488

321

640

valor p

0,009

0,020

0,055

Taxa de morbidade

esquelética

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

valor p

0,005

0,023

0,060

Redução do risco de

sofrer múltiplos

eventos** (%)

valor p

0,002

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total

bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico.

NR - Não Alcançado

NA - Não Aplicável

Num segundo estudo, ácido zoledrônico reduziu o número de EREs e prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo

até um ERE na população de pacientes adultos com outros tumores sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida

era de apenas seis meses [134 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), 123 com outros tumores

sólidos tratados com ácido zoledrônico versus 130 pacientes com CPNPC, 120 com outros tumores sólidos tratados com

placebo]. Após um tratamento inicial de 9 meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do estudo, e 26

completaram o total de 21 meses. O ácido zoledrônico 4 mg reduziu a proporção de pacientes com EREs (39% para ácido

zoledrônico 4 mg versus 48% para placebo, p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro ERE (236 dias para

ácido zoledrônico 4 mg versus 155 dias para placebo, p = 0,009), e reduziu a incidência anual de eventos por paciente –

taxa de morbidade esquelética (1,74 para ácido zoledrônico 4 mg versus 2,71 para placebo, p = 0,012). A análise de

múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no

grupo recebendo ácido zoledrônico comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes

com câncer de pulmão de células não pequenas pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os

resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.2

Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com CPNPC e outros tumores sólidos, exceto câncer de mama e de próstata)

Qualquer ERE

(+HIT)

Fraturas*

Radioterapia

do osso

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

257

250

257

250

257

250

Proporção de pacientes

com EREs (%)

valor p

0,039

0,064

0,173

Mediana de tempo até

ERE (dias)

236

155

424

307

valor p

0,009

0,020

0,079

Taxa de morbidade

esquelética

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

valor p

0,012

0,066

0,099

Redução do risco de

sofrer múltiplos

eventos** (%)

30,7

valor p

0,003

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total

bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico.

NR - Não Alcançado

NA - Não Aplicável

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

Em um terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando ácido zoledrônico 4 mg a pamidronato 90 mg,

1122 pacientes adultos (564 recebendo ácido zoledrônico 4 mg e 558 recebendo pamidronato 90 mg) com mieloma múltiplo

ou câncer de mama, e com pelo menos uma lesão óssea, foram tratados com ácido zoledrônico 4 mg ou pamidronato 90

mg a cada 3 a 4 semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não adesão às boas práticas clínicas.

Seiscentos e seis pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia total teve duração de 24

meses. Os resultados demonstraram que ácido zoledrônico 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na

prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco

significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg. Os resultados de eficácia são fornecidos

na Tabela 3.3,4

Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer de mama e mieloma múltiplo)

Qualquer ERE

(+HIT)

Fraturas*

Radioterapia

do osso

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

ácido

zoledônico

4 mg

Placebo

561

555

561

555

561

555

Proporção de pacientes

com EREs (%)

valor p

0,198

0,653

0,037

Mediana de tempo até

ERE (dias)

376

356

714

valor p

0,151

0,672

0,026

Taxa de morbidade

esquelética

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

valor p

0,084

0,614

0,015

Redução do risco de

sofrer múltiplos

eventos** (%)

valor p

0,030

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total

bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico.

NR - Não Alcançado

NA - Não Aplicável

Nos estudos clínicos realizados em pacientes adultos com metástases ósseas ou lesões osteolíticas, o perfil de segurança

global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, e pamidronato 90 mg e placebo) foi semelhante no tipo e

gravidade.5

O ácido zoledrônico também foi estudado em um ensaio clínico placebo-controlado, randomizado, duplo-cego, em 228

pacientes adultos com metástases ósseas decorrentes de câncer de mama visando avaliar o efeito de ácido zoledrônico na

razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto (ERE), calculado através do número total de eventos relacionados ao

esqueleto (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura pré-existente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes

receberam tanto ácido zoledrônico 4 mg ou placebo a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre grupo tratado

com ácido zoledrônico e grupo placebo.6,7

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com ácido

zoledrônico reduziu a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto em 39% comparado com o grupo placebo (p

= 0,027). A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto (excluindo hipercalcemia) foi de

29,8% no grupo tratado com ácido zoledrônico versus 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo mediano para detecção

do primeiro evento relacionado ao esqueleto no braço em uso de ácido zoledrônico ao final do estudo não foi alcançado e

foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo (p = 0,007). O ácido zoledrônico reduziu o risco de

eventos relacionados ao esqueleto em 41% em análises de evento múltiplo (razão de risco = 0,59, p = 0,019) quando

comparado ao grupo placebo.6,7

No grupo tratado com ácido zoledrônico, ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI

“Brief Pain Inventory”) a partir da quarta semana de tratamento e a cada subsequente avaliação durante o estudo, enquanto

que o escore de dor no grupo placebo não alterou ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). O ácido zoledrônico inibiu

a piora do escore analgésico mais que o grupo placebo. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com ácido

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

zoledrônico versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo demonstraram melhora ou nenhuma alteração no índice de

desempenho segundo ECOG (“Easter Cooperative Oncology Group”) na observação final. 6,7

Figura 1: Alteração média nos escores de dor a partir dos níveis basais segundo BPI (“Brief Pain Inventory”) do grupo

tratado em função do tempo de estudo.

Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT (hipercalcemia induzida por tumor):

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela

diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.8,9,10

Para avaliar os efeitos de ácido zoledrônico versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos

pivotais multicêntricos em pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (HIT) numa análise pré-planejada.11

Os resultados mostraram que ácido zoledrônico 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg para

a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7º dia e 10° dia.11 Verificou- se uma normalização mais rápida

do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg de ácido zoledrônico e no 7° dia para 4 mg e 8 mg de ácido zoledrônico.

Foram observadas as seguintes taxas de resposta: vide Tabela 4.

Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados:11

4° dia

7° dia

10° dia

ácido zoledrônico 4 mg

(N = 86)

45,3% (p = 0,104)

82,6% (p = 0,005)*

88,4% (p = 0,002)*

ácido zoledrônico 8 mg

(N = 90)

55,6% (p = 0,021)*

83,3% (p = 0,010)*

86,7% (p = 0,015)*

pamidronato 90 mg (N = 99)

33,3%

63,6%

69,7%

* Os valores de p denotam superioridade estatística sobre o pamidronato

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10° dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos

em tratamento com ácido zoledrônico versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas (retorno dos

níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina > 2,9 mmol/L) foi de 30 a 40 dias para pacientes tratados com ácido

zoledrônico versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo para

recaída em ambas as doses de ácido zoledrônico foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve

diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ácido zoledrônico.11

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor, o perfil de segurança global entre

todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante no tipo e gravidade.

Eficácia do ácido zoledrônico na prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de

hormônios em pacientes com câncer de próstata ou câncer de mama:

Uso de ácido zoledrônico em pacientes com câncer de próstata

Vários estudos avaliaram bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico IV, para a prevenção e tratamento da perda óssea

relacionada à terapia de privação de andrógeno (TPA) em pacientes com câncer de próstata com doença localmente

avançada.12-16

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

Os resultados de quatro estudos randomizados e controlados indicam que o ácido zoledrônico (4 mg IV a cada 3 meses)

não só previne a perda óssea, mas também aumenta a Densidade Mineral Óssea (DMO) da Coluna Lombar (CL) (3,3-

5,6%), Quadril Total (QT) (0,9-1,6%) e Colo Femoral (CF) (1,2-1,8%) quando iniciados simultaneamente ou dentro do

primeiro ano de início da TPA. Os pacientes no grupo controle desses estudos experimentaram perdas líquidas na DMO da

CL (-1,5 -2,2%), QT (-2,0 -2,8%) e CF (-1,7 -2,4%).12-16 Foi demonstrado que pacientes com baixa DMO basal tiveram

maiores aumentos na DMO da CL do que pacientes com DMO basal normal (5,8% vs 4,4%).12 Um estudo aberto avaliando

os efeitos de uma única dose IV de ácido zoledrônico (4 mg) na DMO em 12 meses em pacientes com câncer de próstata

recebendo TPA mostrou um aumento semelhante na DMO da CL (4%), mas um aumento ligeiramente menor no DMO do

QT (0,7%) em comparação com aqueles observados nos estudos que avaliaram ácido zoledrônico 4 mg a cada 3 meses, e

pacientes que receberam placebo mostraram diminuições em ambos CL (-3,1%) e QT (-1,9%).12-16 Pacientes com baixa

DMO basal experimentaram benefício máximo quando a terapia com ácido zoledrônico foi iniciada durante os primeiros

12 meses de TPA.12-16

Uso de ácido zoledrônico em pacientes com câncer de mama

A eficácia do ácido zoledrônico IV na prevenção da perda óssea induzida por terapia em mulheres na pós-menopausa foi

estudada extensivamente.17-19 O ensaio Z-FAST randomizou 602 mulheres com câncer de mama receptor hormonal positivo

precoce recebendo letrozol adjuvante em dois grupos - um grupo recebendo antecipadamente ácido zoledrônico 4 mg IV a

cada 6 meses por 5 anos e o outro grupo recebendo o medicamento de maneira retardada com base nas alterações nos pontos

de DMO ou incidência de fraturas patológicas ou vertebrais.20 Após 5 anos de acompanhamento, a diferença média na

DMO da CL foi de 8,9% (p<0,0001), favorecendo a terapia antecipada. Em um estudo semelhante europeu (ZO-FAST), a

diferença média entre o grupo antecipado e atrasado foi de 9,7% (p<0,0001) em 5 anos de duração de acompanhamento

(N=1.065 pacientes).19 O terceiro estudo E-ZO-FAST, com dados geográficos mais amplos (Europa, América Latina e

Ásia), também observou uma diferença média estatisticamente significativa na DMO da CL de 5,4%, favorecendo o

tratamento antecipado com ácido zoledrônico em 1 ano de acompanhamento (N=527 pacientes).18 Resultados consistentes

foram relatados pelo estudo CALGB 70604 / ALLIANCE (incluindo os pacientes com câncer de mama, próstata e mieloma

múltiplo) com administração de ácido zoledrônico a cada quatro e doze semanas, por 24 meses; nenhuma inferioridade foi

demonstrada entre os regimes para o tempo até o evento ósseo, pontos de dor ou risco de osteonecrose da mandíbula.21

Uma meta-análise recente em mulheres na pós-menopausa também mostrou uma redução do risco relativo de 34% de

metástases ósseas.22

Referências Bibliográficas

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3. Protocol 010 (core and extension) A randomized, double-blind, multicenter, comparative trial of I.V. zoledronate (4mg

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075 (Oct 02).

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Tumor-Induced Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 5, Page 126.

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Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

13. Ryan CW, Huo D, Demers LM, et al; and the Zometa US05 Investigators. Zoledronic acid initiated during the first year

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hormone sensitive breast cancer: Joint position statement of the IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS, and SIOG. Journal

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: bisfosfonato. ATC: M05 BA08.

Farmacodinâmica

O ácido zoledrônico é um fármaco altamente potente pertencente à classe de medicamentos bisfosfonatos que atuam

especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo

molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos de longo prazo em

animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades

mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também tem várias propriedades

antitumorais que poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática.

As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

- in vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea, tornando-a menos

propícia ao crescimento das células tumorais, atividade antiangiogênica e atividade antinociceptiva.

- in vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células tumorais,

efeito citostático sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade antiadesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com

metástases ósseas, originaram os seguintes dados farmacocinéticos.

Não há dados disponíveis de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia.

Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco aumentaram rapidamente, atingindo

o máximo no final do período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas

e < 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não

excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco no 28° dia.

Distribuição

O ácido zoledrônico demonstra baixa afinidade para os componentes celulares do sangue humano, com concentração média

plasmática de 0,59 numa faixa de concentração de 30 ng/mL a 5000 ng/mL. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa,

com a fração não ligada que varia de 60% em 2 ng/mL até 77% em 2000 ng/mL de ácido zoledrônico.

Biotransformação/metabolismo

O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas

do P450 humano in vitro.

Eliminação

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VERSÃO 01

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da

circulação sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 horas e t1/2 beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de

eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2 gama de 146 horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco no plasma

após administração de doses múltiplas do fármaco a cada 28 dias. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose

administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo

é liberado novamente para a circulação sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal. O clearance (depuração)

corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética do ácido zoledrônico é independente da dose. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos

provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, no entanto não demonstrou

alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo.

Populações Especiais

- Insuficiência hepática

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com insuficiência hepática. O ácido

zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro, não demonstrou biotransformação, e em estudos em animais,

menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função

hepática na farmacocinética do ácido zoledrônico.

- Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina,

representando o clearance (depuração) renal 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina, o qual mostrou valores

médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer estudados. A análise populacional

mostrou que para um paciente com clearance (depuração) da creatinina de 50 mL/min (insuficiência moderada), estimasse

um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 72%, daquele de um paciente com clearance

(depuração) da creatinina de 84 mL/min. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave

são limitados [clearance (depuração) da creatinina < 30 mL/min]. O uso deste medicamento não é recomendado em

pacientes com insuficiência renal grave (vide “Advertências e precauções”).

- Efeito por sexo, idade e raça

Os três estudos de farmacocinética realizados em pacientes com câncer com metástase óssea não revelaram qualquer efeito,

por sexo, raça, idade (faixa de 38-84 anos), e peso corporal no clearance (depuração) do ácido zoledrônico total.

Dados de Segurança pré-clínicos

- Estudos de toxicidade

Em estudos parenterais em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea em ratos

e por via intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração por até 52 semanas,

de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea em ratos e 0,005 mg/kg por via intravenosa uma vez a cada 2 a 3 dias em cães foi

igualmente bem tolerada.

O achado mais frequente nos estudos de repetição de doses, consistiu no aumento primário na metáfise esponjosa dos ossos

longos em animais em crescimento em quase todas as doses, uma descoberta que reflete a atividade antireabsorção

farmacológica do composto.

O rim foi identificado como um principal órgão-alvo de toxicidade, em estudos parenterais com ácido zoledrônico. Nos

estudos de infusão venosa, a tolerabilidade renal foi observada em ratos que receberam infusões com doses de até seis

infusões de 0,6 mg/kg em intervalos de 3 dias, enquanto que cinco infusões de 0,25 mg/kg administradas em intervalos de

2 a 3 semanas foram bem toleradas em cães.

- Toxicidade na reprodução

Para a toxicidade reprodutiva ver “Advertências e Precauções”

- Mutagenicidade

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes in vitro e in vivo de mutagenicidade realizados.

- Carcinogenicidade

Em estudo oral de carcinogenicidade em roedores, o ácido zoledrônico revelou não ter potencial carcinogênico.

4. CONTRAINDICAÇÕES

O ácido zoledrônico concentrado está contraindicado em:

- pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido zoledrônico ou outros bisfosfonatos ou a qualquer

um dos componentes da

formulação.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Todos os pacientes, incluindo pacientes com insuficiência renal leve a moderada, devem ser avaliados anteriormente à

administração deste medicamento para assegurar que estejam corretamente hidratados.

Hidratação excessiva deve ser evitada em pacientes com risco de apresentar insuficiência cardíaca.

Os parâmetros metabólicos padrões relacionados com a hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio corrigidos pela

albumina (vide “Indicações”), fosfato e magnésio, assim como a creatinina sérica, devem ser cuidadosamente monitorados

após o início da terapêutica com ácido zoledrônico. Caso ocorra hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesemia, terapia

suplementar de curto prazo poderá ser necessária. Pacientes com hipercalcemia não tratados, geralmente apresentam graus

de insuficiência renal, portanto deve-se monitorar cuidadosamente a função renal.

Pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg/100 mL não devem ser tratados com ácido zoledrônico 0,05 mg/mL

concomitantemente. O ácido zoledrônico 4 mg/100 mL também não deve ser administrado juntamente com outros

bisfosfonatos, uma vez que o efeito combinado destes agentes é desconhecido.

Embora não observado em estudos clínicos com ácido zoledrônico, foram relatados eventos de broncoconstrição em

pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico recebendo bisfosfonatos.

Insuficiência renal

Pacientes adultos com HIT (hipercalcemia induzida por tumor) e com evidente insuficiência da função renal devem ser

avaliados apropriadamente levando-se em consideração todos os potenciais benefícios da continuidade do tratamento com

ácido zoledrônico em relação aos riscos potenciais ao paciente (vide “Posologia e modo de usar”).

A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto deve considerar

que o início do efeito do tratamento é 2 a 3 meses.

Os bisfosfonatos têm sido associados com relatos de deterioração da função renal. Fatores que podem aumentar o potencial

de disfunção renal incluem desidratação, disfunção pré-existente, várias aplicações de ácido zoledrônico ou outros

bisfosfonatos, bem como o uso de medicamentos nefrotóxicos ou o uso com intervalos de administração mais curtos do

que os recomendáveis.

Embora o risco com a administração de ácido zoledrônico 4 mg durante não menos do que 15 minutos seja reduzido, a

disfunção renal ainda pode ocorrer. Deterioração renal, progressão da insuficiência renal e diálise foram relatados em

pacientes após a dose inicial ou uma dose única de ácido zoledrônico. Apesar de ser pouco frequente, o aumento da

creatinina sérica também ocorreu em alguns pacientes com a administração crônica de ácido zoledrônico nas doses

recomendadas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto.

Os níveis de creatinina sérica devem ser mensurados antes de cada dose deste medicamento. Ao iniciar o tratamento em

pacientes com metástases ósseas, com insuficiência renal leve ou moderada, doses menores de ácido zoledrônico são

recomendadas em todos os pacientes, exceto pacientes com HIT. Em pacientes que mostram evidência de deterioração na

função renal durante o tratamento, ácido zoledrônico deve ser retomado somente quando o nível de creatinina voltar a 10%

do valor basal (vide “Posologia e modo de usar”).

O uso deste medicamento não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave, uma vez que os dados clínicos

de segurança e farmacocinética nessa população são limitados, e há um risco de deterioração da função renal em pacientes

tratados com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico.

Em estudos clínicos, pacientes com insuficiência renal grave foram definidos como sendo aqueles com creatinina sérica

basal > 400 micromol/L ou > 4,5 mg/dL para pacientes com HIT e > 265 micromol/L ou > 3,0 mg/ dL para todos os outros

pacientes, respectivamente. Em estudos de farmacocinética, pacientes com comprometimento renal grave foram definidos

como sendo aqueles com clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min (vide “Farmacocinética”).

Insuficiência hepática

Como se encontra disponível dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática grave, não podem ser dadas

recomendações especiais para esta população de pacientes.

Osteonecrose

- Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose de mandíbula foi relatada predominantemente em pacientes com câncer tratados com bisfosfonatos,

incluindo ácido zoledrônico. Muitos destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia e corticoides. Muitos

tiveram infecção local incluindo osteomielite.

A experiência pós-comercialização e a literatura sugerem uma frequência maior de relatos de osteonecrose de mandíbula

baseada no tipo de tumor (câncer de mama avançado, mieloma múltiplo), e na situação clínica odontológica (extração de

dente, doença periodontal, trauma local incluindo dentadura com problemas de fixação ou de ajustes).

Pacientes devem manter uma boa higiene oral e devem ter uma avaliação oral com prevenção odontológica antes do

tratamento com bisfosfonatos.

Quando em tratamento com bisfosfonatos, se possível, estes pacientes devem evitar procedimentos odontológicos

invasivos. Para pacientes que desenvolveram osteonecrose de mandíbula durante terapia com bisfosfonatos, a cirurgia

dental pode exacerbar a condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos odontológicos, não existem dados

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

disponíveis que sugerem que a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduz o risco de osteonecrose de

mandíbula. O médico deve avaliar em cada paciente, o risco-benefício individual.

- Osteonecrose de outros sítios anatômicos

Casos de osteonecrose de outros sítios anatômicos, incluindo o quadril, fêmur e canal auditivo externo foram relatados

predominantemente em pacientes adultos com câncer tratados com bifosfonatos, incluindo ácido zoledrônico.

Fraturas atípicas do fêmur

Fraturas do fêmur subtrocanterianas e diafisária atípicas foram relatadas em pacientes recebendo terapia com bisfosfonatos,

principalmente em pacientes que receberam tratamento de longo prazo para a osteoporose. Estas fraturas transversas ou

oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, logo abaixo do trocanter menor até mesmo um pouco

acima do alargamento supracondiliano. Essas fraturas ocorrem após trauma mínimo ou na ausência de um trauma e alguns

pacientes sentem dor na virilha ou coxa, frequentemente associada à imagem de fraturas por estresse, semanas ou meses

antes de apresentar uma fratura femoral completa.

As fraturas são muitas vezes bilaterais, portanto o fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes tratados com este

medicamento, que sofreram uma fratura femoral. A má cicatrização destas fraturas também foi relatada. A descontinuação

da terapia com ácido zoledrônico em pacientes com suspeita de uma fratura atípica de fêmur deve ser considerada

dependendo de avaliação do paciente, com base em uma avaliação risco-benefício individual. Relatos de fratura atípica de

fêmur foram observados em pacientes tratados com ácido zoledrônico, no entanto a causalidade com terapia de ácido

zoledrônico não foi estabelecida.

Durante o tratamento com este medicamento os pacientes devem ser aconselhados a relatar qualquer dor no quadril, coxa

ou na virilha e qualquer paciente que apresente esses sintomas deve ser avaliado para uma fraturade fêmur incompleta.

Dores musculoesqueléticas

Em experiência pós-comercialização, foram relatadas dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, músculo

e/ou nas articulações em pacientes em tratamento com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico (vide “Reações

Adversas”). O tempo para início dos sintomas varia de um dia a vários meses após se iniciar o tratamento. Muitos pacientes

tiveram alívio dos sintomas após interromperem o tratamento. Um subgrupo teve recorrência de sintomas quando retomou

o uso do mesmo fármaco ou outro bisfosfonato.

Hipocalcemia

Hipocalcemia tem sido relatada em pacientes tratados com ácido zoledrônico. Arritmias cardíacas e eventos adversos

neurológicos (convulsões, tetania e dormência) têm sido relatados como secundários a casos de hipocalcemia grave. Em

alguns casos, a hipocalcemia pode ser fatal. Aconselha-se cautela quando este medicamento é administrado com outras

drogas que causam hipocalcemia, uma vez que o efeito dessa sinergia resulta em hipocalcemia grave (vide ”Interações

Medicamentosas”). O cálcio sérico deve ser mensurado e a hipocalcemia deve ser corrigida antes do início da terapia com

ácido zoledrônico. Os pacientes devem ser adequadamente suplementados com cálcio e vitamina D.

Uso em Idosos

Estudos clínicos de ácido zoledrônico em hipercalemia induzida por tumor incluíram 34 pacientes que tinham 65 anos de

idade ou mais. Nenhuma diferença significativa na taxa de resposta ou reações adversas foi evidenciada em pacientes

idosos, que receberam ácido zoledrônico, quando comparados aos pacientes mais jovens. Estudos clínicos controlados de

ácido zoledrônico no tratamento de mieloma múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidos em pacientes com idade acima

de 65 anos, revelaram eficácia e segurança similares em pacientes mais idosos e mais jovens. Devido à diminuição da

função renal ocorrer comumente em idosos, cuidado especial deve ser tomado na monitoração da função renal.

Uso em Crianças

A segurança e eficácia de ácido zoledrônico em crianças não foram estabelecidas. Devido à retenção a longo prazo nos

ossos, este medicamento pode ser usado em crianças se o potencial de benefício se sobrepõe ao potencial de risco.

Gravidez

Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez (vide “Contraindicações”).

Pode haver um risco de dano fetal (por exemplo, anormalidades esqueléticas entre outras) se a mulher engravidar durante

a terapêutica com bifosfonatos (vide “Contraindicações”). O impacto de variáveis sobre o risco, tais como, tempo entre

interrupção do tratamento com bisfosfonatos e a concepção, o bisfosfonato em particular usado e via de administração, não

foi estabelecido. Estudos em ratos mostraram efeitos toxicológicos na reprodução. O risco potencial em humanos é

desconhecido.

O ácido zoledrônico enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. O

médico deve ser informado em caso de gravidez.

Dados em humanos

Não existem estudos adequados e bem controlados de ácido zoledrônico em mulheres grávidas.

Dados em animais

Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea de ácido zoledrônico.

A teratogenicidade foi observada em ratos em doses ≥ 0,2 mg/kg/dia e manifestada por malformações externas, viscerais e

esqueléticas. No teste em ratos, foi observada distócia com menor dose (0,01 mg/kg/dia).

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

Não foram observados efeitos teratogênicos ou embrio/fetal em coelhos, apesar da toxicidade materna marcada em 0,1

mg/kg/dia. Efeitos adversos maternos foram associados com, e podem ter sido causados por, hipocalcemia induzida por

medicação.

Infertilidade

A fertilidade em ratas diminuiu com doses subcutâneas de 0,1 mg/kg/dia do ácido zoledrônico. Não há dados disponíveis

em humanos.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo

Mulheres com idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez e advertidas do risco potencial para o feto durante uso

deste medicamento.

Lactação

Não é conhecido se o ácido zoledrônico é excretado no leite humano. Este medicamento não deve ser utilizado em lactantes

(vide “Contraindicações”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações previstas a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos como ácido zoledrônico são administrados com aminoglicosídeos,

calcitonina ou diuréticos de alça, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de

cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido (vide “Advertências e Precauções”).

Recomenda-se precaução quando este medicamento é usado com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos (vide

“Reações adversas”)

Outras interações a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando ácido zoledrônico é administrado com medicamentos antiangiogênicos uma vez que

aumento na incidência de osteonecrose da mandíbula foi observado em pacientes tratados concomitantemente com esses

medicamentos.

Ausência de interações

Nos estudos clínicos, ácido zoledrônico foi administrado concomitantemente com agentes anticancerígenos, diuréticos

(exceto para diuréticos de alça, ver seção anterior), antibióticos e analgésicos, sem ocorrência de interações clinicamente

aparentes.

Nenhum ajuste da dose de ácido zoledrônico foi necessário quando coadministrado com a talidomida, exceto em pacientes

com insuficiência renal leve a moderada no início do estudo (vide “Posologia e modo de usar”). A coadministração de

talidomida (100 ou 200 mg uma vez ao dia) com ácido zoledrônico (4 mg administrado como uma infusão de 15 minutos)

não alterou significativamente a farmacocinética do ácido zoledrônico e o clearance (depuração) de creatinina de pacientes

com mieloma múltiplo

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

A solução 4 mg/100 mL é uma solução “pronta para o uso” que não deve serdiluída ou misturada com outras soluções

para infusão e deve ser utilizada imediatamente após aberta.

O ácido zoledrônico 4 mg/100 mL: o prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Características físicas:

A solução de ácido zoledrônico é uma solução límpida, incolor, isenta de partículas estranhas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo correto do preparo, manuseio e aplicação:

Este medicamento apenas pode ser administrado ao paciente por profissionais da saúde treinados em administrar

bisfosfonatos intravenosos.

O ácido zoledrônico 4 mg/100 mL solução para infusão é uma apresentação “pronta para o uso” e não deve ser diluído ou

misturado com outras soluções para infusão, exceto para pacientes com insuficiência renal. Deve ser administrado como

uma solução intravenosa única, em uma linha de infusão separada por um período de não menos que 15 minutos.

Os pacientes devem ser mantidos em um estado de boa hidratação antes e durante a administração de ácido zoledrônico.

Não perfurar a embalagem, pois há comprometimento da esterilidade do produto e risco de contaminação.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes da administração. Antes de ser administrado,

inspecionar o produto visualmente observando a presença de partículas, turvação, filamentos na solução, fissuras ou

violações na embalagem primária. Ao retirar o lacre, antes da inserção do equipo, comprimir a embalagem primária com

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

firmeza observando se ela está íntegra. Em caso de ruptura ou vazamentos, não utilizar. Após aberto, usar imediatamente

devido caráter estéril do medicamento. Não administrar a menos que a solução esteja límpida e a bolsa não esteja danificada.

Para remoção da bolsa do envoltório, abra o envoltório externo/invólucro no entalhe e remova a bolsa com a solução.

Se após administração houver quantidade remanescente do produto, descarte a porção não utilizada.

Use técnica asséptica. A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Para abrir a embalagem: Verificar se existem vazamentos mínimos comprimindo a embalagem primária com

firmeza. Se for observado vazamento de solução, descartar a embalagem, pois a sua esterilidade pode estar

comprometida.

No preparo e administração das Soluções Parenterais (SP), devem ser seguidas as recomendações da Comissão de

Controle de Infecção em Serviços de Saúde quanto a:

- desinfecção do ambiente e de superfícies, higienização das mãos, uso de EPIs e,

- desinfecção da bolsa, ponto de aspiração do medicamento e conexão da linha de infusão.

Pequenas gotículas entre a bolsa e o invólucro (envoltório externo) podem estar presentes e é característico do produto e

processo produtivo. Alguma opacidade do plástico da bolsa pode ser observada devido ao processo de esterilização. Isto é

normal e não afeta a qualidade ou segurança da solução.

A opacidade irá diminuir gradualmente.

1. Abra o envoltório externo e remova a bolsa com a solução.

2. Verifique se há algum vazamento minúsculo, apertando firmemente a

bolsa interna. Se encontrar vazamentos descarte a solução, pois a esterilidade pode estar comprometida.

3. Não use se a solução estiver turva ou se houver algum precipitado.

4. Use equipo estéril.

ADVERTÊNCIA: Não use as bolsas flexíveis em conexões em série. Esse tipo de uso pode resultar em embolia gasosa

devido ao fato de que ar residual pode ser aspirado da embalagem primária antes que o líquido da embalagem secundária

tenha terminado.

Preparação para a administração:

1. Feche a válvula que controla o fluxo no equipo.

2. Remova o lacre da tampa de um dos conectores na parte inferior da bolsa.

3. Insira o pino do equipo no orifício do conector com um movimento de torção, até que o pino esteja firmemente encaixado.

NOTA 1: Veja instruções completas na embalagem do equipo.

4. Suspenda a bolsa pelo gancho.

5. Aperte e solte a câmara de gotejamento para estabelecer um nível adequado de líquido na câmara, durante a infusão de

ácido zoledrônico 4 mg/100 mL solução para infusão.

6. Abra a válvula que controla o fluxo para expelir o ar do equipo. Feche a válvula.

7. Regule a velocidade de administração usando a válvula que controla o fluxo.

NOTA 2: Utilizar somente um dos conectores. Não é recomendada a adição de outros medicamentos.

O elastômero (tampa de borracha) é isento de látex e PVC.

MED FLEX® Bolsa - Sistema Fechado

INSTRUÇÕES IMPORTANTES PARA A MANIPULAÇÃO DAS EMBALAGENS EM SISTEMA FECHADO MED

FLEX® - SISTEMA FECHADO / Embalagem isenta de PVC/DEHP - Elastômero isento de Látex.

1. A bolsa possui dois pontos idênticos e independentes, que podem ser utilizados para a inserção do conector.

2. Nos dois pontos, há um lacre em polipropileno que precisa ser removido. Remover o lacre somente no momento do uso.

3. Após a remoção do lacre, há um disco de elastômero protetor que lacra o contato da solução com o ambiente externo.

4. Introduzir o conector no elastômero até conectá-lo totalmente. A conexão resultante deve ser firme e segura.

Incompatibilidades

O ácido zoledrônico solução “pronta para o uso” não deve ser misturada ou colocada em contato com soluções de infusão

contendo cálcio ou outro cátion bivalente, como solução de Ringer lactato, e deve ser administrado como uma solução

intravenosa única em um cateter de infusão separado de todos os outros medicamentos.

Posologia

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com metástases ósseas

Em adultos e idosos a dose recomendada deste medicamento é uma infusão de 4 mg, a cada 3 a 4 semanas.

Um suplemento oral de cálcio de 500 mg e vitamina D 400 UI são recomendados diariamente aos pacientes, desde o início

do tratamento.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor (HIT)

Em adultos e idosos a dose recomendada de ácido zoledrônico é uma infusão única de 4 mg. A hidratação adequada do

paciente deve ser verificada antes e depois da infusão deste medicamento.

Tratamento de pacientes com insuficiência renal

- Pacientes com hipercalcemia induzida por tumor (HIT)

O tratamento com ácido zoledrônico em pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (HIT), que apresentam

insuficiência renal grave devem ser considerados somente após avaliação dos riscos e benefícios do tratamento. Nos estudos

clínicos, pacientes com creatinina sérica > 400 micromol/L ou > 4,5 mg/dL foram excluídos. Não é necessário o ajuste de

dose em pacientes com HIT e creatinina sérica < 400 micromol/L ou < 4,5 mg/dL (vide “Advertências e precauções”).

- Todos os outros pacientes adultos

Ao iniciar o tratamento com este medicamento, os níveis de creatinina sérica e o clearance (depuração) de creatinina (CrCL)

devem ser determinados.

O CrCL é calculado a partir dos níveis de creatinina sérica usando a fórmula de Cockcroft-Gault. O ácido zoledrônico não

é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave antes do início da terapia, definida para esta população como

CrCL < 30 mL/min. Em estudos clínicos com ácido zoledrônico, pacientes com creatinina sérica ≥ 265 micromol/L ou ≥

3,0 mg/dL foram excluídos.

Em todos os pacientes, exceto pacientes com HIT, com insuficiência renal leve a moderada antes do início da terapia,

definida para esta população como CrCL 30 a 60 mL/min, as doses de ácido zoledrônico recomendadas são as seguintes

(vide “Advertências e precauções”):

Clearance de creatinina basal (mL/min)

Dose recomendada de ácido zoledrônico

> 60

4,0 mg

50 – 60

3,5 mg*

40 – 49

3,3 mg*

30 – 39

3,0 mg*

* As doses foram calculadas assumindo AUC de 0,66 (mg.hr/L) (CrCL = 75 mL/min). Espera-se que as doses reduzidas

para pacientes com insuficiência renal alcancem a mesma AUC que ocorre em pacientes com clearance (depuração) de

creatinina de 75 mL/min.

Após início da terapia, a creatinina sérica deve ser monitorada antes da administração de cada dose de ácido zoledrônico e

o tratamento deve ser interrompido se a função renal estiver deteriorada. Nos estudos clínicos, o comprometimento da

função renal foi definido como segue:

- Para pacientes com nível basal normal de creatinina sérica (< 1,4 mg/dL), aumento de ≥ 0,5 mg/dL;

- Para pacientes com nível basal de creatinina anormal (> 1,4 mg/dL), um aumento de ≥ 1,0 mg/dL.

Nos estudos clínicos, o tratamento com ácido zoledrônico foi retomado somente quando o nível de creatinina voltou a 10%

do valor basal (vide “Advertências e precauções”). Este medicamento deve ser retomado na mesma dose anterior à

interrupção do tratamento.

- Prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer

de próstata

A dose recomendada é de 4 mg de ácido zoledrônico a cada 3 meses.

- Prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer

de mama

A dose recomendada é de 4 mg de ácido zoledrônico, a cada 6 meses.

- Preparo de doses reduzidas de ácido zoledrônico

Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, definida como CrCL 30 a 60 mL/min, é recomendado doses

reduzidas deste medicamento, exceto pacientes com HIT (vide “Posologia”).

O ácido zoledrônico 4 mg/100 mL

O ácido zoledrônico 4 mg/100 mL solução para infusão é uma apresentação “pronta para o uso” e não deve ser diluído ou

misturado com outras soluções para infusão, exceto para pacientes com insuficiência renal.

Para preparar doses de ácido zoledrônico 4 mg/100 mL solução para infusão, extrair o volume correspondente de ácido

zoledrônico solução conforme indicado abaixo e substituí-lo com solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ou solução de

glicose 5%.

Depuração de

creatinina

(mL/min)

Extrair a seguinte

quantidade de ácido

zoledrônico solução

pronta para uso (mL)

Substituir com o mesmo

volume de solução estéril

de cloreto de sódio 0,9%

ou solução de glicose 5%

Dose ajustada de

ácido zoledrônico

(mg/100 mL)

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

50 - 60

12,0

3,5

40 - 49

18,0

3,3

30 - 39

25,0

3,0

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves relatadas em pacientes recebendo ácido zoledrônico nas indicações aprovadas são: reação

anafilática, eventos adversos oculares, osteonecrose da mandíbula, fratura atípica do fêmur, fibrilação atrial,

comprometimento da função renal, reação de fase aguda e hipocalcemia. As frequências dessas reações adversas estão

descritas na Tabela 5 ou apresentadas como reações adversas de “Relatos espontâneos e casos de literatura”, com frequência

desconhecida.

As frequências das reações adversas ao ácido zoledrônico 4 mg baseiam-se principalmente em dados obtidos com

tratamento crônico. As reações adversas ao ácido zoledrônico são geralmente leves e transitórias e são semelhantes às

relatadas com outros bisfosfonatos e espera-se que ocorram em aproximadamente um terço dos pacientes tratados com este

medicamento. Em até três dias após a administração de ácido zoledrônico, uma reação de fase aguda tem sido comumente

relatada com sintomas que incluem pirexia, fadiga, dor nos ossos, calafrios, sintomas tipo influenza e artrite com

subsequente inchaço nas articulações. Esses sintomas geralmente desaparecem dentro de poucos dias (vide “Descrição de

reações adversas selecionadas”). Foram comumente reportados casos de artralgia e mialgia.

Muito comumente, a redução da excreção renal de cálcio é acompanhada por diminuição nos níveis de fosfato sérico, a

qual é assintomática, não requerendo tratamento. Comumente o cálcio sérico pode cair para níveis hipocalcêmicos

assintomáticos.

Reações gastrintestinais, tais como náuseas e vômitos foram comumente relatadas após infusão intravenosa de ácido

zoledrônico.

Ocasionalmente foram descritas reações locais tais como rubor ou inchaço e/ou dor no local da infusão.

Anorexia foi comumente relatada nos pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg.

Rash (erupção cutânea) ou prurido foram raramente observados.

Tal como com outros bisfosfonatos, foram comumente descritos casos de conjuntivite.

Com base na análise agrupada dos estudos placebo-controlados, anemia grave (Hb < 8,0 g/dL) foi comumente relatada nos

pacientes recebendo ácido zoledrônico.

As reações adversas (Tabela 5) são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando a

seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum

Tabela 5 - Reações adversas
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Comum

Anemia

Incomuns

Trombocitopenia e leucopenia

Rara

Pancitopenia

Distúrbios do sistema imunológico
Incomum

Reação de hipersensibilidade

Rara

Angioedema

Distúrbios do sistema nervoso
Comuns

Cefaleia, parestesia

Incomuns

Tontura, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia e tremores

Muito rara

Convulsão, hipoestesia e tetania (secundária a hipocalcemia)

Distúrbios psiquiátricos
Comum

Distúrbios do sono

Incomum

Ansiedade

Rara

Estado confusional

Distúrbios oculares
Comum

Conjuntivite

Incomum

Visão turva

Rara

Uveite

Distúrbios gastrintestinais
Comuns

Náuseas, vômito, diminuição de apetite e constipação

Incomuns

Diarreia, dor abdominal, dispepsia, estomatite e boca seca

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastinais
Incomuns

Dispneia e tosse

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

Rara

Doença intersticial pulmonar

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Comum

Hiperidrose

Incomuns

Prurido, rash (erupção cutânea - incluindo rash eritematoso

e macular)

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo
Comuns

Dor óssea, mialgia, artralgia, dor generalizada no corpo e

rigidez articular

Incomuns

Osteonecrose da mandíbula, espasmos musculares

Distúrbios cardíacos
Rara

Bradicardia, arritmia cardíaca (secundária a hipocalcemia)

Distúrbios vasculares
Comum

Hipertensão

Incomum

Hipotensão

Distúrbios renais e urinários
Comum

Insuficiência renal

Incomuns

Insuficiência renal aguda, hematúria e proteinúria

Rara

Síndrome de Fanconi adquirida

Distúrbios gerais e no local de administração
Comuns

Reação de fase aguda, pirexia, sintomas tipo influenza (incluindo

fadiga, calafrios, mal-estar e rubor), edema periférico e astenia

Incomuns

Reação no local de administração (incluindo dor, irritação,

tumefação, enduração, vermelhidão) e dor torácica e aumento de

peso

Rara

Artrite e inchaço nas articulações com sintoma de reação em fase

aguda

Laboratoriais
Muito comum

Hipofosfatemia

Comuns

Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina e ureia e

hipocalcemia

Incomuns

Hipomagnesemia e hipocalemia

Raras

Hipercalemia e hipernatremia

Reações adversas a medicamentos a partir de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram relatadas durante experiência pós-comercialização com ácido zoledrônico, através de

relatos de casos espontâneos e casos de literatura. Considerando que estas reações são relatadas voluntariamente de uma

população de tamanho incerto e sujeitos a diversos fatores influenciadores, não é possível estimar com segurança sua

frequência (portanto categorizado como desconhecido). As reações adversas são listadas de acordo com a classes de sistema

de orgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 6 – Reações adversos de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios do sistema imunológico

Reação anafilática / choque

Distúrbios do sistema nervoso

Sonolência

Distúrbios oculares

Episclerite, esclerite e inflamação orbital

Distúrbios cardíacos

Fibrilação atrial

Distúrbios vasculares

Hipotensão levando a sincope ou colapso circulatório,

principalmente em pacientes com fatores de risco

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Broncoespasmo

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Urticaria

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo

Dor muscular, na articulação ou óssea grave e

ocasionalmente incapacitante, fraturas do fêmur

subtrocanterianas e diafisária atípicas (reação adversa à

classe dos bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico)

Descrição de reações adversas selecionadas

- Insuficiência da função renal

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

O ácido zoledrônico foi associado a relatos de comprometimento da função renal. Em uma análise conjunta dos dados de

segurança de estudos clínicos de registro de ácido zoledrônico para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em

pacientes com neoplasia avançada envolvendo osso, a frequência de eventos adversos de comprometimento da função renal

supostamente relacionada ao ácido zoledrônico (reações adversas) foi a seguinte: mieloma múltiplo (3,2%), câncer de

próstata (3,1%), câncer de mama (4,3%), pulmão e outros tumores sólidos (3,2%). Fatores que podem aumentar o potencial

de deterioração da função renal incluem desidratação, insuficiência renal pré-existente, ciclos múltiplos deste medicamento

ou outros bisfosfonatos, bem como a utilização concomitante de medicamentos nefrotóxicos ou um tempo de infusão menor

que o atualmente recomendado. Deterioração renal, progressão para insuficiência renal e diálise foram relatadas em

pacientes após a dose inicial ou uma única dose de ácido zoledrônico (vide “Advertências e precauções” e “Interações

medicamentosas”).

- Osteonecrose

Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula, mas também de outros sítios anatômicos, incluindo quadril, fêmur e

canal auditivo externo) têm sido relatados predominantemente em pacientes com câncer tratados com bisfosfonatos,

incluindo ácido zoledrônico. Muitos pacientes com osteonecrose da mandíbula tiveram sinais de infecção local incluindo

osteomielite e a maioria dos relatos refere-se a pacientes com câncer seguido de extrações de dentes ou outras cirurgias

dentárias. Osteonecrose de mandíbula tem fatores de risco múltiplos bem documentados incluindo um diagnóstico de

câncer, terapias concomitantes (por ex.: quimioterapia, medicamentos anti-angiogénicos, radioterapia, corticoides) e

comorbidades (por ex.: anemia, coagulopatias, infecção, doença oral pré-existente). Embora não possa ser determinada a

causalidade, é prudente evitar cirurgias dentárias, pois a recuperação pode ser prolongada (vide “Advertências e

precauções”). Os dados sugerem uma frequência maior de relatos de osteonecrose de mandíbula baseada no tipo de tumor

(câncer de mama avançado, mieloma múltiplo).

- Reação de fase aguda

Esta reação adversa consiste em um conjunto de sintomas que inclui pirexia, fadiga, dor óssea, calafrios, sintomas tipo

influenza e artrite com subsequente inchaço nas articulações. O tempo de início é ≤ 3 dias após infusão deste medicamento,

e a reação também é conhecida como sintomas “tipo-flu” ou “pós-dose”; esses sintomas geralmente desaparecem em poucos

dias.

- Fibrilação atrial

Em um estudo clínico controlado duplo-cego, randomizado, com duração de três anos que avaliou a eficácia e segurança

do ácido zoledrônico 5 mg uma vez ao ano versus placebo no tratamento de osteoporose na pós-menopausa (OPM), a

incidência geral de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3862) e 1,9% (75 de 3852) em pacientes recebendo ácido zoledrônico

5 mg e placebo, respectivamente. A taxa de eventos adversos graves de fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de 3862) e 0,6%

(22 de 3852) em pacientes recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo, respectivamente. O desequilíbrio observado neste

estudo clínico não foi observado em outros estudos clínicos com ácido zoledrônico, incluindo aqueles com ácido

zoledrônico 4 mg a cada 3 a 4 semanas em pacientes oncológicos. O mecanismo por trás da incidência aumentada de

fibrilação atrial neste único estudo clínico é desconhecido.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

A experiência clínica com superdose aguda de ácido zoledrônico é limitada. Os pacientes que receberem doses mais

elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados, sendo que as seguintes anormalidades foram

observadas, insuficiência renal (incluindo falência renal) e anormalidades dos eletrólitos séricos (incluindo cálcio, fósforo

e magnésio). Na eventualidade de hipocalcemia, devem-se administrar infusões de gluconato de cálcio conforme indicado

clinicamente.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro: 1.0043.1026

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SÁUDE. VENDA SOB PRESCRIÇÃO.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 18/08/2022.

Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565 - Itapevi - SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

Bula_Profissional_ácido zoledrônico_solução para infusão

VERSÃO 01

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera

bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/

VPS)

Apresentações

relacionadas

10452 -

GENÉRICO -

Notificação de

Alteração de Texto

de Bula –

publicação no

Bulário RDC

60/12

Inclusão

inicial

VP/VPS

Solução

injetável

4mg/100mL

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 2

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ácido zoledrônico

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÃO

ácido zoledrônico 5mg/100mL - Embalagem contendo 1 bolsa de plástico com 100 mL de solução injetável para

aplicação intravenosa

USO ADULTO

USO INTRAVENOSO

Composição:

Cada bolsa de ácido zoledrônico contém:

ácido zoledrônico monoidratado* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5,33 mg

excipientes** q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . 1 bolsa

* Cada 5 mg de ácido zoledrônico, equivalem a 5,33 mg de ácido zoledrônico monoidratado.

** Excipientes: manitol, citrato de sódio e água para injetáveis

Osmolaridade: 288 mOsm/L

Conteúdo Eletrolítico: 3 mEq/L de sódio; 3 mEq/L de citrato

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

ácido zoledrônico é indicado para:

•

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de fraturas do quadril,

vertebrais e não vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea;

•

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa;

•

Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa;

•

Tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose;

•

Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides;

•

Tratamento da doença de Paget do osso.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resultados de estudos clínicos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

A eficácia e segurança de ácido zoledrônico foram demonstradas no estudo HORIZON-PFT, um estudo

multinacional, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado que incluiu 7.736 mulheres com idades entre 65 e 89

anos com: escore T da DMO (densidade mineral óssea) do colo femoral menor ou igual a -1,5 e pelo menos duas

fraturas vertebrais pré-existentes leves ou uma fratura moderada; ou escore T da DMO do colo femoral menor ou

igual a -2,5 com ou sem evidência de fratura(s) vertebral(is) pré-existente(s). Ácido zoledrônico foi administrado

uma vez ao ano por três anos consecutivos, como uma dose única de 5 mg em 100 mL de solução administrada

em pelo menos 15 minutos, totalizando três doses. As duas variáveis primárias de eficácia foram a incidência de

fraturas vertebrais morfométricas em 3 anos, e a incidência de fraturas de quadril por um período de duração médio

de 3 anos. As 7.736 mulheres foram avaliadas para a incidência de todas as fraturas clínicas e de quadril. Destas

mulheres, 5.661 foram avaliadas anualmente para a incidência de fraturas vertebrais. As mulheres que foram

avaliadas para a incidência de fraturas vertebrais não receberam nenhuma outra terapia para osteoporose

concomitante, o que foi permitido em parte das mulheres que contribuíram para a avaliação de todas as fraturas

clínicas e de quadril. A terapia para osteoporose concomitante permitida incluiu: calcitonina, raloxifeno,

tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona; mas excluiu outros bisfosfonatos. Todas as mulheres

receberam de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar e suplementos de 400 a 1.200 UI de vitamina D por dia.

Estudo de extensão

Este foi um estudo de extensão de 3 anos, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego, em mulheres na

pós-menopausa com osteoporose que tinham completado a participação no estudo principal HORIZON-PFT

(2.456 mulheres). As pacientes que receberam ácido zoledrônico no estudo principal foram randomizadas de forma

1:1 para receber tanto o ácido zoledrônico (Z6) ou placebo (Z3P3) no estudo de extensão. As pacientes que

receberam placebo no estudo principal foram designadas para o ácido zoledrônico (P3Z3) no estudo de extensão

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 3

para mascarar a designação do tratamento do estudo principal, permanecendo em andamento e cego. O objetivo

principal deste estudo de extensão foi avaliar a variação percentual da densidade mineral óssea (DMO) do colo

femoral, conforme medido por dupla absorção de raios-x (DXA) do Ano 6 em relação ao Ano 3 em pacientes do

grupo Z6 comparado ao Grupo Z3P3 de pacientes. A incidência de fraturas vertebrais morfométricas (uma das

variáveis de eficácia coprimária do estudo principal) foi incluída como uma das variáveis de eficácia secundária

no estudo de extensão.

Efeito na Fratura Vertebral no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

O ácido zoledrônico reduziu significativamente a incidência de uma ou mais novas fraturas vertebrais no período

de três anos; este efeito já observado a partir do primeiro ano de tratamento (vide Tabela 1).

Tabela 1 - Resumo da eficácia de fraturas vertebrais aos 12, 24 e 36 meses

Resultado

ácido

zoledrônico

(%)

Placebo

(%)

Redução absoluta na

incidência de

fratura % (IC)

Redução relativa na

incidência de

fratura % (IC)

Pelo menos uma nova

fratura vertebral (0 – 1

ano)

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

Pelo menos uma nova

fratura vertebral (0 – 2

anos)

2,2

7,7

5,5 (4,3; 6,6)

71 (61, 78)**

Pelo menos uma nova

fratura vertebral (0 – 3

anos)

3,9

12,8

8,9 (7,3; 10,5)

70 (62, 76)**

** p < 0,0001

O ácido zoledrônico reduziu significativamente o risco de uma ou mais fraturas vertebrais nova/agravada no

primeiro ano (58%), no segundo ano (68%) e no terceiro ano (67%) (todas p < 0,0001). Ácido zoledrônico reduziu

significativamente o risco de pelo menos uma fratura vertebral nova moderada ou grave no primeiro ano (60%),

no segundo ano (71%) e no terceiro ano (70%) (todas p < 0,0001).

As reduções de fraturas vertebrais nos três anos foram consistentes e significativamente maiores que o placebo

independentemente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no

início do tratamento, escore T da DMO do colo femoral ou uso prévio de bisfosfonatos. Especificamente para

pacientes com 75 anos ou mais, os pacientes com ácido zoledrônico tiveram uma redução de 61% no risco de

fraturas vertebrais comparado aos pacientes com placebo (p < 0,0001).

Estudo de extensão

Três infusões anuais adicionais de ácido zoledrônico, em comparação ao placebo, reduziu significativamente o

risco de novas fraturas vertebrais morfométricas e novas/agravamentos de fraturas vertebrais morfométricas

(Tabela 2).

Durante 3 anos, novas fraturas vertebrais morfométricas ocorreram em 3,0% das pacientes do grupo Z6 em

comparação com 6,2% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução estatisticamente significativa

de risco absoluto de 3,2% e uma redução de risco relativo de 52% (IC 95%: 10% a 74%, p < 0,05).

Fraturas vertebrais morfométricas novas ou agravamento ocorreram em 3,4% das pacientes do grupo Z6 em

comparação com 7,0% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução de risco absoluto

estatisticamente significativa de 3,6% e uma redução de risco relativo de 51% (IC 95%: 13% a 63%, p < 0,05).

Tabela 2 - Comparação entre o tratamento da proporção de pacientes com fratura vertebral morfométrica

no Ano 6 em relação ao Ano 3

Desfecho

Tratamento n/N (%)

Risco relativo (IC

95%)

Taxa de

probabilidade (IC

95%)

Novas fraturas vertebrais

morfométricas

Z3P3

14/469 (3,0)

30/486 (6,2)

0,48 (0,26; 0,90)

0,51 (0,26; 0,95)*

Novas/agravamentos de

fraturas vertebrais

morfométricas

Z3P3

16/469 (3,4)

34/486 (7,0)

0,49 (0,27; 0,87)

0,52 (0,27; 0,94)*

* p < 0,05

Efeito na Fratura de Quadril no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 4

O ácido zoledrônico demonstrou uma redução de 40% no risco de fraturas de quadril em 3 anos. A incidência de

fratura de quadril foi de 1,45% para os pacientes tratados com ácido zoledrônico comparado a 2,50% para os

pacientes tratados com placebo. O efeito ao longo do tempo está representado na Figura 1.

Figura 1 - Incidência cumulativa de fratura de quadril em 3 anos

As reduções nas fraturas de quadril em 3 anos foram maiores que o placebo independentemente da idade, região

geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento ou escore T da

DMO do colo femoral.

Efeito em Todas as Fraturas Clínicas no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

O ácido zoledrônico demonstrou superioridade ao placebo na redução da incidência de todas as fraturas clínicas,

fraturas clínicas vertebrais e não vertebrais. Todas as fraturas clínicas foram verificadas baseadas em radiografias

e/ou evidências clínicas. Um resumo dos resultados está apresentado na Tabela 3.

Tabela 3 - Comparações entre tratamentos na incidência de variáveis primárias de fratura clínica em 3 anos

Resultado

ácido zoledrônico

(n = 3.875)

Incidência de

eventos (%)

Placebo (n =

3.861)

Incidência de

eventos (%)

Redução absoluta

na incidência de

fraturas (%)

Redução de risco

relativo na

incidência de

fraturas (%)

Qualquer fratura clínica(1)

8,4

12,9

4,5

33**

Fratura clínica

vertebral(2)

0,6

2,6

2,0

75**

Fratura não vertebral(1)

7,9

10,7

2,8

25*

*valor de p < 0,001.

**valor de p < 0,0001.

( 1 ) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e pés.

( 2 ) Incluindo fraturas vertebrais clínicas lombares e torácicas.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

Ácido zoledrônico aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, quadril e rádio distal em relação ao

tratamento com placebo em todos os períodos (6, 12, 24 e 36 meses). O tratamento com ácido zoledrônico resultou

em um aumento de 6,9% na DMO na coluna lombar, 6,0% em região de fêmur total, 5,0% no colo femoral e 3,2%

no rádio distal durante três anos quando comparado ao placebo.

Estudo de extensão

Em comparação ao tratamento com ácido zoledrônico por 3 anos seguidos de 3 anos de placebo (grupo de

tratamento Z3P3), o tratamento com ácido zoledrônico durante 6 anos (grupo tratamento Z6) foi superior no

aumento da DMO do colo femoral no Ano 6 comparado ao Ano 3 (diferença de 1,04%, IC: 0,43-1,65%).

Resultados semelhantes foram observados para o DMO em região de fêmur total e da coluna lombar (vide Tabela

4).

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 5

Tabela 4 - Comparação entre o tratamento por mudança de percentual no colo femural, quadril total e

coluna lombar em relação ao Ano 6 e Ano 3

Localização

Tratamento

MQ médio (Erro Padrão) Diferença MQ médio

(Erro Padrão)

Colo femoral

Z3P3

451

470

0,24

-0,80

1,04 (0,43; 1,65)**

Fêmur total

Z3P3

451

470

-0,36

-1,58

1,22 (0,75; 1,70)**

Coluna lombar

Z3P3

100

3,20

1,18

2,03 (0,76; 3,29)*

MQ médio = mínimo quadrado médio

* p < 0,01

** p < 0,001

Histologia óssea no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

A histomorfometria óssea dinâmica em 36 pacientes com osteoporose pós-menopausa tratadas com doses anuais

de ácido zoledrônico por três anos mostrou ossos de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea

prejudicada e nenhuma evidência de defeitos de mineralização. A análise por tomografia microcomputadorizada

demonstrou preservação da arquitetura do osso trabecular em pacientes tratados com ácido zoledrônico comparado

ao placebo.

Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

A fosfatase alcalina específica óssea (FAo), propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e beta-C-

telopeptídeos sérico (b-CTx) foram avaliados em subconjuntos variando de 517 a 1.246 pacientes em intervalos

pré-estabelecidos ao longo do estudo. O tratamento com uma dose anual de 5 mg de ácido zoledrônico reduziu os

marcadores de remodelação óssea (turnover ósseo) ao nível da pré-menopausa. Doses repetidas não levaram a

maiores reduções dos marcadores de remodelação óssea.

Estudo de extensão

Três marcadores de remodelação óssea foram avaliados em subconjuntos de pacientes dos grupos Z6 e Z3P3 que

variam de 35 a 90 pacientes para b-CTx, 82-115 pacientes para FAo e 806 a 1.140 pacientes para P1NP em

intervalos periódicos ao longo do estudo. Os níveis dos marcadores de remodelação óssea permaneceram

constantes no grupo Z6, mas aumentaram ligeiramente no grupo Z3P3 embora em ambos os grupos de tratamento,

os níveis de marcadores de remodelação óssea permaneceram abaixo dos níveis de pré-tratamento, que foram

obtidos no início do estudo de seis anos.

Efeito na altura no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

A estatura foi medida anualmente usando um estadiômetro nos 3 anos de estudo. O grupo de ácido zoledrônico

revelou menor perda de estatura comparado ao placebo (4,2 mm vs. 6,7 mm respectivamente p < 0,0001).

Dias de incapacitação no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

No estudo principal ácido zoledrônico reduziu significativamente tanto os dias de atividade limitada como os dias

de acamação devido à dor nas costas e fraturas comparado ao placebo (todas p < 0,01).

Resultados de estudos clínicos na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

A eficácia e segurança de ácido zoledrônico na prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram uma

fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi demonstrado no estudo HORIZON-RFT, um estudo

multinacional, placebo controlado, duplo-cego, randomizado com 2.127 homens e mulheres com idade entre 50-

95 anos (idade média de 74,5 anos). A incidência de fraturas clínicas, incluindo fraturas vertebrais, não vertebrais

e de quadril, foi avaliada em 2.127 homens e mulheres com fratura recente (dentro de 90 dias) decorrente de trauma

de baixo impacto que foram acompanhados por um período médio de dois anos. As seguintes terapias

concomitantes de osteoporose foram permitidas: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição

hormonal, tibolona, DHEAs, ipriflavona, e testosterona, como reposição hormonal no caso de homens com

hipogonadismo, foram excluídos pacientes em terapia com outros bisfosfonatos ou paratormônio.

Ácido zoledrônico foi aplicado uma vez por ano como dose única de 5 mg em solução de 100 mL, administrado

em pelo menos 15 minutos, até que pelo menos 211 pacientes tivessem fraturas clínicas confirmadas na população

de estudo. Os níveis de vitamina D não foram rotineiramente medidos, mas um bolus de vitamina D (50.000 a

125.000 UI por via oral ou intramuscular) foi administrado na maioria dos pacientes, duas semanas antes da

aplicação.

Todos os participantes receberam suplemento diário de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar associado a 800 a

1.200 UI de vitamina D. A variável primária de eficácia foi a incidência de fraturas clínicas no decorrer do estudo.

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 6

Efeitos em Todas as Fraturas Clínicas na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com ácido zoledrônico reduziu significativamente a incidência de

qualquer fratura clínica em 35%. Houve também uma redução de 46% no risco de fratura clínica vertebral; uma

redução de 27% no risco de fraturas não vertebrais com o uso de ácido zoledrônico. Foi observado um risco

reduzido em 30% nas fraturas de quadril subsequentes para o grupo em uso de ácido zoledrônico que não atingiu

significância estatística.

A incidência de mortalidade por todas as causas foi de 10% (101 pacientes) no grupo tratado com ácido

zoledrônico, em comparação com 13% (141 pacientes) no grupo placebo. Isto corresponde a uma redução de 28%

no risco de mortalidade por todas as causas (p = 0,01).

Tabela 5 - Comparações entre tratamentos quanto à incidência de variáveis primárias de fratura clínica

Resultado

ácido zoledrônico

(n = 1.064)

incidência de

evento (%)

Placebo (n = 1.063)

incidência de

evento (%)

Redução absoluta

na incidência de

evento de fratura

(%)

Redução de risco

relativo na

incidência de

fratura (%)

Qualquer fratura

clínica(1)

8,6

13,9

5,3

35**

Fratura clínica

vertebral(2)

1,7

3,8

2,1

46*

Fratura não

vertebral(1)

7,6

10,7

3,1

27*

Fratura de quadril

2,0

3,5

1,5

*valor de p < 0,05

**valor de p < 0,005

( 1 ) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e dos pés

( 2 ) Incluindo fraturas vertebrais torácicas e lombares

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com ácido zoledrônico aumentou significativamente a DMO de quadril

e colo femoral em relação ao placebo em todos os períodos (12, 24, e 36 meses). O tratamento com ácido

zoledrônico resultou em um aumento de 5,4% na DMO de fêmur total e de 4,3% no colo femoral aos 24 meses

quando comparado ao placebo. Resultados similares significantes foram observados para medidas de DMO do

colo femoral.

Resultados de estudos clínicos no tratamento de osteoporose em homens

A eficácia e a segurança do ácido zoledrônico em homens com osteoporose ou significativa osteoporose secundária

decorrente de hipogonadismo foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativo-

controlado com 302 homens com faixa etária entre 25 a 86 anos (idade média de 64 anos). A duração do estudo

foi de dois anos. Os pacientes foram randomizados para o uso de ácido zoledrônico, que foi administrado uma vez

ao ano na forma de aplicação endovenosa única anual de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos em um total de

duas doses, ou para o uso de 70 mg de alendronato por via oral, semanalmente, por dois anos. Todos os

participantes receberam 1.000 mg de cálcio elementar e 800 a 1.000 UI de suplemento de vitamina D por dia. A

eficácia era demonstrada caso a não inferioridade ao alendronato fosse comprovada em relação à alteração na

porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao início do estudo.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose em homens

A administração anual de ácido zoledrônico não foi inferior ao alendronato semanal quanto à variação na

porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao valor inicial (aumento de 6,1% no grupo em

uso de ácido zoledrônico em comparação a 6,2% no grupo alendronato). Os aumentos percentuais da DMO de

coluna lombar no mês 12 também foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Resultados de estudos clínicos no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

A eficácia e a segurança de ácido zoledrônico no tratamento e na prevenção da osteoporose induzida por

glicocorticoides foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, estratificado, ativo-

controlado com 833 homens e mulheres com faixa etária entre 18 a 85 anos (idade média de 54,4 anos) tratados

com ≥ 7,5 mg/dia de prednisona por via oral (ou equivalente). Os pacientes na subpopulação de prevenção foram

tratados com glicocorticoides por menos de 3 meses antes da randomização, e na subpopulação de tratamento

foram tratados com glicocorticoides por mais de 3 meses antes da randomização. A duração do estudo foi de um

ano. Os pacientes foram randomizados para o ácido zoledrônico, que foi administrado uma única vez na forma de

aplicação endovenosa de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos, ou para 5 mg de risedronato por via oral,

diariamente, por um ano. Todos os participantes receberam diariamente 1.000 mg de cálcio elementar e 400 a

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 7

1.000 UI de suplemento de vitamina D. O estudo foi desenhado para demonstrar a não inferioridade de uma única

aplicação de ácido zoledrônico em relação ao risedronato nessas duas subpopulações. A eficácia era demonstrada

se a não inferioridade ao risedronato fosse comprovada sequencialmente em relação à variação percentual na DMO

de coluna lombar em 12 meses com relação aos valores de pré-tratamento nas subpopulações de tratamento e

prevenção, respectivamente.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por

glicocorticoides

Os aumentos da DMO foram significativamente maiores no grupo tratado com ácido zoledrônico em todos os

sítios, que incluíram coluna lombar, colo femoral, fêmur total, trocânter, e rádio distal em 12 meses em comparação

ao risedronato (todos os valores p < 0,03). Um resumo dos principais resultados é apresentado na Tabela 6.

Tabela 6 - Efeitos de ácido zoledrônico e do risedronato sobre a densidade mineral óssea da coluna lombar,

fêmur total e colo femoral (população ITT modificada)

População

Local

ácido zoledrônico

n MQ médio (Erro

Padrão)

risedronato n MQ

médio (Erro

Padrão)

Diferença MQ

médio (IC 95%)

Tratamento

Coluna lombar

249 4,06 (0,28)

245 2,71 (0,28)

1,36 (0,67; 2,05)**

Fêmur total

247 1,65 (0,21)

239 0,45 (0,20)

1,21 (0,71; 1,79)**

Colo femoral

247 1,45 (0,31)

239 0,39 (0,30)

1,06 (0,32; 1,79)*

Prevenção

Coluna lombar

129 2,60 (0,45)

136 0,64 (0,46)

1,96 (1,04; 2,88)**

Fêmur total

126 1,54 (0,36)

135 0,03 (0,36)

1,51 (0,78; 2,23)**

Colo femoral

126 1,30 (0,45)

135 -0,03 (0,46)

1,33 (0,41; 2,25)*

MQ médio = mínimo quadrado médio

* p < 0,01

** p < 0,001

Histologia Óssea no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

As amostras de biópsia óssea foram obtidas no mês 12 em 23 pacientes tratados com uma dose anual de ácido

zoledrônico ou risedronato por via oral, diariamente (12 no grupo de tratamento do ácido zoledrônico e 11 no

grupo de tratamento do risedronato). Todas as biópsias estavam apropriadas para a avaliação histomorfométrica

qualitativa. As avaliações qualitativas e quantitativas demonstraram osso de arquitetura e qualidade normal, sem

defeitos de mineralização.

Resultados de estudos clínicos na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

A eficácia e a segurança de ácido zoledrônico na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-

menopausa foram avaliadas em um estudo de dois anos, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-

controlado em 581 mulheres na pós-menopausa com idade ≥ 45 anos, estratificadas pelo tempo (anos) desde a

menopausa. Estrato I: mulheres na menopausa há < 5 anos (n = 224); estrato II, mulheres na menopausa há pelo

menos 5 anos (n = 357). As pacientes dos estratos I e II foram randomizadas em um dos três grupos de tratamento:

administração de ácido zoledrônico anualmente, na randomização e no mês 12 (n = 77) no estrato I e (n = 121) no

estrato II. Administração de ácido zoledrônico na randomização e placebo no mês 12 (n = 70) no estrato I e (n =

111) no estrato II. Administração de placebo na randomização e no mês 12 (n = 202). Ácido zoledrônico foi

administrado como uma única dose de 5 mg em 100 mL de solução, durante pelo menos 15 minutos. Todas as

mulheres receberam suplementação de 500 a 1.200 mg de cálcio elementar acrescida de 400 a 800 UI de vitamina

D por dia. A variável de eficácia primária foi a porcentagem de alteração da DMO em 24 meses em relação à fase

inicial.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da prevenção de osteoporose na pós-menopausa

O ácido zoledrônico aumentou significativamente a DMO da coluna lombar em relação ao placebo no mês 24. O

tratamento com ácido zoledrônico administrado anualmente resultou em aumento de 6,9% na DMO das pacientes

do estrato I e 6,2% das pacientes do estrato II (ambos p < 0,0001). O ácido zoledrônico administrado apenas uma

única vez na randomização aumentou em 6,3% a DMO nas pacientes do estrato I e em 5,4% nas pacientes do

estrato II (ambos p < 0,0001) ao fim de 24 meses. O ácido zoledrônico administrado anualmente, em dose única,

aumentou significativamente a DMO em quadril total em relação ao placebo no mês 24 em ambos os estratos

(todos p < 0,0001). O tratamento com ácido zoledrônico administrado anualmente resultou em aumento de 4,8%

na DMO nas pacientes do estrato I e 4,1% nas pacientes do estrato II em relação ao placebo. O ácido zoledrônico

administrado apenas uma única vez resultou em aumento de 4,7% da DMO nas pacientes do estrato I e 3,2% nas

pacientes do estrato II em relação ao placebo.

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 8

Marcadores da Remodelação Óssea (turnover ósseo) no tratamento da prevenção de osteoporose na pós-

menopausa

O efeito do tratamento com ácido zoledrônico nos marcadores da reabsorção óssea (b-CTx) e formação óssea

(fosfatase alcalina específica óssea e P1NP) foi avaliado em intervalos periódicos nas 571 pacientes estratificadas

de acordo com o tempo da menopausa. O tratamento com ácido zoledrônico resultou em uma redução

significativamente maior dos marcadores de remodelação óssea em comparação ao placebo e, no grupo que

utilizou doses anuais de ácido zoledrônico por 2 anos, houve uma redução significativamente maior em relação ao

grupo com dose única de ácido zoledrônico.

As duas doses anuais e a dose única de ácido zoledrônico foram associadas com reduções dos marcadores da

remodelação óssea a níveis compatíveis com a pré-menopausa com reduções de aproximadamente 55% e 44% no

b-CTx em mulheres com até 5 anos de menopausa, respectivamente, e aproximadamente 59% e 46% de redução

no b-CTx em mulheres na pós-menopausa com 5 anos ou mais de menopausa, respectivamente, durante 24 meses.

As doses anuais (total de 2 doses em 24 meses) e a dose única de ácido zoledrônico (1 dose em 24 meses) foram

ambas associadas com cerca de 55% e 40% de redução do P1NP, em mulheres com até 5 anos de menopausa e

com 5 anos ou mais da menopausa, durante 24 meses.

Doença de Paget do osso

A doença de Paget do osso é um distúrbio crônico, focal esquelético caracterizado pelo remodelamento ósseo

aumentado e desordenado. A reabsorção óssea osteoclástica excessiva é seguida pela neoformação óssea

osteoblástica irregular, levando a uma substituição da arquitetura óssea normal, por uma estrutura óssea

desorganizada, aumentada e enfraquecida. As manifestações clínicas da doença de Paget variam de doença

assintomática a uma morbidade grave em função da dor óssea, deformidade óssea, fraturas patológicas,

complicações neurológicas e outras complicações. A fosfatase alcalina sérica, marcador bioquímico de atividade

da doença mais frequentemente utilizado, fornece uma medida objetiva da gravidade da doença e da resposta à

terapia.

Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos, randomizados de 6 meses, em pacientes com doença de

Paget, ácido zoledrônico demonstrou uma resposta superior e mais rápida comparada ao risedronato. Além disso,

os marcadores biológicos da formação óssea e da reabsorção óssea demonstraram normalização da remodelação

(turnover) óssea em mais pacientes tratados com ácido zoledrônico comparado aos pacientes tratados com

risedronato (vide “Propriedades farmacodinâmicas”).

Resultados de estudos clínicos no tratamento da doença de Paget do osso

O ácido zoledrônico foi estudado em homens e mulheres acima de 30 anos com doença de Paget do osso, em grau

primário leve a moderado (nível de fosfatase alcalina sérica médio 2,6 a 3,0 vezes acima do limite superior da

faixa normal de referência, específica à idade no período de inclusão no estudo) e confirmada por evidência

radiográfica.

A eficácia de uma aplicação de 5 mg de ácido zoledrônico versus doses diárias de 30 mg de risedronato durante 2

meses foi demonstrada em dois estudos comparativos de 6 meses. A resposta terapêutica foi definida como a

normalização da fosfatase alcalina sérica (FA) ou pela redução de pelo menos 75% do valor inicial no excesso de

FA total ao final de 6 meses. O excesso de FA foi definido como a diferença entre o nível medido e o ponto médio

da faixa normal.

Em ambos estudos, o ácido zoledrônico demonstrou uma resposta terapêutica superior e mais rápida em

comparação ao risedronato, conforme evidenciado pelos marcadores bioquímicos da formação – (FA) propeptídeo

sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e da reabsorção – (CTx 1 sérico (C-telopeptídeos de ligação cruzada

do colágeno tipo I) e CTx-urina alfa).

Após 2 meses, nos dados combinados de ambos estudos, ácido zoledrônico mostrou superioridade de resposta

terapêutica de 90% (158/176) e normalização da FA sérica em 63% (111/176) comparada a 47% (81/171) e 26%

(45/171) respectivamente para o risedronato (todas p < 0,001). Após 6 meses, ácido zoledrônico mostrou uma

resposta e níveis de normalização de 96% (169/176) e 89% (156/176) comparado a 74% (127/171) e 58% (99/171)

para o risedronato (todos p < 0,001).

Nos resultados combinados, uma redução similar na intensidade da dor e no número de interferências da dor em

relação ao período pré-tratamento foram observadas ao longo de 6 meses para o ácido zoledrônico e para o

risedronato.

A resposta terapêutica por subgrupo está apresentada na Tabela 7.

Tabela 7 - Proporção de pacientes que alcançaram resposta terapêutica aos 6 meses por subgrupo

Subgrupo

ácido zoledrônico

n/N (Proporção)

risedronato n/N

(Proporção)

valor de p para diferença

de tratamento

FA no início de tratamento

< 3 x LSN

87/90 (0,97)

74/99 (0,75)

< 0,0001

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 9

≥ 3 x LSN

82/86 (0,95)

53/72 (0,74)

< 0,0001

Última terapia de Paget

Bisfosfonatos orais*

53/55 (0,96)

33/60 (0,55)

< 0,0001

Bisfosfonatos IV

22/25 (0,88)

21/26 (0,81)

0,4590

clodronato

6/6 (1,00)

2/2 (1,00)

Outros

8/8 (1,00)

6/7 (0,86)

0,2733

Sem terapia prévia

80/82 (0,98)

65/76 (0,86)

0,0075

FA = fosfatase alcalina sérica.

LSN = limite superior da normalidade. Uma resposta terapêutica é definida como a normalização da FA ou uma

redução de ≥ 75% do excesso de FA no início do tratamento.

N = número de pacientes com medidas de FA no início do tratamento e pelo menos uma medida de FA após o

início do tratamento.

n = número de pacientes com resposta terapêutica na visita.

* Incluindo tratamento prévio com risedronato.

Pacientes que foram classificados como responsivos ao final do sexto mês de estudo foram elegíveis a entrar em

um período de acompanhamento estendido. Dos 153 pacientes tratados com ácido zoledrônico e 115 pacientes

tratados com risedronato que entraram no estudo de observação estendido, após uma duração média de

acompanhamento de 3-8 anos da tomada da dose, a proporção de pacientes que terminou o Período de Observação

Extendido devido a necessidade de retratamento (julgamento clínico) foi maior para o risedronato (48 pacientes,

ou 41,7%) comparado com o ácido zoledrônico (11 pacientes, ou 7,2%). O tempo médio de término do Período de

Observação Extendido devido a necessidade do retratamento da doença de Paget do osso da dose inicial, foi mais

longo para o ácido zoledrônico (7.7 anos) do que para o risedronato (5.1 anos). 135 pacientes tratados com ácido

zoledrônico mantiveram sua resposta terapêutica comparada a 44 pacientes tratados com risedronato.

A taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica no período de acompanhamento estendido está

representada na Figura 2.

Seis pacientes que obtiveram resposta terapêutica 6 meses após o tratamento com ácido zoledrônico e mais tarde

experimentaram recaída de doença durante o período prolongado de seguimento foram recuados com ácido

zoledrônico após um tempo médio de 6,5 anos desde o tratamento inicial até o retratamento. Cinco dos seis

pacientes tiveram SAP dentro do intervalo normal no Mês 6 (LOCF) (83,3%, IC 95%: 35,9%, 99,6%).

Figura 2 - Taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica ao longo do tempo

* Tempo para primeira perda de resposta terapêutica: a ocorrência de um nível de FAS que não cumpre mais com

os critérios de uma resposta terapêutica (redução menor que 75% no excesso de FAS e/ou FAS acima do limite

superior do intervalo normal).

A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com doença de Paget 6 meses após o tratamento com 5 mg de ácido

zoledrônico. Os resultados das biópsias ósseas mostraram osso de qualidade normal sem evidência de remodelação

óssea prejudicada e sem evidência de defeitos de mineralização. Esses resultados foram consistentes com a

evidência de normalização dos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo.

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 10

Estudos de segurança óssea

Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma única injeção intravenosa de ácido zoledrônico (0,8

– 500 microgramas/kg) em ratas adultas ooforectomizadas acompanhadas por 8 meses após a administração, o que

corresponde a aproximadamente 8 ciclos de remodelação e a 2,7 anos em humanos. Uma dose única de ácido

zoledrônico protegeu contra perda óssea induzida pela ooforectomia; tanto a magnitude quanto a duração do efeito

foram dependentes da dose. As duas doses mais altas de 100 e 500 microgramas/kg aumentaram significativamente

a densidade mineral óssea total, volume ósseo trabecular, número e densidade das conectividades trabeculares com

níveis acima daqueles que sofreram operações simuladas. Doses menores produziram um efeito menos prolongado

e mais fraco. Testes mecânicos realizados ao término do estudo demonstraram um aumento na resistência óssea

dependente da dose e com valores acima daqueles dos controles que sofreram operações simuladas, na dose mais

alta. As análises histomorfométricas e medidas dos níveis de osteocalcina plasmática confirmaram que a formação

óssea estava presente 32 semanas pós-injeção mesmo na dose mais alta de 500 microgramas/kg. Essa dose em

ratos é aproximadamente 3,4 vezes maior do que a dose de 5 mg administrada em pacientes de 50 kg. Resultados

similares demonstrando uma melhora dependente da dose na massa e resistência óssea foram obtidos quando

injeções subcutâneas semanais de ácido zoledrônico foram administradas em ratas ooforectomizadas (0,3 a 7,5

microgramas/kg durante 52 semanas) e macacas ooforectomizadas (0,5 a 12,5 microgramas/kg durante 69

semanas). Resumindo, os resultados forneceram evidência pré-clínica para a eficácia e segurança óssea do ácido

zoledrônico em doses clinicamente relevantes.

Além disso, dois estudos foram realizados em ratas ooforectomizadas (OVT) (tratamento de 12 meses com 0,3,

1,5 e 7,5 microgramas/kg) e macacas rhesus (tratamento de 16 meses com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg) usando

injeções subcutâneas uma vez por semana. O tratamento com ácido zoledrônico preveniu todas as alterações

induzidas pela ooforectomia na densidade mineral óssea, mecânica óssea e marcadores bioquímicos do

metabolismo ósseo no soro e na urina de maneira dose-dependente. Muitas vezes a eficácia plena foi atingida com

a dose intermediária, enquanto a dose menor teve pouco ou nenhum efeito. O tratamento medicamentoso foi bem

tolerado e não houve reações adversas clinicamente significativas em ambas as espécies. As análises

histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos ossos em ambos os experimentos indicaram que o ácido zoledrônico

preveniu as alterações induzidas pela ooforectomia tanto no osso trabecular como nos canais de Havers de maneira

dose-dependente. Além disso, não houve indicação de qualquer anomalia no tecido ósseo ou no tecido da medula,

nenhuma evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de osteoide e nenhuma formação óssea. Exceto

por sua alta potência antirreabsortiva, o efeito do ácido zoledrônico no osso foi qualitativamente similar aos

publicados para outros bisfosfonatos. Esses resultados demonstram segurança óssea em espécies de roedores de

laboratório e espécies primatas não humanas com um regime de dose mais frequente e uma dose anual total 5 a 8

vezes maior (com base na dose de 5 mg em humanos) do que nas doses planejadas para uma vez ao ano em

humanos.

Referências

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Switzerland. 31 Aug 06.

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8. Clinical Expert statement. Update of the CDS: Adverse reactions to support Male Osteoporosis based on study

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9. ZOL446M, 2.5 Clinical Overview in male osteoporosis. Used for US submission of male osteoporosis. Novartis

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for US submission of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 18 Jan 08.

11. Clinical Expert statement. Update of the CDS: Adverse reactions to support Treatment and Prevention of

Glucocorticoid Induced Osteoporosis based on study CZOL446O2306. Novartis AG. Basel, Switzerland. 16 Jan

08.

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

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12. ZOL446O, 2.5 Clinical Overview in the treatment and prevention of glucocorticoid induced osteoporosis.

Novartis AG. Basel, Switzerland. 15 Jan 08.

13. Summary of Clinical Efficacy in the treatment and prevention of glucocorticoid induced osteoporosis. Novartis

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14. Summary of Clinical Safety in the treatment of male osteoporosis and the treatment and prevention of

glucocorticoid osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. Used for US submission of male osteoporosis. 17

Jan 08.

15. Clinical Study Report: A 2-year randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to determine

the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid 5 mg administered either annually at randomization and 12

months, or administered at randomization only in the prevention of bone loss in postmenopausal women with

osteopenia. Study no. ZOL446N2312. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Jul 08.

16. 2.5 Clinical Overview in prevention of postmenopausal osteoporosis. ZOL446N. Novartis Pharma AG. Basel,

Switzerland. 29 Aug 08.

17. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in prevention of postmenopausal osteoporosis. ZOL446N. Novartis

Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 Aug 08.

18. Clinical Overview in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharmaceuticals Corporation.

East Hanover, New Jersey, USA. 06 Apr 04.

19. Abbreviated Summary of Clinical Efficacy in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharma

AG. Basel, Switzerland. 06 Apr 04.

20. Summary of Clinical Safety in treatment of Paget's disease of the bone. Novartis Pharma AG. Basel,

Switzerland. 06 Apr 04.

21. Toxicology Written Summary. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Mar 04.

22. Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 04.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo Farmacoterapêutico: Bisfosfonato. Código ATC: M05BA08.

Mecanismo de ação

O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonatos contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos. É

um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso mineralizado. O ácido

zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos,

se acumula preferencialmente nos locais de alta remodelação (turnover) óssea. O principal alvo molecular do ácido

zoledrônico no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não exclui outros mecanismos. A

duração relativamente longa da ação do ácido zoledrônico é atribuída a sua alta afinidade de ligação ao sítio ativo

da farnesil pirofosfato sintase (FPS) e sua forte afinidade de ligação ao mineral ósseo.

Propriedades farmacodinâmicas

Osteoporose

O tratamento com ácido zoledrônico reduz rapidamente a taxa de remodelação (turnover) óssea elevada da pós-

menopausa com redução máxima dos marcadores de reabsorção observada no sétimo dia, e dos marcadores de

formação óssea na décima segunda semana.

Após este período os marcadores ósseos se estabilizaram dentro da faixa da pré-menopausa. Não houve redução

progressiva dos marcadores de remodelação (turnover) óssea com doses anuais repetidas.

Em estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea sem afetar de forma adversa

a formação óssea, mineralização ou as propriedades mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos de

experimentos de longo prazo em ratos e macacos demonstraram a resposta típica do osso a um agente

antirreabsortivo com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e da frequência de ativação de novos

locais de remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de Havers. A remodelação óssea contínua foi observada

nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente relevantes de ácido zoledrônico. Não

houve evidência de defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteoide e nenhuma formação óssea

desorganizada nos animais tratados.

Propriedades farmacocinéticas

Aplicações únicas ou múltiplas em 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em 64 pacientes com

câncer com metástase nos ossos produziram os seguintes dados farmacocinéticos, os quais se acredita serem

independentes da dose. Os dados farmacocinéticos em pacientes com osteoporose e doença de Paget do osso não

estão disponíveis.

Após o início da aplicação de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da substância ativa aumentaram

rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de aplicação, seguido de um rápido declínio a < 10% do pico

após 4 horas e < 1% do pico após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito

baixas não excedendo 0,1% dos níveis de pico.

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 12

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado por meio de um processo trifásico:

desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de t½alpha de 0,24 e t½beta de 1,87 horas,

seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de t½gamma de 146 horas.

Não houve acúmulo de substância ativa no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. As fases de

disposição iniciais (com os valores de t1/2 alfa e beta citados acima) representam presumivelmente uma rápida

absorção no osso e excreção pelos rins.

O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins. Durante as primeiras

24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante encontra-se principalmente

ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido ósseo é liberado de volta de forma muito lenta para a circulação sistêmica

e é então eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04 ± 2,5 L/h, independente da

dose, e de forma não afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A variação inter e intrapaciente para a

depuração (clearance) no plasma do ácido zoledrônico demonstrou ser de 36 e 34%, respectivamente. O aumento

no tempo de aplicação de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico

no final da aplicação, porém não teve efeito na área sob a concentração plasmática versus a curva de tempo.

Interações fármaco-fármaco

Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o ácido zoledrônico. Uma vez que o

ácido zoledrônico não é metabolizado em humanos e descobriu-se que a substância possui pouca ou nenhuma

capacidade agonista direta e/ou inibidora irreversível do metabolismo dependente das enzimas P450, é improvável

que o ácido zoledrônico reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que são metabolizadas através

do sistema de enzimas do citocromo P450. O ácido zoledrônico não é altamente ligado às proteínas plasmáticas

(ligação de aproximadamente 23 a 40%) e a ligação é independente da concentração. Portanto, as interações

resultantes do deslocamento de fármacos com alta afinidade às proteínas são improváveis.

Populações especiais (vide “Posologia e modo de usar”)

- Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado ao clearance (depuração) de creatinina. O

clearance (depuração) renal representando 75 ± 33% da depuração (clearance) de creatinina demonstrou uma

média de 84 ± 29 mL/min (faixa de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes estudados. Pequenos aumentos observados

na AUC(0-24h) de aproximadamente 30 a 40% em portadores de insuficiência renal leve a moderada, comparada a

um paciente com função renal normal, e a falta de acúmulo do fármaco com doses múltiplas independente da

função renal sugeriram que os ajustes de doses do ácido zoledrônico na insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80

mL/min) e moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min) não são necessários. O uso de ácido zoledrônico em pacientes com

clearance (depuração) de creatinina < 35 mL/min é contraindicado devido ao risco aumentado de falência renal

nesta população (vide “Contraindicações”). Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance

(depuração) de creatinina ≥ 35 mL/min.

Dados de segurança pré-clínicos

- Estudos de toxicidade

Nos estudos de administração parenteral em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado

subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg durante 4 semanas. A

administração de 0,001 mg/kg/dia subcutaneamente em ratos e de 0,005 mg/kg intravenosamente uma vez a cada

2 a 3 dias em cães durante até 52 semanas, também foram bem toleradas.

O rim foi identificado como um órgão-alvo para a toxicidade em estudos parenterais com ácido zoledrônico. Em

estudos de aplicação intravenosa, foi observada a tolerância renal em ratos em doses de até 0,6 mg/kg e em cães

de até 0,5 mg/kg, mas os intervalos de dosagem foram diferentes.

O achado mais frequente nos estudos de dose repetida compreendeu aumento da camada esponjosa na metáfise de

ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, um achado que reflete a atividade de

antirreabsorção farmacológica do composto.

- Toxicidade reprodutiva

Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea do ácido

zoledrônico. Foi observada teratogenicidade em ratos com doses ≥ 0,2 mg/kg/dia (2,4 vezes, a exposição humana

antecipada, baseada na comparação AUC) manifestada por malformações externas, viscerais e esqueléticas. Foi

observada distocia em ratos com dose mais baixa (0,01 mg/kg/dia). Nenhum efeito teratogênico ou embriofetal foi

observado em coelhos, embora a toxicidade materna tenha sido observada em 0,1 mg/kg/dia. Reações adversas

maternais foram associadas com, e pode ter sido causado por hipocalcemia induzida por medicamento.

- Mutagenicidade

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

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Página 13

Em estudos de carcinogenicidade oral em roedores, o ácido zoledrônico não revelou qualquer potencial

carcinogênico.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado para uso por:

•

Pacientes com hipocalcemia (vide “Advertências e precauções”);

•

Pacientes com insuficiência renal grave com clearance de creatinina < 35 mL/min (vide “Advertências e

precauções”);

•

Grávidas e lactantes (vide “Gravidez e lactação”);

•

Pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes do produto ou a

qualquer bisfosfonato.

Este medicamento pertence à categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de

gravidez

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerais

A dose de 5 mg de ácido zoledrônico deve ser administrada em pelo menos 15 minutos.

ácido zoledrônico contém o mesmo princípio ativo do Zometa® (ácido zoledrônico), usado para indicações

oncológicas, e um paciente que está sendo tratado com Zometa® não deve ser tratado com ácido zoledrônico.

Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de ácido zoledrônico. Isso é

especialmente importante para os pacientes idosos e que estejam recebendo terapia diurética.

Hipocalcemia pré-existente deve ser tratada por administração adequada de cálcio e vitamina D antes do início da

terapia com ácido zoledrônico (vide “Contraindicações”). Outros distúrbios de metabolismo mineral também

devem ser eficazmente tratados (por exemplo, reserva paratireoide diminuída, cirurgia de tireoide, cirurgia de

paratireoide, má absorção intestinal de cálcio). Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para esses

pacientes.

Insuficiência renal

O uso de ácido zoledrônico em pacientes com insuficiência renal grave (clearance - depuração - de creatinina < 35

mL/min) é contraindicado devido a um aumento do risco de falência renal nesta população.

Insuficiência renal foi observada após a administração de ácido zoledrônico (vide “Reações adversas”),

especialmente em pacientes com insuficiência renal pré-existente ou outros fatores de risco incluindo idade

avançada, o uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante (vide “Interações

medicamentosas”), ou desidratação que ocorre após a administração de ácido zoledrônico. Insuficiência renal foi

observada em pacientes após uma única administração. A insuficiência renal com necessidade de diálise ou

resultando em morte ocorreu raramente em pacientes com insuficiência renal subjacente ou com qualquer dos

fatores de risco descritos abaixo.

As seguintes precauções devem ser consideradas para minimizar o risco de reações adversas renais:

•

O clearance (depuração) de creatinina deve ser calculado (por exemplo, utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault)

antes de cada dose de ácido zoledrônico. Um aumento transitório de creatinina sérica pode ser maior em pacientes

com função renal comprometida subjacente. O monitoramento temporário da creatinina sérica deve ser

considerado em pacientes de risco;

•

ácido zoledrônico deve ser utilizado com cautela quando usado concomitantemente com outros medicamentos

que podem impactar a função renal (vide “Interações medicamentosas”);

•

Pacientes, especialmente pacientes idosos e aqueles que recebem terapia diurética, devem ser hidratados

apropriadamente antes da administração de ácido zoledrônico;

•

Uma única dose de ácido zoledrônico não deve exceder 5 mg e a duração da aplicação não deve ser menor do

que 15 minutos (vide “Posologia e modo de usar”).

Suplemento de cálcio e vitamina D

•

Tratamento e prevenção de Osteoporose:

A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em homens e mulheres com osteoporose

ou em pacientes com osteopenia tratados para prevenção de osteoporose na pós-menopausa se a ingestão na dieta

for inadequada.

•

Prevenção de Fraturas Clínicas após Fratura de Quadril:

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 14

É recomendada a ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D para pacientes tratados na prevenção de fraturas

clínicas após fratura de quadril.

•

Tratamento de doença de Paget do osso:

O remodelamento ósseo elevado é uma característica da doença de Paget do osso. Devido ao rápido início do efeito

do ácido zoledrônico no remodelamento ósseo, hipocalcemia transitória, algumas vezes sintomática, pode se

desenvolver com pico máximo geralmente dez dias após a aplicação de ácido zoledrônico (vide “Reações

adversas”). A ingestão adequada de vitamina D é recomendada em associação com a administração de ácido

zoledrônico. Adicionalmente, é altamente recomendado que os pacientes com doença de Paget recebam

suplementação adequada de cálcio correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar, duas vezes ao dia,

durante pelo menos 10 dias após administração de ácido zoledrônico. Os pacientes devem ser informados sobre os

sintomas de hipocalcemia. Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para pacientes de risco.

Dor musculoesquelética

Não frequentemente houve relato de dor muscular e/ou dor nas articulações e nos ossos grave e ocasionalmente

incapacitante em pacientes tomando bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico.

Osteonecrose de Mandíbula

A osteonecrose de mandíbula foi relatada predominantemente em pacientes com câncer tratados com

bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico. Muitos desses pacientes também estavam recebendo quimioterápicos

e corticosteroides. A maioria dos casos relatados foi associada com procedimentos dentários como extração

dentária. Muitos apresentavam sinais de infecção local, incluindo osteomielite. Um exame dentário associado com

uma odontologia preventiva apropriada deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes

com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia, medicamentos antiangiogênicos,

corticosteroides, higiene bucal precária). Durante o tratamento com

ácido zoledrônico é prudente manter uma boa

higiene oral, submetidos à avaliações dentárias de rotina, e comunicar imediatamente quaisquer sintomas orais.

Durante o tratamento, estes pacientes, se possível, devem evitar procedimentos dentários invasivos. Para pacientes

que desenvolveram osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, a cirurgia dentária pode

exacerbar esta condição. Para pacientes que necessitam de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis

que demonstrem se a descontinuação do tratamento com bisfosfonato reduz o risco de osteonecrose de mandíbula.

A avaliação clínica do médico que está tratando o paciente deve seguir o plano de conduta de cada paciente baseado

na avaliação do risco/benefício individual.

Osteonecrose de outros ossos

Casos de osteonecrose de outros ossos (incluindo fêmur, quadril, joelho e úmero) também foram relatados; no

entanto, causalidade não foi determinada na população tratada com ácido zoledrônico.

Fraturas atípicas do fêmur

Fraturas femurais atípicas subtrocantéricas e diafisárias tem sido relatadasem associação com a terapia com

bisfosfonatos, principalmente em pacientes recebendo tratamento a longo prazo para a osteoporose. Estas fraturas

transversais ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer região femoral, logo abaixo do trocanter menor, ou um

pouco acima do alargamento supracondiliano. Estas fraturas ocorrem após trauma mínimo, ou mesmo sem trauma.

Alguns pacientes apresentaram dor na coxa ou na virilha semanas ou meses antes de apresentar uma fratura femoral

completa. As fraturas do fêmur são frequentemente bilaterais, portanto, o fêmur contralateral deve ser examinado

em pacientes que estão recebendo tratamento com bisfosfonatos, que sofreram uma fratura do eixo femoral. Má

cicatrização dessas fraturas também foi relatada. A descontinuação do tratamento com bisfosfonatos deve ser

avaliada levando em consideração o risco benefício em pacientes com suspeita de ter uma fratura de fêmur atípica.

Não foi estabelecida relação de causalidade, como essas fraturas também ocorrem em pacientes com osteoporose

que não foram tratados com bisfosfonatos.

Durante tratamento com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico, os pacientes devem ser aconselhados a relatar

qualquer dor na coxa, no quadril ou na virilha e qualquer paciente com tais sintomas devem ser avaliado para uma

possível fratura do fêmur.

Gravidez e lactação

- Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o uso de ácido zoledrônico. Há um

risco teórico de dano fetal (por exemplo, anormalidades esqueléticas e outras) se a mulher engravidar durante o

tratamento com bisfosfonatos. O impacto de variáveis como o tempo entre a cessação do tratamento com

bisfosfonatos e a concepção, o tipo de bisfosfonato utilizado, e a via de administração sobre esse risco, não foram

estabelecidos (vide “Gravidez”, “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

- Gravidez

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Página 15

ácido zoledrônico é contraindicado durante a gravidez (vide “Contraindicações”). Não existem dados sobre o uso

de ácido zoledrônico em mulheres grávidas. Estudos em ratos demonstraram efeitos toxicológicos reprodutivos

(vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco potencial em humanos é desconhecido.

- Lactação

ácido zoledrônico é contraindicado em mulheres que estão amamentando (vide “Contraindicações”).

- Infertilidade

A fertilidade foi diminuída em ratos com doses por via subcutânea de 0,1 mg/kg/dia de ácido zoledrônico. Não

existem dados disponíveis em humanos.

Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não existem dados que sugiram que o ácido zoledrônico afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa com o ácido zoledrônico. O ácido

zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não interfere com as enzimas do citocromo P450 humano in

vitro (vide “Propriedades farmacocinéticas”). O ácido zoledrônico não possui alta afinidade às proteínas

plasmáticas (ligação de aproximadamente 23 a 40%) e, portanto, é improvável que ocorram interações resultantes

de deslocamento de fármacos de alta afinidade às proteínas. O ácido zoledrônico é eliminado por excreção renal.

Fármacos que podem Impactar a Função Renal

Recomenda-se cautela na administração conjunta de ácido zoledrônico com medicamentos que podem ter impacto

significativo sobre a função renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou diuréticos que podem causar desidratação).

Fármacos Excretados Principalmente pelos Rins

Em pacientes com insuficiência renal, o uso concomitante de medicamentos que são excretados preferencialmente

pelos rins, podem aumentar a exposição sistêmica a estes medicamentos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Precauções especiais para o armazenamento

Depois de aberto, a solução é química e fisicamente estável por até 24 horas entre 2 a 8 °C.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Caso não seja usado imediatamente,

o tempo e as condições em que este frasco permanecer armazenado são de responsabilidade do usuário e

normalmente não deve exceder 24 horas a uma temperatura de 2 a 8 °C.

Após aberto válido por 24 horas se mantido entre 2 a 8°C.

Antes de reutilizá-la, a solução deve estar à temperatura ambiente.

Aspecto: O ácido zoledrônico é uma solução límpida, incolor, isenta de partículas estranhas.

As condições informadas para o armazenamento das soluções reconstituídas e diluídas garantem somente os

aspectos físico-químicos das preparações.

Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme

condições descritas, se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas.

A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Método de administração

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 16

ácido zoledrônico (5 mg em 100 mL solução pronta para aplicação) é administrada intravenosamente por meio de

uma via (equipo) com respiro, a uma velocidade constante. O tempo de aplicação não deve ser menor que 15

minutos.

Instruções de uso e manuseio

O ácido zoledrônico não deve ser misturado ou administrado intravenosamente com qualquer outra medicação e

deve ser administrado através de uma linha de perfusão independente, a uma taxa de infusão constante. Se

refrigerado, permita que a solução refrigerada atinja temperatura ambiente antes da administração. Técnicas

assépticas devem ser seguidas durante o preparo da aplicação.

Apenas para uso único. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada. Somente a solução límpida, livre

de partículas e sem alteração de cor deve ser utilizada.

Incompatibilidades

O ácido zoledrônico, solução para aplicação intravenosa, não deve entrar em contato com qualquer solução

contendo cálcio ou outro cátion bivalente.

O ácido zoledrônico é compatível com materiais típicos de linha de infusão, como policloreto de vinila (PVC),

poliuretano (PUR) e polietileno (PE).

Posologia

- Geral

A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreram em até 3 dias após a administração de ácido zoledrônico, pode

ser reduzida com a administração de paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração de ácido zoledrônico.

Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de ácido zoledrônico. Isso é

especialmente importante para idosos e pacientes recebendo terapia diurética (vide “Advertências e precauções”).

- Tratamento da Osteoporose na Pós-Menopausa

Para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa a dose recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5

mg de ácido zoledrônico administrada uma vez ao ano.

A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em mulheres com osteoporose se a

ingestão dietética for inapropriada (vide “Advertências e precauções”).

- Prevenção de Fraturas Clínicas após Fratura de Quadril

Para prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, a dose recomendada é

uma aplicação única intravenosa de 5 mg de ácido zoledrônico administrado uma vez por ano.

Nos pacientes com fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto, recomenda-se que o médico assegure

concentrações séricas apropriadas de vitamina D antes da primeira aplicação de ácido zoledrônico caso uma dose

de ataque de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D por via oral ou intramuscular antes da primeira aplicação não

esteja disponível.

Ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D é recomendada a pacientes tratados na prevenção de fraturas clínicas

após fratura de quadril por trauma de baixo impacto (vide “Advertências e precauções”).

- Tratamento de homens com osteoporose para aumentar a densidade mineral óssea

Para o tratamento de osteoporose em homens, a dose recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5 mg de

ácido zoledrônico administrada uma vez ao ano.

A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em homens com osteoporose se a ingestão

dietética for inapropriada (vide “Advertências e precauções”).

- Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

Para o tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides, a dose recomendada é uma única

aplicação intravenosa de 5 mg de ácido zoledrônico administrada uma vez ao ano.

A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em pacientes com osteoporose induzida

por glicocorticoide se a ingestão dietética for inapropriada (vide “Advertências e precauções”).

- Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

Para a prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, a dose recomendada é uma

única aplicação intravenosa de 5 mg de ácido zoledrônico. Uma avaliação anual do risco de fratura da paciente e

a resposta clínica ao tratamento deverão guiar a decisão de quando o retratamento deverá ocorrer.

Para a prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa é importante que as pacientes

recebam adequadamente suplementos de cálcio e vitamina D se a ingestão pela dieta for inadequada (vide

“Advertências e precauções”).

- Tratamento da doença de Paget do osso

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Para o tratamento da doença de Paget, ácido zoledrônico deve ser prescrito somente por médicos com experiência

no tratamento da doença. A dose recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5 mg de ácido zoledrônico.

Retratamento da doença de Paget do osso: Após o tratamento inicial com ácido zoledrônico na doença de Paget

do osso, foi observado um período de 7,7 anos de remissão em pacientes responsivos (vide “Propriedades

farmacodinâmicas”). Como a doença de Paget do osso é uma doença ao longo da vida, o retratamento

provavelmente será necessário. O retratamento da doença de Paget do osso consiste em uma dose adicional de

infusão intravenosa de 5 mg de ácido zoledrônico após um intervalo de 12 meses ou mais a partir do tratamento

inicial. A avaliação periódica dos níveis de fosfatase alcalina sérica do paciente, por exemplo, a cada 6 a 12 meses,

e as respostas clínicas ao tratamento devem orientar a decisão de quando o retratamento deve ocorrer

individualmente. Na ausência de piora dos sintomas clínicos (por exemplo, dor óssea ou sintomas de compressão)

e/ou varredura óssea consistente à recaída da doença de Paget do osso, uma segunda infusão intravenosa de ácido

zoledrônico não deve ser administrada antes de 12 meses após o tratamento inicial (vide “Resultados de eficácia”).

Em pacientes com doença de Paget do osso, a ingestão adequada de vitamina D é recomendada em associação

com a administração de ácido zoledrônico. Adicionalmente, é altamente recomendável a suplementação adequada

de cálcio, correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar, duas vezes ao dia, garantidos em pacientes

com doença de Paget, pelo menos durante os 10 dias após a administração de ácido zoledrônico (vide

“Advertências e precauções”).

Populações especiais

- Pacientes com insuficiência renal

O uso de ácido zoledrônico em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 35 mL/min é contraindicado

(vide “Contraindicações” e “Advertências e precauções”).

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance (depuração) de creatinina ≥ 35 mL/min.

- Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário (vide “Propriedades farmacocinéticas”).

- Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Nenhum ajuste de dose é necessário uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação foram similares

em pacientes idosos e mais jovens.

- Pacientes pediátricos

O uso de ácido zoledrônico não é recomendado em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos, devido

à falta de dados de segurança e eficácia neste grupo.

Duração do tratamento

A duração ideal de utilização do ácido zoledrônico não foi determinada para o uso em longo prazo. Todos os

pacientes que estão em tratamento com ácido zoledrônico devem ser reavaliados periodicamente para uma ótima

resposta de terapia e, se necessário, continuar o tratamento por um período mais longo, com base em sua resposta

ao tratamento, risco de fraturas e comorbidades.

Em pacientes com baixo risco de fratura deve ser considerada a descontinuação do tratamento com ácido

zoledrônico após 3 anos do início, enquanto os doentes de alto risco deve ser considerada continuação da terapia

regular. Pacientes que interromperam a terapia devem ter o risco de fraturas reavaliado periodicamente a cada 2 a

3 anos e reiniciar o tratamento, se necessário.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas apresentadas nesta seção foram obtidas de diferentes estudos no programa clínico (vide

“Resultados de eficácia”).

O ácido zoledrônico foi estudado em:

· Osteoporose na pós-menopausa - em um estudo (HORIZON-PFT) de fratura pivotal, multinacional,

randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, incluindo 7.736 mulheres e um estudo de extensão incluindo 2.456

mulheres;

•

Doença de Paget - em dois estudos duplo-cegos, randomizados de segurança e eficácia envolvendo 357 pacientes;

•

Prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram uma fratura recente de quadril por trauma de baixo

impacto foi demonstrada em um estudo de desfecho (HORIZON-RFT) multinacional, randomizado, duplo cego,

placebo-controlado com 2.127 homens e mulheres;

•

Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides - em um estudo randomizado,

multicêntrico, duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833 homens e mulheres;

•

Homens com osteoporose ou significativa osteoporose secundária decorrente de hipogonadismo em um estudo

randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado com 302 homens;

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•

Prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa portadoras de osteopenia em um estudo de dois anos,

randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado com 581 mulheres na pós-menopausa.

Tratamento da osteoporose pós-menopausa, osteoporose em homens, prevenção de fraturas clínicas após

fratura de quadril por trauma de baixo impacto, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por

glicocorticoides e doença de Paget do osso.

Nos estudos que embasaram as indicações de tratamento de osteoporose em homens e mulheres na pós-menopausa,

prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, tratamento e prevenção de

osteoporose induzida por glicocorticoides e de tratamento da doença de Paget do osso, não houve diferenças

significativas na incidência geral de reações adversas graves comparadas ao placebo ou comparador e a maioria

das reações adversas foi leve a moderada. O ácido zoledrônico foi administrado uma vez ao ano em todos os

estudos supracitados.

Consistente com a administração intravenosa de bisfosfonatos, ácido zoledrônico foi mais comumente associado

com os seguintes sintomas pós-dose (frequência derivada de estudos no tratamento de osteoporose na pós-

menopausa): febre (18,1%), mialgia (9,4%), sintomas similares aos da gripe (7,8%), artralgia (6,8%) e cefaleia

(6,5%). A maioria deles ocorre em até os 3 primeiros dias após a administração de ácido zoledrônico. A maioria

desses sintomas foi leve a moderado em sua natureza e regrediram em até 3 dias após o início da reação. A

incidência desses sintomas diminuiu acentuadamente nas doses anuais subsequentes de ácido zoledrônico.

A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreu em até 3 dias após a administração de ácido zoledrônico pode ser

reduzida em aproximadamente 50% com a administração de paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração

de ácido zoledrônico, se necessário.

Resumo tabulado das reações adversas dos estudos clínicos

As reações adversas dos estudos clínicos (Tabela 8) estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgão

no MedDRA. Estas são reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas ao ácido

zoledrônico nos estudos combinados que embasam as indicações: tratamento da osteoporose em homens e

mulheres na pós-menopausa, prevenção de fraturas clínicas após fraturas de quadril por trauma de baixo impacto,

tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e doença de Paget do osso. Dentro de cada

classe de sistema de órgãos, as reações adversas a medicamentos são classificadas por frequência, com as reações

mais frequentes primeiro. Adicionalmente, a frequência correspondente usando a seguinte convenção (CIOMS III)

é também fornecida para cada reação adversa; muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥

1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 8 - Reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas ao tratamento com

ácido zoledrônico em estudos clínicos

Infecções e infestações

Incomum:

Gripe, nasofaringite

Distúrbios do sistema linfático e sangue

Incomum:

Anemia

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Incomum:

Diminuição de apetite*

Distúrbios psiquiátricos

Incomum:

Insônia

Distúrbios do sistema nervoso

Comum:

Cefaleia, tontura

Incomum:

Letargia*, parestesia, sonolência, tremor, síncope

Distúrbios oculares

Incomum:

Conjuntivite, dor no olho

Raro:

Uveíte*, episclerite, irite

Distúrbios do labirinto e ouvido

Incomum:

Vertigem

Distúrbios vasculares

Incomum:

Hipertensão, rubor

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomum:

Tosse, dispneia*

Distúrbios gastrintestinais

Comum:

Náusea, vômito, diarreia

Incomum:

Dispepsia*, dor no abdômen superior, dor

abdominal*, doença de refluxo gastroesofágico,

constipação, boca seca, esofagite*

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

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Incomum:

Erupção cutânea, hiperidrose*, prurido, eritema

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivo
Comum:

Mialgia*, artralgia*, dor óssea, dor nas costas, dor

nas extremidades

Incomum:

Dor no pescoço, rigidez musculoesquelética*,

inchaço articular*, espasmos musculares, dor

musculoesquelética no peito*, dor

musculoesquelética, rigidez articular*, artrite,

fraqueza muscular.

Distúrbios renais e urinários
Incomum:

Aumento da creatinina sérica, polaquiúria,

proteinúria

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Muito comum:

Pirexia

Comum:

Doenças similares à gripe, calafrios, fadiga*,

astenia, dor*, mal-estar

Incomum:

Edema periférico, sede*, reação de fase aguda*,

dor não cardíaca no peito

* Reações adversas relatadas mais frequentemente em estudos individuais são:

Muito comum: mialgia, artralgia,

fadiga, dor.

Comum: letargia, dispneia, dispepsia, esofagite, dor abdominal, hiperidrose, rigidez

musculoesquelética (músculo), inchaço articular, dor musculoesquelética no peito, rigidez articular, diminuição

de apetite, sede, reações de fase aguda.

Incomum: uveíte.

Tabela 9 - Reações adversas adicionais que foram relatadas nos estudos individuais, mas com uma menor

frequência no grupo ácido zoledrônico, em comparação à do grupo placebo:

Distúrbios cardíacos:

Fibrilação atrial*, palpitações

Distúrbios oculares:

Hiperemia ocular

Distúrbios gastrintestinais:

Gastrite, dor de dente

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: Reação no local da infusão

Laboratoriais:

Proteína C-reativa aumentada

Distúrbios nutricionais e metabólicos:

Hipocalcemia

Distúrbios do sistema nervoso:

Disgeusia

(*) vide abaixo item “Descrição de reações adversas selecionadas - Fibrilação atrial.

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

O perfil geral de segurança e tolerabilidade de ácido zoledrônico na prevenção de osteoporose em mulheres com

osteopenia na pós-menopausa foi comparável ao perfil de reações adversas relatado no estudo de tratamento da

osteoporose na pós-menopausa com ácido zoledrônico. No entanto, houve maior incidência de sintomas pós-dose

em pacientes osteopênicos tratados com ácido zoledrônico que ocorreram em até 3 dias após a aplicação: dor,

febre, calafrios, mialgia, náuseas, cefaleia, fadiga, tontura e artralgia. A maioria destes sintomas foi leve a

moderado e resolvidos em 3 dias após o início da reação. A incidência destes sintomas diminuiu na dose

subsequente de ácido zoledrônico. Reações adversas suspeitas de estarem associadas (avaliação do investigador)

com o tratamento com ácido zoledrônico na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-

menopausa, que ocorreram mais de uma vez e que, ou não estão incluídas na Tabela 8 ou foram relatadas com

maior frequência nos estudos de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, estão

resumidas na Tabela 10 utilizando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10),

incomum (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabela 10 - Reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas ao tratamento

com ácido zoledrônico na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa. As

reações adversas listadas estão ou em adição ou relatadas com maior frequência que aquelas da Tabela 8

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Comum:

Diminuição de apetite

Distúrbios psiquiátricos

Incomum:

Ansiedade

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum:

Cefaleia

Comum:

Tremor, letargia

Incomum:

Hipoestesia, disgeusia

Distúrbios oculares

Comum:

Conjuntivite, dor ocular, irite

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Incomum:

Turvação visual

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum:

Náusea

Comum:

Dor abdominal, dor no abdômen superior, constipação

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Comum:

Sudorese noturna

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Muito comum:

Mialgia

Comum:

Dor musculoesquelética, espasmos musculares, dor

musculoesquelética no peito, dor na mandíbula, dor no pescoço

Incomum:

Dor no flanco

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Muito comum:

Dor, calafrios

Comum:

Edema periférico, reações relacionadas à infusão, dor no peito

não cardíaca

Descrição das reações adversas selecionadas

- Insuficiência renal

O tratamento com bisfosfonatos intravenosos, incluindo o ácido zoledrônico, foi associado com insuficiência renal

manifestada como uma deterioração da função renal (isto é, creatinina sérica aumentada) e em casos raros, falência

renal aguda. A insuficiência renal foi observada após a administração do ácido zoledrônico, especialmente em

pacientes com falência renal pré-existente ou fatores de risco adicionais (por exemplo, pacientes idosos, pacientes

oncológicos sob quimioterapia, medicamentos nefrotóxicos concomitantes, terapia diurética concomitante,

desidratação grave, com a maioria deles recebendo uma dose de 4 mg a cada 3 a 4 semanas), mas também foi

observado em pacientes após uma única administração.

No estudo principal HORIZON-PFT, a alteração na depuração (clearance) de creatinina (avaliada anualmente

antes da administração), e a incidência de insuficiência e dano renal foi comparável em ambos os grupos tratados

com ácido zoledrônico ou placebo por 3 anos. Houve um aumento transitório na creatinina sérica observado em

até 10 dias após a aplicação em 1,8% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico versus 0,8% dos pacientes

tratados com placebo.

No estudo de extensão HORIZON-PFT de 3 anos, 2,9% dos pacientes que continuaram a receber ácido zoledrônico

(ou seja, 6 anos de exposição total de ácido zoledrônico) vs 0,65% dos pacientes que descontinuaram (ou seja, 3

anos de ácido zoledrônico no estudo principal, em seguida, 3 anos de placebo no estudo de extensão) apresentaram

aumentos transitórios na creatinina sérica. No entanto, a alteração média a partir do basal de creatinina sérica ao

longo do tempo foi < 0,5 mmol/L para ambos os grupos de tratamento no final do estudo (isto é, +0,4 e -0,26

mmol/L para ambos os tratamentos, respectivamente).

Nos estudos que embasaram as indicações de prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e

mulheres, tratamento de homens com osteoporose, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por

glicocorticoides, a variação da depuração (clearance) de creatinina (avaliada anualmente antes de cada aplicação),

e a incidência de insuficiência e comprometimento renal foi comparável em ambos os grupos tratados com ácido

zoledrônico e placebo ou grupos de tratamento comparador.

No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, a variação da depuração

(clearance) de creatinina (avaliada anualmente antes de cada aplicação e um mês após a primeira dose) e a

incidência de insuficiência e dano renal foi comparável nos grupos ácido zoledrônico e placebo.

- Hipocalcemia

No estudo HORIZON-PFT, aproximadamente 0,2% dos pacientes apresentaram notável diminuição dos níveis de

cálcio sérico a valores menores que 1,87 mmol/L após a administração de ácido zoledrônico. Nenhum caso

sintomático de hipocalcemia foi observado.

No estudo de extensão HORIZON-PFT, 0,4% dos pacientes que receberam placebo durante o estudo principal, e

ácido zoledrônico durante o estudo de extensão, confirmaram eventos de hipocalcemia (vide “Resultados de

eficácia”). Não houve eventos de hipocalcemia confirmados nos outros grupos de tratamento. Todos os casos

foram assintomáticos, nenhum tratamento ou intervenção foi necessário.

No estudo HORIZON-RFT, estudos sobre o tratamento de homens com osteoporose e tratamento e prevenção de

osteoporose induzida por glicocorticoides, não houve pacientes que necessitassem de tratamento de emergência

com níveis de cálcio sérico abaixo de 1,87 mmol/L.

No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, houve uma paciente com

cálcio sérico abaixo de 1,87 mmol/L que necessitou de tratamento de emergência. Nos estudos de doença de Paget,

foi observada hipocalcemia sintomática em aproximadamente 1% dos pacientes, todos os casos foram resolvidos.

- Reações locais

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No estudo HORIZON-PFT, reações no local de aplicação tais como vermelhidão, inchaço e/ou dor foram relatados

(0,7%) após a administração de ácido zoledrônico.

No estudo HORIZON-RFT, a incidência deste evento foi comparável em ambos os grupos de tratamento com

ácido zoledrônico e placebo.

No estudo de tratamento da osteoporose em homens, a incidência destes eventos foi de 2,6% no grupo em

tratamento com o ácido zoledrônico e de 1,4% no grupo em tratamento com o alendronato.

No estudo de tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides, não foram relatadas reações

locais. No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, a incidência destes

eventos foi de 1,1% no grupo em tratamento com ácido zoledrônico comparado com 2,0% no grupo em tratamento

com placebo.

- Osteonecrose da mandíbula

Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula) foram relatados predominantemente em pacientes com

câncer tratados com bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico (incomum). Muitos desses pacientes

apresentavam sinais de infecção local incluindo osteomielite, e a maioria dos relatos se referiam a pacientes com

câncer após a extração de dentes ou outras cirurgias dentárias. A osteonecrose de mandíbula possui muitos fatores

de risco bem documentados incluindo um diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (por exemplo,

quimioterapia, medicamentos antiangiogênicos, radioterapia e corticosteroides) e condições de comorbidade (por

exemplo, anemia, coagulopatias, infecção, doença dentária pré-existente). Embora uma relação de causalidade não

tenha sido determinada, é prudente evitar cirurgias dentárias uma vez que a recuperação pode ser prolongada (vide

“Advertências e precauções”).

No estudo principal HORIZON-PFT, em 7.736 pacientes com intenção de tratar (ITT), a osteonecrose de

mandíbula foi relatada em um paciente tratado com ácido zoledrônico e em um paciente tratado com placebo.

Ambos os casos foram resolvidos.

No estudo de extensão HORIZON-PFT com 2.456 pacientes ITT, houve dois casos confirmados de osteonecrose

de mandíbula, um no grupo de pacientes recebendo ácido zoledrônico durante o estudo principal e o estudo de

extensão (ou seja, 6 anos exposição total ao ácido zoledrônico) e um no grupo dos pacientes recebendo placebo no

estudo principal e ácido zoledrônico no estudo de extensão (isto é, 3 anos de exposição ao ácido zoledrônico).

Ambos os pacientes apresentavam um histórico de má higiene dental e ambos tiveram uma recuperação completa.

No estudo HORIZON-RFT sobre o tratamento da osteoporose em homens, tratamento e prevenção da osteoporose

induzida por glicocorticoides e prevenção de osteoporose na pós-menopausa, não houve casos de osteonecrose de

mandíbula.

- Fibrilação atrial

Em um estudo de 3 anos em mulheres com osteoporose na pós-menopausa (HORIZON-PFT) a incidência geral

de todas as reações adversas de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3.862) no grupo com ácido zoledrônico vs.

1,9% (75 de 3.852) no grupo placebo. A taxa de reações adversas graves de fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de

3.862) em pacientes recebendo ácido zoledrônico em comparação com 0,6% (22 de 3.852) em pacientes que

receberam placebo. O mecanismo por trás do aumento da incidência de fibrilação atrial é desconhecido. O

desequilíbrio observado neste estudo não foi observado em outros estudos clínicos com ácido zoledrônico.

No estudo de extensão HORIZON-PFT, a incidência de reações adversas de fibrilação atrial foi de 3,4% (21 de

613) no grupo de pacientes que receberam o ácido zoledrônico no estudo principal e no estudo de extensão (ou

seja, 6 anos de exposição total ao ácido zoledrônico) vs 2,1% (13 de 616) em pacientes que receberam ácido

zoledrônico no estudo principal (isto é, 3 anos de exposição) e placebo no estudo de extensão. A taxa de reações

adversas de fibrilação atrial grave foi de 2% (12 de 613) em pacientes que receberam 6 anos de ácido zoledrônico

comparado com 1,1% (7 em 616) em pacientes que receberam 3 anos de ácido zoledrônico seguido por 3 anos de

placebo. Estes desequilíbrios não foram estatisticamente significativos.

Reações adversas de relatos espontâneos pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram derivadas da experiência pós-comercialização com ácido zoledrônico via

relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma

população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a frequência, a qual é portanto, classificada

como desconhecida. As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA.

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem

decrescente de gravidade.

Tabela 11 – Reações adversas de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios oculares:

Esclerite, paroftalmia

Distúrbios do sistema imunológico:

Reações de hipersensitividade incluindo reação anafilática,

choque anafilático, angioedema, broncoespasmo, urticária

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Distúrbios nutricionais e metabólicos:

Desidratação secundária a sintomas pós-dose, tais como

pirexia, vômitos e diarreia; hipotensão em pacientes com

fatores de risco subjacentes, hipofosfatemia

Distúrbios musculoesqueléticos e do

tecido conjuntivo:

Osteonecrose de mandíbula (vide “Advertências e

precauções”)

Distúrbios renais e urinários:

Insuficiência renal com necessidade de diálise ou com

resultado fatal*, insuficiência renal (vide “Advertências e

precauções”

(*) especialmente em pacientes com comprometimento renal pré-existente ou outros fatores de risco, tais como

idade avançada, medicamentos nefrotóxicos concomitantes, terapêutica diurética concomitante, ou desidratação

no período de pós-infusão.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

A experiência clínica com superdose aguda é limitada. Pacientes que receberem doses superiores às recomendadas,

deverão ser cuidadosamente monitorados. Na ocorrência de superdose levando a uma hipocalcemia clinicamente

significativa, a reversão pode ser obtida através de complementação de cálcio oral e/ou uma infusão de gluconato

de cálcio.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO.

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE.

A administração deste medicamento é permitida apenas em hospitais, clínicas, ambulatórios, serviços de atenção

domiciliar e outros estabelecimentos de assistência à saúde, exceto farmácias e drogarias, sob supervisão de

profissional de saúde.

Registro.: 1.0043.1026

Produzido por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Avenida Presidente Castelo Branco, 1385 - Ribeirão Preto/SP

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EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

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Itapevi – SP

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Indústria Brasileira

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 27/09/2023.

01_Ácido zoledrônico_Bula_Profissional de saúde 00

Página 23

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

Não

aplicável

Não

aplicável

10459 –

GENÉRICO

- Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula –

publicação

no Bulário

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

VPS

Solução

injetável

5mg/100mL