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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

atorvastatina cálcica

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 10 mg, 20 mg ou 40 mg: embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

10 mg e 20 mg - USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

40 mg - USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido de 10 mg contém:
atorvastatina cálcica *..................................................................10,36 mg
excipientes**.............................................. q.s.p. 1 comprimido revestido
* Cada 10,36 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 10 mg de atorvastatina base.
** Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol, polissorbato 80,

celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:
atorvastatina cálcica *..................................................................20,72 mg
excipientes**.............................................. q.s.p. 1 comprimido revestido
* Cada 20,72 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 20 mg de atorvastatina base.
** Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol, polissorbato 80,

celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 40 mg contém:
atorvastatina cálcica *..................................................................41,44 mg
excipientes**.............................................. q.s.p. 1 comprimido revestido
* Cada 41,44 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 40 mg de atorvastatina base.
** Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol, polissorbato 80,

celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

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1. INDICAÇÕES

A atorvastatina cálcica comprimidos revestidos é indicado como um adjunto à dieta para o tratamento de pacientes com níveis

elevados de colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (apo B) e triglicérides (TG), para

aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária

(hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não familiar), hiperlipidemia combinada (mista) (Fredrickson tipos IIa e IIb),

níveis elevados de triglicérides séricos (Fredrickson tipo IV) e para pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)

que não respondem de forma adequada à dieta. A atorvastatina cálcica também é indicado para a redução do colesterol total e

da lipoproteína de baixa densidade em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, quando a resposta à dieta e

outras medidas não farmacológicas forem inadequadas.

Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dislipidemia, a atorvastatina cálcica está indicada na síndrome coronária aguda

(angina instável e infarto do miocárdio não transmural – sem onda Q) para a prevenção secundária do risco combinado de morte,

infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca e re-hospitalização de pacientes com angina do peito.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: Em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular (DCV) e com

ou sem dislipidemia, porém com múltiplos fatores de risco para doença coronariana (DAC) como tabagismo, hipertensão,

diabetes, baixo nível de HDL-C ou história familiar de doença coronariana precoce, a atorvastatina cálcica está indicada para

redução do risco de doença coronariana fatal e infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos de

revascularização e angina do peito. Em pacientes com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente, a atorvastatina cálcica

é indicada para redução do risco de: infarto do miocárdio não fatal; acidente vascular cerebral fatal e não fatal; procedimentos

de revascularização; hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC); angina.

Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos): A atorvastatina cálcica também é indicado como um adjuvante à dieta de redução dos

níveis de CT, LDL-C e Apo B em meninas pós-menarca e meninos, entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar

heterozigótica se, após a realização de um teste adequado de terapia dietética, os níveis de LDL-C continuarem ≥ 190 mg/dL ou

≥ 160 mg/dL e houver um histórico familiar positivo para doença cardiovascular (DCV) prematura, ou presença de 2 ou mais

fatores de risco cardiovascular no paciente pediátrico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Aterosclerose: no estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapia Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da

atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultrassom intravascular (USIV), durante

a angiografia, em pacientes com doença arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado,

o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal e após 18 meses. No grupo tratado com a atorvastatina (n = 253), a

mudança média percentual observada no volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando comparado ao período

basal, foi -0,4% (p = 0,98) no grupo da atorvastatina, e +2,7% (p = 0,001) no grupo da pravastatina (n = 249). Quando

comparados aos da pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significantes (p = 0,02).

No grupo da atorvastatina, o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) quando comparado

ao período basal de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de

2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) quando comparado ao período basal de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26), (p < 0,0001).

A atorvastatina também reduziu significativamente a média do CT em 34,1% (pravastatina: -18,4%, p < 0,0001), os níveis

médios de TG em 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009) e a média de apolipoproteína B em 39,1% (pravastatina: -22,0%, p <

0,0001). A atorvastatina aumentou o HDL-C em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS). Houve uma redução média de 36,4% na

proteína C-reativa (PCR) no grupo da atorvastatina, comparado com uma redução de 5,2% no grupo da pravastatina (p < 0,0001).

O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foi comparável.

AVC recorrente: no estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis de Colesterol (SPARCL – Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da atorvastatina 80 mg diários ou placebo sobre o AVC

foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses

e sem histórico de doença arterial coronária (DAC). Os pacientes eram 60% homens, de 21 a 92 anos de idade (idade média de

63 anos) e tinham um baseline médio de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o

tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de

4,9 anos.

A atorvastatina 80 mg reduziu o risco do desfecho primário de AVC fatal e não fatal em 15% ([hazard ratio (HR)] 0,85; IC

95%, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p = 0,03 após ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A

atorvastatina 80 mg reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p =

0,006), qualquer evento de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p < 0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC

95%, 0,44-0,74; p < 0,001).

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Em uma análise post-hoc, a atorvastatina 80 mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%,

p = 0,01) e aumentou a incidência de AVC hemorrágico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p = 0,02) comparado ao placebo.

A incidência de AVC hemorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs. 18 de placebo). A redução do risco

de eventos cardiovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que

entraram no estudo com AVC hemorrágico e apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo),

onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício.

Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vs. 311 de

placebo) e poucos eventos de DAC (123 de atorvastatina vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de

tratamento (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foi similar

entre os grupos de tratamento.

Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Pacientes Pediátricos: em um estudo clínico duplo-cego, placebo-

controlado, seguido de uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades variando entre 10 e 17 anos

(média de idade de 14,1 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave, foram

randomizados para atorvastatina (n = 140) ou placebo (n = 47) por 26 semanas e em seguida todos receberam atorvastatina

durante 26 semanas. Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor basal de LDL-C ≥ 190 mg/dL ou; um valor basal de

LDL-C ≥ 160 mg/dL e histórico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular prematura

documentada em parentes de primeiro ou segundo grau. O valor basal médio de LDL-C foi de 218,6 mg/dL (variando entre

138,5 e 385,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina comparado a 230,0 mg/dL (variando entre 160,0 e 324,5 mg/dL) no grupo do

placebo. A dosagem de atorvastatina (uma vez ao dia) foi de 10 mg para as primeiras 4 semanas e aumentada para 20 mg se o

nível de LDL-C fosse > 130 mg/dL. O número de pacientes tratados com atorvastatina que necessitaram de aumento de dose

para 20 mg após 4 semanas durante a fase duplo-cega foi de 78 (55,7%). A atorvastatina diminuiu significantemente os níveis

plasmáticos de CT, LDL-C, triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega (vide Tabela 1).

TABELA 1

Efeitos da redução de lipídeos da atorvastatina em meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar

heterozigótica ou hipercolesterolemia grave

(Mudança percentual média desde o valor basal ao endpoint na população com intenção de tratamento)

Dosagem

LDL-C

HDL-C

Triglicérides

Apo B

Placebo

-1,5

-0,4

-1,9

1,0

0,7

Atorvastatina

140

-31,4

-39,6

2,8

-12,0

-34,0

CT = colesterol total, LDL-C = lipoproteína de baixa densidade, HDL-C = lipoproteína de alta densidade, TG = triglicérides.

O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7 mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina em

comparação a 228,5 mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0 mg/dL) no grupo placebo durante as 26 semanas da fase duplo-cega.

Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou

alteração na duração do ciclo menstrual em meninas. A atorvastatina não foi avaliada em estudos clínicos controlados

envolvendo pacientes pré-púberes ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20

mg não foram avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A eficácia de longo prazo da terapia com atorvastatina

durante a infância para a redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e IIb): a dose

inicial recomendada dos comprimidos de atorvastatina cálcica é de 10 mg ou 20 mg, uma vez ao dia. Pacientes que precisam de

uma grande redução no LDL-C (mais do que 45%) podem ser iniciados com 40 mg, uma vez ao dia. A taxa de dosagem dos

comprimidos de atorvastatina de cálcio é de 10 mg a 80 mg, uma vez ao dia. Os comprimidos de atorvastatina cálcica podem

ser administrados como dose única a qualquer momento do dia, com ou sem alimento. A dose inicial de atorvastatina cálcica

deve ser individualizada de acordo com as características do paciente, assim como o objetivo da terapia e resposta (vide guias

NCEP vigentes). Após iniciação e/ou na titulação dos comprimidos de atorvastatina cálcica, os níveis de lipídeo devem ser

analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dosagem ajustada de acordo com a necessidade do paciente.

A atorvastatina reduz o CT, LDL-C, VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com

hipercolesterolemia

e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é observada dentro de duas semanas, e a resposta

máxima ocorre normalmente em

quatro semanas, mantendo-se durante a terapia.

Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

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Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi

administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo B e triglicérides. A partir de 2

estudos dose-resposta em pacientes com hipercolesterolemia primária foram obtidos os seguintes resultados para placebo (n =

21), atorvastatina 10 mg (n = 22), 20 mg (n = 20), 40 mg (n = 21) e 80 mg (n = 23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -

37%, -45%. LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%, -50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%,

-29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%, 9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as

mudanças percentuais médias (25º e 75º percentil) do valor basal de HDL-C para atorvastatina 10, 20, 40 e 80 mg foram 6,4

(variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15),

respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT, LDL-

C, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C.

Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV): a resposta à utilização de atorvastatina em 64 pacientes com hipertrigliceridemia

isolada tratados em vários estudos clínicos está na Tabela 1. Para os pacientes tratados com atorvastatina, o valor basal médio

(mín.; máx.) de triglicérides foi de 565 (variando entre 267 e 1502).

Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de triglicérides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir do

valor basal

Placebo

(n = 12)

atorvastatina 10 mg

(n = 37)

atorvastatina 20 mg

(n = 13)

atorvastatina 80 mg

(n = 14)

Triglicérides -12,4 (-36,6; 82,7)

-41,0 (-76,2; 49,4)

-38,7 (-62,7; 29,5)

-51,8 (-82,8; 41,3)

-2,3 (-15,5; 24,4)

-28,2 (-44,9; -6,8)

-34,9 (-49,6; -15,2)

-44,4 (-63,5; -3,8)

LDL-C

3,6 (-31,3; 31,6)

-26,5 (-57,7; 9,8)

-30,4 (-53,9; 0,3)

-40,5 (-60,6; -13,8)

HDL-C

3,8 (-18,6; 13,4)

13,8 (-9,7; 61,5)

11,0 (-3,2; 25,2)

7,5 (-10,8; 37,2)

VLDL-C

-1,0 (-31,9; 53,2)

-48,8 (-85,8; 57,3)

-44,6 (-62,2; -10,8)

-62,0 (-88,2; 37,6)

Não HDL-C

-2,8 (-17,6; 30,0)

-33,0 (-52,1; -13,3)

-42,7 (-53,7; -17,4)

-51,5 (-72,9; -4,3)

Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III): resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes (genótipos 14 apo

E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III).

Tabela 2 - Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)

Alteração Média em % (mín., máx.)

Média (mín., máx.) Basal

(mg/dL)

atorvastatina 10 mg

atorvastatina 80 mg

442 (225; 1.320)

-37 (-85; 17)

-58 (-90; -31)

Triglicérides

678 (273; 5.990)

-39 (-92; -8)

-53 (-95; -30)

IDL-C + VLDL-C

215 (111; 613)

-32 (-76; 9)

-63 (-90; -8)

Não HDL-C

411 (218; 1.272)

-43 (-87; -19)

-64 (-92; -36

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: a dose inicial recomendada dos comprimidos de atorvastatina em pacientes

com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10 mg a 80 mg diariamente. Os comprimidos de atorvastatina cálcica devem

ser usados como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aferese LDL) nestes pacientes ou se tais

tratamentos não estão disponíveis.

Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar

homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80 mg de atorvastatina. A média de redução do LDL-C no estudo foi de 18%.

Vinte e cinco pacientes apresentaram uma redução média de LDL-C de 20% (variando entre 7 e 53%, média de 24%);

os 4 pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-C.

Uso em Síndrome Isquêmica Aguda: no estudo clínico “Redução da Isquemia Miocárdica através da Redução Intensiva

dos Níveis de Colesterol”, mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive

Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com atorvastatina em eventos isquêmicos e sobre a mortalidade

total. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3.086 pacientes com

síndromes coronárias agudas, angina instável ou infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q). Os pacientes

foram tratados com procedimentos convencionais, incluindo dieta alimentar mais atorvastatina 80 mg ou placebo,

administrado diariamente, por um período médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-C, CT, HDL-C e

triglicérides foram 72 mg/dL; 147 mg/dL; 48 mg/dL e 139 mg/dL, respectivamente, no grupo tratado com atorvastatina, e

135 mg/dL; 217 mg/dL; 46 mg/dL e 187 mg/dL, respectivamente, no grupo utilizando placebo. A atorvastatina reduziu

significantemente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitalização para angina do peito

com evidências documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%. A atorvastatina reduziu o

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risco de morte e eventos isquêmicos de forma igual e consistente em todos os valores de LDL-C basais. Além disso, reduziu

o risco de morte e eventos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q)

como em pacientes com angina instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade ≤ 65 anos e > 65 anos.

Figura 1. Tempo até o primeiro evento isquêmico ou morte.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: no estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering

Arm (ASCOT-LLA), o efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não fatal foi avaliada em 10.305 pacientes

hipertensos de 40 a 80 anos de idade (média de idade de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio e com níveis de

triglicérides < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Além disso, todos os pacientes apresentavam pelo menos 3 outros fatores de risco

cardiovasculares (CV): sexo masculino, idade > 55 anos, tabagismo, diabetes, história de cardiopatia congênita em um parente

de primeiro grau, CT:HDL > 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, acidente vascular cerebral prévio,

anormalidade específica em ECG, proteinúria/albuminúria. Neste estudo duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes foram

tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 mmHg para não diabéticos e < 130/80 mmHg para diabéticos)

e alocados para receber atorvastatina 10 mg/dia (n = 5.168) ou placebo (n = 5.137). Considerando que o resultado do

tratamento com a atorvastatina em comparação ao placebo excedeu o limiar de significância, em uma análise interina dos

dados, o braço de redução lipídica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invés de 5

anos, como originalmente planejado. Além disso, a pressão arterial foi bem controlada e semelhante em pacientes

designados para atorvastatina e placebo. Essas alterações persistiram durante todo o período de tratamento.

A atorvastatina reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos:

Eventos

Redução do

risco (%)

No. de eventos

(atorvastatina

vs. placebo)

valor-p

Eventos coronarianos (insuficiência cardíaca congestiva fatal mais

IM não fatal)

36%

100 vs. 154

0,0005

Total de eventos cardiovasculares e procedimentos de

revascularização

20%

389 vs. 483

0,0008

Total de eventos coronários

29%

178 vs. 247

0,0006

AVC fatal e não fatal*

26%

89 vs. 119

0,0332

Doença coronária.

Infarto do miocárdio.

* Embora a redução de AVC fatal e não fatal não tenha alcançado o nível de significância predefinido (p = 0,01), foi observada

uma tendência favorável à redução de 26% do risco relativo.

A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada

uma tendência favorável.

No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito da atorvastatina na doença cardiovascular fatal ou não

fatal foi avaliada em 2.838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 e 75 anos, sem história prévia de doença

cardiovascular e com LDL ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e triglicérides ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Além disso, todos os

pacientes tinham pelo menos mais um fator dos seguintes fatores de risco cardiovascular: hipertensão, tabagismo,

retinoplastia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.

Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com atorvastatina 10

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mg uma vez ao dia (n = 1.428) ou com placebo (n = 1.410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.

Uma vez que o efeito do tratamento com atorvastatina sobre o endpoint primário preencheu as regras pré-definidas de

eficácia para a interrupção do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado.

O efeito da atorvastatina na redução dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte:

Eventos

Redução do Risco

Relativo (%)

No de Eventos

(atorvastatina vs.

placebo)

valor-p

Principais eventos cardiovasculares

[infarto agudo do miocárdio (IAM)

fatal e não fatal, infarto do

miocárdio (IM) silencioso, morte

por doença arterial coronariana

transluminal percutânea (PTCA),

revascularização AVC]

37%

83 vs. 127

0,0010

IM (IAM fatal e não fatal, IM

silencioso)

42%

38 vs. 64

0,0070

AVC (fatal e não fatal)

48%

21 vs. 39

0,0163

IAM = infarto agudo do miocárdio; RVM = revascularização do miocárdio; DAC = doença arterial coronariana; IM = infarto

do miocárdio; PTCA = angioplastia coronária transluminal percutânea.

Não houve evidência de uma diferença no efeito do tratamento do paciente por sexo, idade ou nível de LDL-C da linha de

base. Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no braço tratado) foi

observada com uma significância estatística limítrofe (p = 0,0592). A incidência geral dos eventos adversos ou eventos

adversos sérios foi similar entre os grupos sob tratamento.

Prevenção Secundária de Eventos Cardiovasculares: no estudo Tratamento até Novas Metas mais conhecido como

Treating to New Targets (TNT), o efeito de atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. atorvastatina cálcica 10 mg/dia na redução

de eventos cardiovasculares foi avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de sexo masculino, 38% ≥ 65

anos de idade) com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de LDL-C < 130 mg/dL

após completarem o período de introdução de 8 semanas com atorvastatina cálcica 10 mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos

foram randomizados para receber 10 mg/dia ou 80 mg/dia de atorvastatina cálcica e acompanhados por uma duração

mediana de 4,9 anos. O endpoint primário foi o tempo até a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos

cardiovasculares importantes: óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio não fatal,

parada cardíaca ressuscitada e acidente vascular cerebral fatal e não fatal. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total,

triglicérides e colesterol não- HDL e HDL na semana 12 foram de 73 mg/dL, 145 mg/dL, 128 mg/dL, 98 mg/dL e 47

mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 99 mg/dL, 177 mg/dL, 152 mg/dL,

129 mg/dL e 48 mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 10 mg de atorvastatina cálcica. O tratamento com

atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de eventos cardiovasculares maiores (MCVE) (434 eventos

no grupo recebendo 80 mg/dia vs. 548 eventos no grupo recebendo 10 mg/dia) com uma redução do risco absoluto de

2,2% e do risco relativo de 22%, razão de risco de 0,78, IC de 95% (0,69-0,89), p = 0,0002 (vide Figura 2 e Tabela 3).

A redução global do risco foi consistente independentemente da idade (< 65, ≥ 65) ou sexo.

Figura 2. Efeito da atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 10 mg/dia no Tempo até a Ocorrência de Eventos Cardíacos

Importantes (TNT)

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atorvastatina

80 mg reduz

significantemente o risco dos seguintes:

Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia no Estudo TNT

Endpoint

atorvastatina 10 mg

(n = 5.006)

atorvastatina 80

(n = 4.995)

Razão de riscoa

(IC 95%)

(%)

ENDPOINT

primário

Primeiro endpoint cardiovascular

importante

548

10,9

434

8,7

0,78 (0,69-0,89)

Componentes do Endpoint Primário

Óbito por DCC

127

2,5

101

2,0

0,80 (0,61-1,03)

IM não fatal, não relacionado ao

procedimento

308

6,2

243

4,9

0,78 (0,66-0,93)

Parada cardíaca ressuscitada

0,5

0,96 (0,56-1,67)

Acidente vascular cerebral (fatal e não

fatal)

155

3,1

117

2,3

0,75 (0,59-0,96)

ENDPOINTS

secundários*

Primeira ICC com hospitalização

164

3,3

122

2,4

0,74 (0,59-0,94)

Primeiro endpoint DVP

282

5,6

275

5,5

0,97 (0,83-1,15)

Primeiro bypass da artéria coronária

(CABG) ou outro procedimento de

revascularização coronarianab

904

18,1

667

13,4

0,72 (0,65-0,80)

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Primeiro endpoint documentado de

anginab

615

12,3

545

10,9

0,88 (0,79-0,99)

Mortalidade por todas as causas

282

5,6

284

5,7

1,01 (0,85-1,19)

Componentes da mortalidade por todas as causas

Óbito cardiovascular

155

3,1

126

2,5

0,81 (0,64-1,03)

Óbito não cardiovascular

127

2,5

158

3,2

1,25 (0,99-1,57)

Óbito decorrente de câncer

1,5

1,7

1,13 (0,83-1,55)

Outro óbito não cardiovascular

0,9

1,2

1,35 (0,91-2,00)

Suicídio, homicídio e outros óbitos

traumáticos não cardiovasculares

0,2

0,3

1,67 (0,73-3,82)

a atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg.

b componente de outros endpoints secundários.

* principal endpoint cardiovascular (MCVE) = morte devido doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio não fatal, parada

cardíaca ressuscitada e AVC fatal e não fatal.

** endpoints secundários não incluídos no endpoint primário.

HR = hazard ratio; IC = intervalo de confiança; IM = infarto do miocárdio; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; CABG -

bypass da artéria coronária.

Os intervalos de confiança dos endpoints secundários não foram ajustados para comparações múltiplas.

Dentre os eventos incluídos no endpoint primário de eficácia, o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu

significativamente a taxa de infarto do miocárdio não fatal, e não relacionado ao procedimento e a taxa de acidente vascular

cerebral fatal e não fatal, porém não reduziu a taxa de óbito decorrente de doença cardíaca coronariana ou a taxa de

parada cardíaca ressuscitada (Tabela 3). Dentre os endpoints secundários pré-definidos, o tratamento com atorvastatina

cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de revascularização coronariana, angina e hospitalização por insuficiência

cardíaca, porém não reduziu a taxa de doença vascular periférica. A redução da taxa de ICC com hospitalização foi

observada em apenas 8% dos pacientes com história anterior de ICC.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação a todas as causas de mortalidade: 282

(5,6%) no grupo atorvastatina 10 mg/dia vs. 284 (5,7%) no grupo atorvastatina 80 mg/dia por todas as causas (Tabela 3). A

proporção de pacientes com óbito cardiovascular, incluindo os componentes de óbito decorrente de ICC e acidente vascular

cerebral fatal foi numericamente menor no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo

recebendo atorvastatina cálcica 10 mg. A proporção de indivíduos com óbito não cardiovascular foi numericamente maior

no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg.

No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva dos Lipídeos, mais conhecido como

Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study (IDEAL), o tratamento com atorvastatina

cálcica 80 mg/dia foi comparado ao tratamento com sinvastatina 20 mg/dia a 40 mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80

anos de idade e com histórico de DCC, para avaliar se poderia ser atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes

eram na maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade média de 61,7 anos, apresentando níveis

médios de LDL-C de 121,5 mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo terapia com estatina. Neste estudo

prospectivo, randomizado, aberto, com desfecho cego (PROBE) sem período de introdução, os indivíduos foram

acompanhados por uma duração mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol

HDL e não-HDL na semana 12 eram de 78 mg/dL, 145 mg/dL, 115 mg/dL, 45 mg/dL e 100 mg/dL, respectivamente,

durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 105 mg/dL, 179 mg/dL, 142 mg/dL, 47 mg/dL e 132 mg/dL,

respectivamente, durante o tratamento com 20 mg a 40 mg de sinvastatina.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação ao endpoint primário, a taxa de primeiro

evento coronariano importante (doença cardíaca coronariana fatal, infarto do miocárdio não fatal e parada cardíaca

ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 463 (10,4%) no grupo recebendo

sinvastatina 20 mg a 40 mg/dia, razão de risco 0,89, IC 95% (0,78-1,01), p = 0,07.

Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas:

366 (8,2%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20 mg a 40

mg/dia. A proporção de pacientes com óbito cardiovascular ou não cardiovascular foi similar aos grupos recebendo

atorvastatina cálcica 80 mg e sinvastatina 20 mg a 40 mg.

Referências Bibliográficas:

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VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09

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IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

A atorvastatina cálcica é um agente de redução de lípides sintéticos, que é um inibidor da HMG-CoA redutase. Esta enzima

catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade na biossíntese do colesterol.

A fórmula empírica de atorvastatina cálcica é (C33H34FN2O5)2Ca • 3H2O e o seu peso molecular é 1209,42. A sua fórmula

estrutural é:

A atorvastatina cálcica é um pó cristalino branco a esbranquiçado, praticamente insolúvel em soluções aquosas de pH 4 e abaixo.

Ele é muito pouco solúvel em água destilada, pH 7,4 tampão de fosfato e acetonitrilo; ligeiramente solúvel em etanol; e

livremente solúvel em metanol.

Mecanismo de Ação: a atorvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitante da

velocidade que converte HMG-Co-A a mevalonato, um precursor de esteróis, incluindo o colesterol. Em pacientes com

hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista,

a atorvastatina reduz o CT (colesterol total), LDL-C (lipoproteína de baixa densidade) e apo B (apolipoproteína B). A

atorvastatina também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os TG (triglicérides) e produz aumentos

variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade).

A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da

síntese de colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, aumentando a

absorção e o catabolismo do LDL.

A atorvastatina reduz a produção e o número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e prolongado na atividade do

receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. O fármaco é eficaz

na redução de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não responde

normalmente à medicação de redução lipídica.

A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O principal sítio de ação da

atorvastatina é o fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais

relacionada à dose do medicamento do que à concentração sistêmica do fármaco. A individualização da dose do medicamento

deve ser baseada na resposta terapêutica (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

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Em um estudo dose-resposta, a atorvastatina (10 mg – 80 mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30% –46%), LDL-

C (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e triglicérides (14% – 33%). Estes resultados são compatíveis em pacientes com

hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo

pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependentes.

Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B, triglicérides e não-

HDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pacientes com disbetalipoproteinemia, reduz a lipoproteína de densidade intermediária-

colesterol (IDL-C).

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, reunidos em 24 estudos controlados, o aumento

percentual médio a partir do valor basal no HDL-C para atorvastatina (10 mg – 80 mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não

relacionada à dose. Além disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa relacionada à dose nas proporções

de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C, variando de -29% para -44% e -37% para -55%, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética e Metabolismo

Absorção: a atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas

dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção e as concentrações plasmáticas aumentam em proporção à sua dose. A

atorvastatina em comprimidos apresenta biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparação à solução. A biodisponibilidade

absoluta é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de

aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída ao clearance pré-sistêmico na mucosa gastrintestinal e/ou

ao metabolismo hepático de primeira passagem. Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção do fármaco em

aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como observado através da Cmáx e da ASC, a redução no LDL-C é semelhante

se a atorvastatina for administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas

(aproximadamente 30% para Cmáx e ASC) após a administração do medicamento à noite, quando comparada à administração

pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma independente da hora em que o fármaco é administrado (vide item 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Distribuição: o volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina apresenta uma

taxa de ligação às proteínas plasmáticas igual ou superior a 98%. Uma proporção glóbulo vermelho do sangue/plasma de

aproximadamente 0,25 indica baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos).

Metabolismo: a atorvastatina é amplamente metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários produtos de beta-

oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada

com a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos

metabólitos ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo hepático P450 3A4,

conforme o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após coadministração de eritromicina, um

inibidor conhecido desta isoenzima. Estudos in vitro também indicaram que a atorvastatina é um inibidor fraco do citocromo

P450 3A4. A coadministração de atorvastatina e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações

plasmáticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, é improvável

que a atorvastatina altere significantemente a farmacocinética de outros substratos do citocromo P450 3A4 (vide item 6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Em animais, o metabólito orto-hidroxilado sofre posteriormente glicuronidação.

Excreção: a atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático e/ou extra-

hepático; entretanto, o fármaco parece não sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática média em

humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas,

devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada na urina após

administração oral.

A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos, transportador OATP1B1 e OATP1B3. Metabólitos de

atorvastatina são substratos do OATP1B1. A atorvastatina também é identificada como substrato dos transportadores de efluxo

MDR1 e BCRP, o que pode limitar a absorção intestinal e a depuração biliar da atorvastatina.

Populações Especiais

Idosos: as concentrações plasmáticas da atorvastatina se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmáx e 30%

para ASC) em indivíduos idosos sadios (65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo ACCESS avaliou

especificamente pacientes idosos com relação ao alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol

dos EUA (NCEP – National Cholesterol Education Program). O estudo incluiu 1.087 pacientes com menos de 65 anos, 815

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pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças entre pacientes

idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides.

Crianças: não foram conduzidos estudos de farmacocinética na população pediátrica.

Sexo: as concentrações plasmáticas de atorvastatina em mulheres são diferentes das observadas nos homens (aproximadamente

20% mais altas para Cmáx e 10% mais baixas para ASC). Entretanto, não houve diferenças clinicamente significativas do efeito

nos lípides entre homens e mulheres.

Insuficiência renal: disfunção renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou no efeito da atorvastatina como

hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes com disfunção renal (vide item 8. POSOLOGIA E

MODO DE USAR).

Hemodiálise: apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, não se

espera que a hemodiálise aumente significativamente o clearance da atorvastatina, uma vez que este fármaco se liga amplamente

às proteínas plasmáticas.

Insuficiência hepática: as concentrações plasmáticas de atorvastatina aumentam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes

na Cmáx e 11 vezes na ASC) em pacientes com hepatopatia alcoólica crônica (classe B de Child-Pugh) (vide item 4.

CONTRAINDICAÇÕES).

Interações medicamentosas: o efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética de atorvastatina, bem como

o efeito da atorvastatina sobre a farmacocinética de medicamentos coadministrados é resumido nas Tabelas 5 e 6 (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Tabela 4 – Efeitos na farmacocinética da atorvastatina devido coadministração de medicamentos

Medicamento coadministrado e regime de

dose

atorvastatina

Dose (mg)

Proporção da

ASC&

Proporção da

Cmáx&

ciclosporina 5,2 mg/kg/dia, dose estável 10 mg, uma vez ao dia, por

28 dias

8,7

10,7

tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias

10 mg, dose única

9,4

8,6

glecaprevir 400 mg, uma vez ao dia /

pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia, 7 dias

10 mg, uma vez ao dia

por 7 dias

8,3

22,0

telaprevir 750 mg a cada 8 horas, 10 dias

20 mg, dose única

7,9

10,6

elbasvir 50 mg, uma vez ao dia /

grazoprevir 200 mg, uma vez ao dia, 13

dias

10 mg, dose única

1,95

4,3

* boceprevir 800 mg, três vezes ao dia, 7

dias

40 mg, dose única

2,3

2,7

simeprevir 150 mg, uma vez ao dia, 10

dias

40 mg, dose única

2,12

1,7

lopinavir 400 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias

20 mg, uma vez ao dia, por

4 dias

5,9

4,7

,‡ saquinavir 400 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 400 mg, duas vezes ao dia, 15 dias

40 mg, uma vez ao dia, por

4 dias

3,9

4,3

claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, 9

dias

80 mg, uma vez ao dia, por

8 dias

4,5

5,4

darunavir 300 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 9 dias

10 mg, uma vez ao dia, por

4 dias

3,4

2,2

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itraconazol 200 mg, uma vez ao dia, 4 dias

40 mg, dose única

3,3

1,20

# letermovir 480 mg, uma vez ao dia, 10 dias

20 mg, dose única

3,29

2,17

fosamprenavir 700 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias

10 mg, uma vez ao dia, por

4 dias

2,5

2,8

fosamprenavir 1.400 mg, duas vezes ao dia,

14 dias

10 mg, uma vez ao dia, por

4 dias

2,3

4,0

nelfinavir 1.250 mg, duas vezes ao dia, 14

dias

10 mg, uma vez ao dia, por

28 dias

1,74

2,2

suco de Grapefruit 240 mL, uma vez ao

dia a,*

40 mg, dose única

1,37

1,16

diltiazem 240 mg, uma vez ao dia, 28 dias

40 mg, dose única

1,51

1,00

eritromicina 500 mg, quatro vezes ao dia, 7

dias

10 mg, dose única

1,33

1,38

anlodipino 10mg, dose única

80 mg, dose única

1,18

0,91

cimetidina 300mg, quatro vezes ao dia, 2

semanas

10 mg , uma vez ao dia,

por 2 semanas

1,00

0,89

colestipol 10g, duas vezes ao dia, 24

semanas

40 mg, uma vez ao dia, por

8 semanas

0,74**

Maalox TC® 30mL, quatro vezes ao dia, 17

dias

10 mg, uma vez ao dia, por

15 dias

0,66

0,67

efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, 14 dias

10 mg por 3 dias

0,59

1,01

#rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 7 dias

(coadministrado)†

40 mg, dose única

1,12

2,9

#rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 5

dias (doses separadas)†

40 mg, dose única

0,20

0,60

#genfibrozila 600 mg, duas vezes ao dia, 7

dias

40 mg, dose única

1,35

1,00

#fenofibrato 160 mg, uma vez ao dia, 7 dias

40 mg, dose única

1,03

1,02

Representa proporção de tratamentos (medicamento coadministrado com atorvastatina vs atorvastatina isolada).

vide itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, para significância clínica.

Aumentos elevados na ASC (proporção da ASC até 2,5) e/ou Cmáx (proporção da Cmáx até 1,71) foram relatados com o consumo

excessivo de suco de Grapefruit (≥ 750 mL – 1,2 litro/dia).

Proporção baseada em amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose.

†

Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampicina, é recomendada a coadministração simultânea de atorvastatina com

rifampicina, visto que o atraso na administração de atorvastatina após administração de rifampicina foi associada a uma redução

significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina.

‡

A dose de saquinavir e ritonavir neste estudo não é a dose usada clinicamente. O aumento da exposição à atorvastatina quando

usada clinicamente, provavelmente seja superior ao observado no presente estudo. Por isso cautela deve ser tomada e a menor dose

necessária deve ser usada.

Tabela 5 – Efeito da atorvastatina na farmacocinética de medicamentos coadministrados

atorvastatina

Medicamento coadministrado e regime de dose

Medicamento/Dose (mg)

Proporção da ASC&

Proporção da Cmáx&

80 mg, uma vez ao dia

por 15 dias

antipirina, 600 mg, dose única

1,03

0,89

80 mg, uma vez ao dia

por 10 dias

# digoxina 0,25 mg, uma vez ao dia,

20 dias

1,15

1,20

40 mg, uma vez ao dia

por 22 dias

contraceptivo oral, uma vez ao dia, 2

meses

- noretindrona 1 mg

- etinilestradiol 35 µg

1,28

1,19

1,23

1,30

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10 mg, dose única

tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7

dias

1,08

0,96

10 mg, uma vez ao dia

por 4 dias

fosamprenavir 1.400 mg, duas vezes

ao dia, 14 dias

0,73

0,82

10 mg, uma vez ao dia

por 4 dias

fosamprenavir 700 mg, duas vezes ao

dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao

dia, 14 dias

0,99

0,94

Representa proporção de tratamentos (medicamento coadministrado com atorvastatina versus atorvastatina isolada).

vide item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”, para significância clínica.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade: a atorvastatina não se mostrou carcinogênica em ratos. A dose

máxima utilizada foi 63 vezes maior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos (80

mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de ASC (0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as

incidências de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na

dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para

humanos. A exposição sistêmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na ASC (0-24). Todos os outros fármacos quimicamente

semelhantes desta classe induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores à dose clínica

máxima recomendada, baseada em mg/kg de peso corpóreo.

A atorvastatina não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro, com ou sem ativação metabólica,

nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli e no

ensaio in vitro de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) forward mutation em células pulmonares de hamster

chinês. Não produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no ensaio in vitro com células pulmonares de

hamster chinês e se apresentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus

Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em ratos machos que receberam doses de atorvastatina de até 175

mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam doses de até 225 mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes superiores, em mg/kg

de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para humanos. A atorvastatina não causou efeito adverso nos parâmetros de

esperma ou sêmen, ou na histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10 mg/kg, 40 mg/kg ou 120

mg/kg por 2 anos.

4. CONTRAINDICAÇÕES

A atorvastatina cálcica é contraindicada a pacientes que apresentam:

•

Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula;

•

Doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite

superior da normalidade (ULN);

ou que estão:

•

Grávidas, amamentando ou a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. A

atorvastatina cálcica deve ser administrada a adolescentes e mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se

verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

Vast® (atorvastatina cálcica) é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em indivíduos em fase de crescimento ou pré-púberes, a terapêutica de escolha inicial para a hipercolesterolemia familiar

heterozigótica é constituída por fármacos não absorvidos, como a colestiramina ou o colestipol. A associação desses agentes

com atorvastatina cálcica pode ser utilizada para que doses mais elevadas de atorvastatina não sejam necessárias para atingir as

metas de tratamento. Foram conduzidos estudos de eficácia e segurança em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia

familiar por um período máximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses pacientes quando o

período de administração de atorvastatina cálcica for superior a 1 ano.

Efeitos Hepáticos: assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da mesma classe, elevações moderadas [> 3

vezes o limite superior da normalidade (ULN)] das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com atorvastatina. A

função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de atorvastatina pré-comercialização quanto em estudos pós-

comercialização, administrando-se as doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg. Aumentos persistentes nas transaminases séricas

(> 3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões) ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam

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atorvastatina nestes estudos clínicos. A incidência dessa anormalidade foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10 mg, 20

mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas

clínicos. Quando a dose de atorvastatina foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de

transaminases retornaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose

reduzida de atorvastatina sem sequelas.

Estudo Tratamento até Novas Metas (Treating to New Targets - TNT): no estudo TNT, incluindo 10.001 indivíduos com

doença cardíaca coronariana clinicamente evidente tratados com atorvastatina cálcica 10 mg/dia (n = 5.006) ou atorvastatina

cálcica 80 mg/dia (n = 4.995), foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em decorrência de eventos

adversos no grupo recebendo a dose alta de atorvastatina (92, 1,8%; 497, 9,9%, respectivamente) comparado ao grupo recebendo

a dose baixa (69, 1,4%; 404, 8,1%, respectivamente) durante uma mediana de acompanhamento de 4,9 anos. Elevações

persistentes nas transaminases [≥ 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) duas vezes dentro de 4-10 dias] ocorreram em

62 (1,3%) indivíduos recebendo atorvastatina 80 mg e em nove (0,2%) indivíduos recebendo atorvastatina 10 mg. Elevações na

creatina quinase (≥ 10 vezes o LSN) foram de modo geral baixas, porém mais altas no grupo de tratamento recebendo a dose

alta de atorvastatina (13; 0,3%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de atorvastatina (6; 0,1%).

Estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva de Lipídeos (Incremental Decrease in

Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering

- IDEAL): o estudo IDEAL incluiu 8.888 indivíduos tratados com

atorvastatina cálcica 80 mg/dia (n = 4.439) ou sinvastatina 20-40 mg/dia (n = 4.449), não foi observada diferença na frequência

global de eventos adversos ou eventos adversos sérios entre os grupos de tratamento, durante uma mediana de tratamento de 4,8

anos. Testes de função hepática devem ser realizados antes do início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que

desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que

desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser monitorados até que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um

aumento de AST e ALT maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a

descontinuação do tratamento com atorvastatina cálcica. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de transaminases (vide

item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

A atorvastatina deve ser utilizada com precaução em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou

apresentam histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inesperadas das transaminases são

contraindicações ao uso de atorvastatina (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Efeitos na Musculatura Esquelética: mialgia foi relatada em pacientes tratados com atorvastatina (vide item 9. REAÇÕES

ADVERSAS). Miopatia, definida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina

fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerado em qualquer paciente com

mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem

ser instruídos a relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular,

particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento com atorvastatina cálcica deve ser descontinuado no

caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou se diagnóstico ou suspeita de miopatia. O risco de miopatia

é aumentado com a administração concomitante de medicamentos que aumentam a concentração sistêmica de atorvastatina

(vide itens 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades

Farmacocinéticas). Muitos destes fármacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) e/ou o transporte do

fármaco. A CYP 3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na biotransformação da atorvastatina. Os

médicos que considerarem o tratamento concomitante de atorvastatina e fibratos, eritromicina, medicamentos

imunossupressores, antifúngicos azólicos, inibidores da protease do HIV / HCV, inibidores HCV NS5A / NS5B, letermovir ou

niacina em doses que alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem

monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza

muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos

medicamentos. Por isso, doses menores iniciais e de manutenção de atorvastatina também devem ser consideradas quando a

atorvastatina é administrada concomitantemente com os medicamentos citados (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE

USAR). Não se recomenda o uso concomitante de atorvastatina e ácido fusídico, portanto, a suspensão temporária de

atorvastatina é aconselhável durante o tratamento com ácido fusídico (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Determinações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualquer

garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de

creatina fosfoquinase (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Há relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNI) durante ou após o tratamento com algumas estatinas (vide

item 9. Reações Adversas). MNI é clinicamente caracterizado por fraqueza muscular proximal persistente e creatina quinase

sérica elevada, que persiste apesar da descontinuação do tratamento com estatina, anticorpo anti-HMG CoA redutase positivo e

melhora com agentes imunossupressores.

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Assim como ocorre com outros fármacos dessa classe, foram relatados raros casos de rabdomiólise acompanhada de

insuficiência renal aguda decorrente de mioglobinúria. Histórico de comprometimento renal pode ser fator de risco para

desenvolver rabdomiólise. Os efeitos musculoesqueléticos de tais pacientes devem ser monitorados frequentemente. O

tratamento com atorvastatina cálcica deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma

condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou com um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência

renal decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos,

distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos e convulsões não controladas).

AVC Hemorrágico: uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4.731 pacientes sem DAC que tiveram AVC ou ataque

isquêmico transitório (AIT) no período de 6 meses e foram iniciados com atorvastatina 80 mg, apresentaram uma incidência

maior de AVC hemorrágico no grupo com atorvastatina 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina vs. 33 do

placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico recorrente (7 de

atorvastatina vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg ocorreram poucos eventos de AVC

de qualquer tipo (265 vs. 311) e poucos eventos de DAC (123 vs. 204) (vide item 3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacodinâmicas – AVC recorrente).

Função endócrina: aumentos nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) e glicose sérica em jejum foram relatados com

inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, incluindo a atorvastatina. O risco de hiperglicemia,

entretanto, é compensado positivamente pela redução no risco vascular com estatinas.

Fertilidade, gravidez e lactação: A atorvastatina cálcica é contraindicada durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem

utilizar medidas contraceptivas adequadas. Vast® (atorvastatina cálcica) deve ser administrado a mulheres em idade fértil

somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais

riscos ao feto. A atorvastatina cálcica é contraindicada durante a lactação. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite

materno. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em lactentes, mulheres utilizando atorvastatina cálcica não

devem amamentar.

Atorvastatina cálcica é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento

não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso em Crianças: a segurança e eficácia em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em

um estudo clínico controlado de 6 meses de duração em meninas pós-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17

anos. Os pacientes tratados com atorvastatina cálcica apresentaram um perfil de eventos adversos similar àqueles observados

em indivíduos do grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2 grupos, independente da avaliação

de causalidade, foram as infecções.

Não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes. Neste

estudo controlado limitado não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em rapazes ou no prolongamento

do ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos apropriados

enquanto estiverem submetidas à terapia com atorvastatina cálcica (vide itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Atorvastatina cálcica não foi avaliada em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-adolescentes ou

pacientes com idade inferior a 10 anos de idade. A eficácia clínica foi avaliada com doses de até 80 mg/dia durante 1 ano em

um estudo não controlado em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica,

incluindo 8 pacientes pediátricos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas: não há evidências de que a atorvastatina cálcica possa afetar a

habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a

administração concomitante de ciclosporina, fibratos, niacina em doses que alteram o perfil lipídico ou inibidores do

citocromo P450 3A4/transportadores, por exemplo, eritromicina e antifúngicos azólicos (vide a seguir e nos itens 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

- Efeitos na Musculatura Esquelética).

Inibidores do CYP 3A4

A atorvastatina é metabolizada pelo CYP 3A4. Administração concomitante de atorvastatina com inibidores do citocromo

P450 3A4 pode levar a aumentos na concentração plasmática de atorvastatina. A extensão da interação e potencialização

dos efeitos dependem da variabilidade dos efeitos sobre CYP 3A4.

eritromicina/claritromicina: a coadministração de atorvastatina com eritromicina (500 mg, quatro vezes ao dia ou a cada

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6 horas) ou claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia ou a cada 12 horas), inibidores conhecidos do CYP 3A4, foi associada

a concentrações plasmáticas mais elevadas da atorvastatina (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos na

Musculatura Esquelética e item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas);

- Inibidores da protease: a coadministração de atorvastatina e inibidores da protease, inibidores conhecidos

do CYP 3A4

foi associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas);

- cloridrato de diltiazem: a coadministração de atorvastatina (40 mg) com diltiazem (240 mg) foi associado com

concentrações plasmáticas maiores de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS –

Propriedades Farmacocinéticas);

- cimetidina: um estudo de interação de atorvastatina com cimetidina foi realizado e não foi observada interação

clinicamente significativa (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas);

- itraconazol: a administração concomitante de atorvastatina (20 mg a 40 mg) com itraconazol (200 mg) foi associada ao

aumento na ASC de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades

Farmacocinéticas);

Suco de grapefruit: contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas

de atorvastatina, especialmente com consumo excessivo de suco de grapefruit (> 1,2 litros por dia) (vide item 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

Inibidor de transportadores

A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS –

Propriedades Farmacocinéticas).

A administração concomitante de 10 mg de atorvastatina e 5,2 mg/kg/dia de ciclosporina resultou num aumento da exposição à

atorvastatina (relação de ASC: 8,7; vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades

Farmacocinéticas). A ciclosporina é um inibidor do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1),

OATP1B3, proteína multirresistente 1 (MDR1) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), assim como CYP 3A4,

aumentando assim a exposição à atorvastatina. Não exceda 10 mg de atorvastatina por dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR – Uso combinado com outros medicamentos).

O glecaprevir e pibrentasvir são inibidores de OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP. Estudos de interação farmacocinética

mostraram aumento na exposição de atorvastatina quando administrada concomitantemente a glecaprevir/pibrentasvir.

Portadores de hepatite C em tratamento com glecaprevir/pibrentasvir devem considerar estatinas alternativas (ou terapias

hipolipemiantes alternativas). A coadministração com atorvastatina não é recomendada durante as semanas de tratamento com

glecaprevir/pibrentasvir. Caso seja utilizada em associação a glecaprevir/pibrentasvir, a dose de atorvastatina não deve

exceder 10 mg dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos).

O elbasvir e grazoprevir são inibidores de OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP, aumentando assim a exposição à

atorvastatina. Utilizar com precaução e com a menor dose necessária (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso

combinado com outros medicamentos).

A administração concomitante de atorvastatina 20 mg e letermovir 480 mg pordia resultou num aumento da exposição à

atorvastatina (relação de ASC: 3,29; vide item 3. CARATERÍTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

O letermovir inibe os transportadores de efluxo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e o transportador hepático OATP1B1/1B3,

aumentando assim a exposição à atorvastatina. Não exceder 20 mg de atorvastatina por dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos).

A magnitude das interações medicamentosas mediadas por CYP3A e OATP1B1/1B3 em medicamentos coadministrados pode

ser diferente quando o letermovir é coadministrado com ciclosporina. O uso de atorvastatina não é recomendado em pacientes

que tomam letermovir coadministrado com ciclosporina.

Indutores do CYP 3A4: a administração concomitante de atorvastatina com indutores do CYP 3A4 (por ex., efavirenz,

rifampicina) pode levar a reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. Devido ao mecanismo de

interação dupla de rifampicina, (indução e inibição do CYP 3A4 de hepatócito transportador de captação OATP1B1), é

recomendada a coadministração simultânea de atorvastatina com rifampicina, visto que o atraso na administração de

atrovastatina após administração de rifamcipina tem sido associada com uma redução significativa nas concentrações

plasmáticas de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

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- Antiácidos: a coadministração de atorvastatina com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de

magnésio e de alumínio provocou uma diminuição nas concentrações plasmáticas de atorvastatina (proporção da ASC: 0,66);

entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações.

antipirina: uma vez que a atorvastatina não afeta a farmacocinética da antipirina, não são esperadas interações com outros

fármacos metabolizados através das mesmas isoenzimas.

- colestipol: as concentrações plasmáticas de atorvastatina foram menores (proporção da concentração: 0,74) quando o

colestipol foi administrado com atorvastatina. Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando a atorvastatina e

colestipol foram coadministrados em comparação à administração isolada de qualquer um dos fármacos.

- digoxina: quando foram coadministradas doses múltiplas de digoxina e atorvastatina 10 mg, as concentrações plasmáticas

no estado de equilíbrio não foram afetadas. Entretanto, as concentrações de digoxina aumentaram (proporção da ASC: 1,15)

após a administração diária de digoxina com atorvastatina 80 mg. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados

adequadamente.

- azitromicina: a coadministração de atorvastatina (10 mg, 1 vez ao dia) com azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia) não

alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina.

- Contraceptivos orais: a coadministração de atorvastatina com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol

aumentou a área de concentração versus os valores da curva do tempo (ASC) da noretindrona (proporção da ASC: 1,28) e do

etinilestradiol (proporção da ASC: 1,19). Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em

mulheres utilizando atorvastatina.

- varfarina: foi realizado um estudo de interação de atorvastatina com varfarina e não foi observada qualquer interação

clinicamente significante.

- colchicina: embora os estudos de interação com atorvastatina e colchicina não tenham sido realizados, casos de miopatia

têm sido relatados onde atorvastatina foi coadministrada com colchicina e cautela deve ser exercida ao prescrever atorvastatina

com colchicina.

- anlodipino: num estudo de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, a coadministração de atorvastatina 80 mg

com anlodipino 10 mg resultou em um aumento na exposição de atorvastina (proporção da ASC: 1,18) que não foi

clinicamente significativa.

- ácido fusídico: embora estudos de interação com atorvastatina e ácido fusídico não tenham sido realizados, existe um risco

aumentado de rabdomiólise em pacientes recebendo uma combinação de estatinas, incluindo a atorvastatina, e ácido fusídico.

O mecanismo desta interação não é conhecido. Em pacientes em que a utilização de ácido fusídico sistêmico é considerada

essencial, o tratamento com estatinas deve ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com o ácido fusídico. A

terapia com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde

o uso prolongado de ácido fusídico sistêmico é necessário, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade

de coadministração de atorvastatina e ácido fusídico somente deve ser considerada em uma análise caso a caso e sob rigorosa

supervisão médica. O paciente deve ser aconselhado a procurar imediatamente o médico se sentir quaisquer sintomas de fraqueza

muscular, dor ou sensibilidade.

- Outros tratamentos concomitantes: em estudos clínicos, a atorvastatina foi utilizada concomitantemente com agentes

anti-hipertensivos e terapia de reposição de estrógenos sem evidências de interações adversas clinicamente significantes.

Estudos de interação com agentes específicos não foram realizados.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: comprimido revestido oblongo branco, sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Geral: antes de ser instituída a terapia com atorvastatina cálcica deve ser realizada uma tentativa de controlar a

hipercolesterolemia com dieta apropriada, exercícios e redução de peso em pacientes obesos, e tratar outros problemas

médicos subjacentes. O paciente deve continuar com a dieta padrão para redução do colesterol durante o tratamento com

atorvastatina cálcica. A dose pode variar de 10 mg a 80 mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a

qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. As doses inicial e de manutenção, devem ser individualizadas de acordo com

os níveis basais de LDL-C, a meta do tratamento e a resposta do paciente. Após o início do tratamento e/ou durante o

ajuste de dose de atorvastatina, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada

adequadamente.

Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Combinada (Mista): a maioria dos pacientes é controlada com 10 mg

de atorvastatina em dose única diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é

geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crônico.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: em um estudo de uso compassivo em pacientes com hipercolesterolemia

familiar homozigótica, a maioria dos pacientes respondeu a 80 mg de atorvastatina com uma redução maior que 15% no

LDL-C (18% – 45%).

Uso em Crianças (idade entre 10 e 17 anos) com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica: para pacientes com 10

anos ou mais, a dose inicial recomendada de atorvastatina cálcica é de 10 mg/dia; a dose máxima recomendada é de 20 mg/dia

(não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes). As doses devem ser individualizadas de

acordo com a meta recomendada para a terapia (vide itens 1. INDICAÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacodinâmicas). Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: vide itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: a insuficiência renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas

ou na redução de LDL-C com atorvastatina cálcica. Portanto, o ajuste de dose não é necessário (vide item 5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES).

Uso em Idosos: Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança,

eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -

Propriedades Farmacocinéticas: Populações Especiais).

Uso combinado com outros medicamentos: quando a coadministração de atorvastatina e ciclosporina, telaprevir, a

combinação de tipranavir/ritonavir, ou glecaprevir/pibrentasvir é necessária, a dose de atorvastatina não deve exceder 10 mg.

O uso de atorvastatina não é recomendado em pacientes que tomam letermovir coadministrado com ciclosporina.

Foram observadas também interações medicamentosas farmacocinéticas que resultaram no aumento sistêmico de atorvastatina

com outros inibidores de protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir/ritonavir e nelfinavir), inibidores de protease da hepatite C (HCV)

(bocepravir, elbasvir/grazoprevir, simeprevir), claritromicina, itraconazol e letermovir. Deve-se ter precaução na

coadministração de atorvastatina e estes medicamentos, e é recomendada avaliação clínica apropriada para garantir que a menor

dose necessária de atorvastatina seja empregada (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Efeitos na musculatura

esquelética e item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça-se de tomar atorvastatina cálcica no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto,

se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso,

o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a

eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

A atorvastatina é geralmente bem tolerada. As reações adversas foram geralmente de natureza leve e transitória. Um banco

de dados de 16.066 pacientes dos estudos de atorvastatina placebo-controlados (8.755 atorvastatina cálcica versus 7.311

atorvastatina_COM REV_VPS

VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09

placebo) tratados por um período médio de 53 semanas, descontinuaram devido a eventos adversos 5,2% de pacientes

recebendo atorvastatina e 4,0% dos pacientes recebendo placebo.

Os efeitos adversos mais frequentes (≥ 1%) que podem ser associados ao tratamento com atorvastatina, em pacientes

participando de estudos clínicos placebo-controlados incluem:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10):

Infecções e infestações: nasofaringite.

Distúrbios do metabolismo e nutricional: hiperglicemia.

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal: dor faringolaríngea, epistaxe.

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, dispepsia, náusea, flatulência.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo: artralgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, espasmos

musculares, mialgia, edema articular.

Laboratorial: alterações nas funções hepáticas, aumento da creatina fosfoquinase sanguínea.

Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados nos estudos placebo-controlados com atorvastatina:

Distúrbios psiquiátricos: pesadelo.

Distúrbios dos olhos: visão turva.

Distúrbios do ouvido e labirinto: tinido.

Distúrbios gastrintestinais: desconforto abdominal, eructação.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite e colestase.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: urticária.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo: fadiga muscular, cervicalgia.

Distúrbios gerais e condição do local de administração: mal-estar, febre.

Laboratorial: células brancas positivas na urina.

Nem todos os efeitos listados acima tiveram, necessariamente, uma relação de causalidade associada ao tratamento com

atorvastatina.

Pacientes Pediátricos (idade entre 10 e 17 anos)

Os pacientes tratados com atorvastatina têm um perfil de efeitos adversos geralmente semelhantes ao dos pacientes tratados

com placebo, as experiências adversas mais comuns observadas em ambos os grupos, independentemente da avaliação de

causalidade, foram as infecções.

Experiência Pós-Comercialização

Na experiência pós-comercialização de atorvastatina cálcica os seguintes efeitos indesejáveis adicionais foram relatados:

Distúrbios hematológico e linfático: trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas (incluindo anafilaxia).

Lesão, envenenamento e complicações do procedimento: ruptura do tendão.

Distúrbios do metabolismo e nutricional: aumento de peso.

Distúrbios do sistema nervoso: hipoestesia, amnesia, tontura, disgeusia.

Distúrbios gastrintestinais: pancreatite.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, angioedema, eritema

multiforme, rash bolhoso.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo: rabdomiólise, miopatia necrosante autoimune, miosite, dor nas

costas.

Distúrbios gerais e condição do local de administração: dor no peito, edema periférico, fadiga.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Não há tratamento específico para superdose com atorvastatina. No caso de superdose, o paciente deve receber tratamento

sintomático e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme a necessidade. Devido à alta ligação às proteínas

plasmáticas, a hemodiálise não deve aumentar o clearance do medicamento significativamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

atorvastatina_COM REV_VPS

VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09

M.S.: 1.0043.

1137

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 10/04/2023.

Fabricado e Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castel o Branco, 3565 – Itapevi – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Histórico de alterações da bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VP)

Apresentações

relacionadas

05/08/2015

069136915

10452 –

GENÉRICO

Notificação

de Alteração

Texto de Bula

– RDC 60/12

–

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e 40mg

22/02/2016

128783516

10452 –

GENÉRICO

Notificação

de Alteração

Texto de Bula

– RDC 60/12

–

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

O que devo saber antes

de usar este

medicamento?

Quais os males que

este medicamento

pode me causar?

Resultados de Eficácia

Características

Farmacológicas

Advertências e

Precauções

Interações

Medicamentosas

Reações Adversas

VP/VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e 40mg

19/07/2016

209509416

10452 –

GENÉRICO

Notificação

de Alteração

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

Características

Farmacológicas

Interações

Medicamentosas

Posologia e modo

de usar

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e 40mg

25/10/2018

103058118

10452 –

GENÉRICO

Notificação

de Alteração

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

Identificação do

medicamento

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e 40mg

atorvastatina_COM REV_VPS

VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09

Texto de Bula

– RDC 60/12

O que devo saber antes

de usar este

medicamento?

Dizeres Legais

05/05/2020

139847120

10452 –

GENÉRICO

Notificação

de Alteração

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

Identificação do

medicamento

O que devo asber nates

de usar este

medicamento?

Como devo usar este

medicamento?

Características

farmacológicas

Advertências e

precauções

Intervenções

medicamentosas

Posologia e modo de

usar

VP/VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e 40mg

01/02/2021

041704621

10452 –

GENÉRICO

Notificação

de Alteração

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

6. Interações

medicamentosas

9. Reações Adversas

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e 40mg

11/11/2022

493169622

10452 –

GENÉRICO

Notificação

de Alteração

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e 40mg

Não

aplicável

Não

aplicável

10452 –

GENÉRICO

Notificação

de Alteração

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

5. Advertências e

Precauções

9. Reações adversas

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e 40mg