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anatrozol_com rev_VPS_V07

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

anastrozol

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestido 1mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos

USO ORAL

USO ADULTO

Composição:

Cada comprimido revestido contém:

anastrozol . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 mg

excipientes q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 comprimido

Excipientes: lactose, povidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Tratamento do câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa.

Os benefícios do tratamento com anastrozol foram observados em pacientes com tumores receptor hormonal positivos.

Redução da incidência de câncer de mama contralateral em pacientes recebendo anastrozol como tratamento adjuvante para

câncer de mama inicial.

Tratamento do câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Um programa extenso de estudos clínicos de fase III mostrou que anastrozol é um tratamento eficaz do câncer de mama

inicial e do câncer de mama avançado, adequado para terapia endócrina, em mulheres na pós-menopausa.

Tratamento adjuvante primário no câncer de mama inicial

Em um estudo amplo de fase III, conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama operável tratadas

por 5 anos, foi demonstrado que anastrozol é estatisticamente superior ao tamoxifeno quanto à sobrevida livre de doença.

Uma maior magnitude dos benefícios foi observada para sobrevida livre de doença a favor de anastrozol vs tamoxifeno na

população receptor hormonal positiva prospectivamente definida.

O anastrozol foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em relação ao tempo até a recorrência. A diferença foi de maior

magnitude que a sobrevida livre de doença para ambas as populações de Intenção de Tratamento (IDT) e receptor hormonal

positiva.

O anastrozol foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em termos de tempo até a recorrência a distância. Existe também

uma tendência numérica a favor do anastrozol para sobrevida livre de doença a distância.

A incidência de câncer de mama contralateral foi estatisticamente reduzida para anastrozol comparado com tamoxifeno.

O benefício da sobrevida global do tamoxifeno foi mantido com anastrozol. Uma análise adicional do tempo até o óbito

após a recorrência mostrou uma tendência numérica em favor de anastrozol comparada com tamoxifeno.

Em geral anastrozol foi bem tolerado. Os eventos adversos a seguir foram reportados independentes da causalidade.

Pacientes recebendo anastrozol tiveram uma diminuição dos fogachos, sangramento vaginal, corrimento vaginal, câncer

endometrial, eventos venosos tromboembólicos e eventos cerebrovasculares isquêmicos comparados com pacientes que

receberam tamoxifeno. Pacientes recebendo anastrozol tiveram um aumento nos distúrbios articulares (incluindo artrites,

artroses e artralgia) e fraturas comparadas com pacientes recebendo tamoxifeno. Uma taxa de fratura de 22 para 1000

pacientes por ano foi observada com anastrozol e 15 para 1000 pacientes por ano com o grupo de tamoxifeno em um

seguimento mediano de 68 meses. A taxa de fraturas para anastrozol foi menor que a média de fraturas reportadas na

população pós-menopáusica de idade semelhante. A combinação de anastrozol e tamoxifeno não demonstrou benefício em

relação à eficácia em comparação com tamoxifeno em todas as pacientes como também na população receptor hormonal

positiva. Este braço de tratamento foi descontinuado do estudo.

Tratamento adjuvante do câncer de mama inicial para pacientes em tratamento com tamoxifeno

anatrozol_com rev_VPS_V07

Em um estudo de fase III (ABCSG 8), conduzido em 2579 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor

hormonal positivo, as pacientes que estavam em tratamento adjuvante com tamoxifeno tiveram uma sobrevida livre de

doença superior quando substituíram o tratamento para anastrozol comparado com as que permaneceram com tamoxifeno.

O tempo para qualquer recorrência, o tempo para recorrência local ou a recorrência a distância e o tempo até a recorrência

a distância, confirmaram uma vantagem estatística para o anastrozol, consistente com os resultados de sobrevida livre de

doença. A incidência de câncer de mama contralateral foi muito baixa nos dois braços de tratamento, com uma vantagem

numérica para anastrozol. A sobrevida global foi similar para os dois grupos de tratamento.

Outros dois estudos similares (GABG/ARNO95 e ITA) com anastrozol, assim como uma análise combinada do ABCSG 8

e GABG/ARNO 95, suportam estes resultados.

O perfil de segurança de anastrozol nestes três estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido estabelecido

em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor hormonal positivo.

Estudo de anastrozol com o bifosfonado, risedronato (SABRE)

Densidade Mineral Óssea (DMO)

No estudo SABRE de fase III / IV, 234 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial com receptor hormonal

positivo tratadas com anastrozol foram estratificadas em grupos de risco baixo, moderado e alto de fratura. Todas as

pacientes receberam tratamento com vitamina D e cálcio. As pacientes do grupo de baixo risco receberam somente

anastrozol, as pacientes do grupo de risco moderado foram randomizadas para receber anastrozol mais bifosfonado ou

anastrozol mais placebo e as pacientes do grupo de alto risco receberam anastrozol mais bifosfonado. A análise principal

de 12 meses demonstrou que as pacientes que já possuíam risco moderado a alto de fratura tiveram sua saúde óssea (avaliada

pela DMO e marcadores de formação e de reabsorção óssea) controlada com sucesso usando anastrozol em combinação

com um bifosfonado. Além disso, não foram observadas alterações na DMO no grupo de baixo risco tratado somente com

anastrozol e vitamina D e cálcio. Estes resultados foram espelhados na mudança da variável de eficácia secundária a partir

dos parâmetros iniciais da DMO total do quadril em 12 meses. Este estudo fornece evidências de que mulheres na pós-

menopausa com câncer de mama inicial com programação de tratamento com anastrozol devem ter sua condição óssea

controlada de acordo com as diretrizes de tratamento disponíveis para mulheres na pós-menopausa em risco semelhante de

fratura.

Lipídeos

No estudo SABRE, houve um efeito neutro sobre os lipídeos no plasma tanto nas pacientes tratadas apenas com anastrozol

quanto nas pacientes tratadas com anastrozol mais um bifosfonado.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O anastrozol é um potente inibidor não-hormonal da aromatase e altamente seletivo. Em mulheres na pós-menopausa, o

estradiol é produzido primariamente a partir da conversão da androstenediona em estrona através do complexo enzimático

aromatase nos tecidos periféricos. Subsequentemente, a estrona é convertida em estradiol. Foi demonstrado que a redução

dos níveis de estradiol circulante produz um efeito benéfico em mulheres com câncer de mama. Nas mulheres na pós-

menopausa, anastrozol em dose diária de 1 mg, produziu supressão do estradiol superior a 80%, usando-se um método

altamente sensível.

O anastrozol não possui atividade progestagênica, androgênica ou estrogênica.

Doses diárias de anastrozol de até 10 mg não possuem nenhum efeito na secreção de cortisol ou de aldosterona medida

antes ou depois do teste de estímulo com ACTH (hormônio adenocorticotrófico) padronizado. Por essa razão, não é

necessário administrar suplementos corticoides.

Propriedades Farmacocinéticas

A absorção de anastrozol é rápida e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem tipicamente dentro de 2 horas a partir

da administração (em condições de jejum). O anastrozol é eliminado lentamente, com uma meia-vida de eliminação

plasmática de 40 a 50 horas. A alimentação reduz levemente a taxa de absorção, mas não a extensão da absorção. Não se

espera que uma pequena alteração na taxa de absorção resulte em um efeito clinicamente significativo nas concentrações

plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico durante a administração de uma dose diária de anastrozol. Depois de 7 doses

(dose de 1 mg/dia), são obtidos aproximadamente 90% a 95% das concentrações plasmáticas de anastrozol no estado de

equilíbrio dinâmico. Não existem evidências de que os parâmetros farmacocinéticos de anastrozol dependam do tempo ou

da dose.

A farmacocinética do anastrozol é independente da idade em mulheres na pós-menopausa.

Em meninos com ginecomastia na puberdade, o anastrozol foi rapidamente absorvido, amplamente distribuído e eliminado

lentamente (meia-vida de cerca de 2 dias). Os parâmetros farmacocinéticos em meninos foram comparáveis àqueles de

mulheres na pós-menopausa. A depuração do anastrozol foi menor e a exposição foi maior em meninas, com ampla

distribuição e eliminação lenta (meia-vida estimada de aproximadamente 0,8 dias).

anatrozol_com rev_VPS_V07

O anastrozol apresenta somente 40% de ligação às proteínas plasmáticas.

O anastrozol é metabolizado extensivamente por mulheres na pós-menopausa sendo que menos de 10% da dose é excretada

na urina sob forma inalterada em até 72 horas da administração. O metabolismo do anastrozol ocorre por N-desalquilação,

hidroxilação e glicuronidação. Os metabólitos são excretados primariamente através da urina. O triazol, o principal

metabólito no plasma e na urina, não inibe a aromatase.

A depuração oral aparente de anastrozol em voluntários com cirrose hepática ou insuficiência renal estável situou-se dentro

do intervalo observado em voluntários normais.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

Nos estudos de toxicidade aguda em roedores, a dose letal mediana do anastrozol foi superior a 100 mg/kg/dia por via oral

e superior a 50 mg/kg/dia por via intraperitoneal. No estudo de toxicidade aguda oral em cães, a dose letal mediana foi

superior a 45 mg/kg/dia.

Toxicidade crônica

Os estudos de toxicidade de doses múltiplas utilizaram ratos e cães. Não foram estabelecidos níveis sem efeito para o

anastrozol nos estudos de toxicidade, mas os efeitos que foram observados com a dose baixa (1 mg/kg/dia) e com doses

médias (cães: 3 mg/kg/dia; ratos: 5 mg/kg/dia), relacionaram-se com as propriedades farmacológicas ou indutoras

enzimáticas do anastrozol e não foram acompanhadas por alterações tóxicas ou degenerativas.

Mutagenicidade

Os estudos de toxicologia genética com o anastrozol demonstram que ele não é mutagênico ou clastogênico.

Toxicologia reprodutiva

A administração oral de anastrozol em ratas e coelhas grávidas não produziu efeitos teratogênicos em doses de até 1,0 e 0,2

mg/kg/dia, respectivamente. Os efeitos que foram observados (aumento da placenta em ratas e falha da gravidez em coelhas)

estavam relacionados com a farmacologia do composto.

A administração oral de anastrozol em ratas levou a alta incidência de infertilidade na dose de 1 mg/kg/dia e aumentou a

perda pré-implantação na dose de 0,02 mg/kg/dia. Estes efeitos estavam relacionados com a farmacologia do composto e

foram completamente revertidos após um período de 5 semanas sem o tratamento.

A sobrevida das ninhadas das ratas que receberam anastrozol em doses ≥ 0,02 mg/kg/dia (a partir do 17° dia de gestação

ao 22° dia após o parto) foi comprometida. Esses efeitos foram relacionados com os efeitos farmacológicos do composto

no parto. Não houve reações adversas no comportamento ou desempenho reprodutivo da ninhada de primeira geração

atribuível ao tratamento materno com anastrozol.

Carcinogenicidade

Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em ratos resultou em um aumento na incidência de neoplasias hepáticas e

pólipos estromais uterinos nas fêmeas e adenomas da tireoide nos machos com a dose elevada (25 mg/kg/dia) somente.

Essas alterações ocorreram com uma dose que representa uma exposição 100 vezes superior ao que ocorre com as doses

terapêuticas em humanos, e não são consideradas de relevância clínica.

Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em camundongos resultou na indução de tumores benignos de ovário e

modificações na incidência de neoplasias linforeticulares (menos sarcomas histiocíticos nas fêmeas e mais mortes

resultantes dos linfomas). Essas alterações são consideradas consequentes à da inibição específica da aromatase em

camundongo, sem relevância clínica no tratamento de pacientes com anastrozol.

4. CONTRAINDICAÇÕES

O anastrozol é contraindicado para grávidas, lactantes e pacientes com hipersensibilidade ao anastrozol ou a qualquer outro

componente da fórmula.

Categoria de risco na gravidez: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Não se recomenda o uso de anastrozol em crianças ou em mulheres na pré-menopausa porque a segurança e a eficácia não

foram estabelecidas neste grupo de pacientes. Anastrozol não foi investigado em pacientes com insuficiência renal ou

hepática severa. O risco/benefício potencial para tais pacientes deve ser cuidadosamente avaliado antes da administração

de anastrozol.

anatrozol_com rev_VPS_V07

Como anastrozol diminui os níveis de estrogênio circulante ele pode causar uma redução na DMO (densidade mineral

óssea) e como uma possível consequência, o aumento do risco de fraturas. Este possível aumento do risco deve ser

controlado de acordo com as diretrizes de tratamento para o controle da saúde óssea em mulheres na pós-menopausa.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir autos e operar máquinas: É improvável que anastrozol comprometa a capacidade das

pacientes de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, tem sido descrita a ocorrência de astenia e sonolência com o uso deste

medicamento. Na vigência desses sintomas, deve-se ter cautela quando se dirige ou se opera uma máquina.

Categoria de risco na gravidez: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento

O uso de anastrozol é contraindicado durante lactação.

Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os estudos de interação clínica com antipirina e cimetidina indicam que é improvável que a administração concomitante

de anastrozol e outros fármacos resulte em interações medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelo citocromo

P450.

Uma revisão da base de dados dos estudos clínicos sobre segurança não revelou evidências de interações clinicamente

significativas em pacientes tratadas com anastrozol que também receberam outros fármacos geralmente prescritos. Não

ocorreram interações clinicamente significativas com bifosfonados (vide RESULTADOS DE EFICÁCIA). O tamoxifeno

e/ou outros tratamentos com estrogênio não devem ser administrados concomitantemente com anastrozol, porque eles

podem diminuir sua ação farmacológica.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (15ºC a 30°C). Se o seu médico interromper o tratamento, os comprimidos devem ser

descartados de modo apropriado.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O comprimido revestido de anastrozol é circular de cor branca, biconvexo, liso dos dois lados

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O comprimido de anastrozol deve ser ingerido inteiro com água, de preferência no mesmo horário todos os dias.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Adultos (incluindo idosas): 1 mg por via oral uma vez ao dia.

Crianças: O uso de anastrozol não é recomendado em crianças, pois a eficácia não foi estabelecida nesta população.

Insuficiência renal ou hepática: Não se recomenda nenhuma alteração posológica (vide ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

9. REAÇÕES ADVERSAS

A menos que especificado de outro modo, as categorias de frequência a seguir foram calculadas a partir do número de

eventos adversos relatados em um amplo estudo de fase III conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer de

mama operável tratadas por 5 anos. Não se levou em consideração a frequência dentro do grupo de tratamento comparativo

ou em caso que o investigador tenha considerado a frequência relacionada ao medicamento do estudo

anatrozol_com rev_VPS_V07

Frequência

Sistemas

Reações Adversas

Muito comuns (

≥ 10%)

Vascular

Fogachos***

Geral

Astenia***

Distúrbios

Artralgia

enrijecimento***

das

musculoesqueléticos,

articulações, artrite,

osteoporose.

tecido conjuntivo e ósseos

Distúrbios

do Sistema Cefaleia***

nervoso

Distúrbios

Náusea***

Gastrointestinais

Distúrbios

de pele e Erupção cutânea***

tecido subcutâneo

Distúrbios

psiquiátricos

Depressão

Comuns (

≥ 1% e < 10%)

Distúrbios

de pele e Queda de cabelo (alopécia)***, Reações

tecido subcutâneo

alérgicas

Distúrbios

Diarreia***, Vômito***

gastrointestinais

Distúrbios

do sistema

Sonolência***, Síndrome do Túnel do

nervoso

Carpo*, distúrbios sensoriais (incluindo

parestesia, perda e alteração do paladar)

Distúrbios hepatobiliares

Aumento da fosfatase alcalina, da alanina

aminotransferase

da aspartato

aminotransferase

Distúrbios

do sistema

Secura

vaginal***,

Sangramento

reprodutor e mamários

vaginal**/***

Distúrbios

do Anorexia***, Hipercolesterolemia***

Metabolismo e nutrição

Distúrbios

Dor óssea

musculoesqueléticos,

tecido conjuntivo e ósseos

Mialgia

Incomuns (

≥ 0,1% e <

Metabolismo e nutrição

Hipercalcemia (com ou sem aumento de

1%)

hormônio paratireoidiano)

Distúrbios hepatobiliares

Aumento de gama GT e bilirrubina,

Hepatite

Distúrbios

da Pele e Urticária

tecido subcutâneo

Distúrbios

Dedos em gatilho

musculoesqueléticos,

tecido conjuntivo e ósseos

Raras (

≥ 0,01% e < 0,1%)

Distúrbios

de pele

e Eritema

multiforme,

Reações

tecido subcutâneo

Anafilactoides, vasculite cutânea (incluindo

relatos de Púrpura de Henoch-Schönlein)

Muito raras (< 0,01%)

Distúrbios

de pele

e Síndrome

Stevens-Johnson,

tecido subcutâneo

Angioedema

* Em estudos clínicos, a Síndrome do Túnel do Carpo, foi relatada em maior quantidade em pacientes recebendo anastrozol,

do que nas tratadas com tamoxifeno. Porém, a maioria desses eventos ocorreu em pacientes com fatores de risco

identificados para o desenvolvimento destas condições.

** O sangramento vaginal foi comumente relatado, principalmente nas pacientes com câncer de mama avançado e durante

as primeiras semanas após mudarem de um tratamento hormonal para o tratamento com anastrozol. Se o sangramento

persistir, uma avaliação adicional deve ser considerada.

*** As reações adversas foram principalmente leves ou moderadas, exceto a anorexia que foi leve.

Em um amplo estudo de fase III conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama operável tratadas

por 5 anos, eventos de isquemia cardiovascular foram relatados com maior frequência nas pacientes tratadas com anastrozol

comparado com as tratadas com tamoxifeno, apesar desta diferença não ser estatisticamente significante. A diferença

anatrozol_com rev_VPS_V07

observada foi principalmente devido a mais relatos de angina pectoris e estava associada ao subgrupo de pacientes com

doença isquêmica cardíaca pré-existente.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

A experiência clínica com a superdosagem acidental de anastrozol é limitada. Não existem relatos onde a paciente tenha

tomado dose superior a 60 mg. Não foram observados efeitos tóxicos nem efeitos adversos clinicamente relevantes.

Toxicidade aguda foi observada em animais com dose superior a 45 mg/kg (equivalente a 2,7 g). Foram realizados estudos

clínicos com várias doses de anastrozol, até 60 mg em dose única, administrada em voluntários sadios do sexo masculino,

e até 10 mg por dia, administrados em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado. Essas doses foram bem

toleradas. Não foi estabelecida uma dose única de anastrozol que resulte em sintomas que ponham a vida em risco.

Não existe nenhum antídoto específico contra a superdosagem e o tratamento deve ser sintomático. No tratamento de uma

superdosagem, deve-se considerar a possibilidade de que múltiplos agentes possam ter sido tomados. Pode-se induzir o

vômito, se a paciente estiver desperta. A diálise pode ser útil, porque anastrozol não apresenta uma elevada ligação às

proteínas. Estão indicadas medidas gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e a observação

estreita da paciente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.0931

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 13/08/2021.

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565
Itapevi - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

anatrozol_com rev_VPS_V07

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera

bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

29/07/2013

061514013

10459 –

GENÉRICO –

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

VPS

Comprimido

revestido

1 mg

26/09/2013

080559214

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

1 mg

06/05/2015

039534915

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

3.Característi

cas

farmacológica

9. Reações

adversas

VPS

Comprimido

revestido

1 mg

05/02/2016

124853116

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Advertências

e Precauções

Dizeres

Legais

VPS

Comprimido

revestido

1 mg

21/04/2021

152334421

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9.Reações

Adversas

Dizeres

Legais

VPS

Comprimido

revestido

1 mg

08/10/2021 3972139/21

-7

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9.Reações

Adversas

Dizeres

Legais

VPS

Comprimido

revestido

1 mg

Não

aplicável

Não

aplicável

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Dizeres

Legais

VPS

Comprimido

revestido

1 mg