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celecoxibe_cap dura_VPS_V08

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

celecoxibe

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES
Cápsulas duras 200 mg: Embalagens com 10 ou 30 cápsulas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada cápsula dura de 200 mg contém:
celecoxibe................................................................................................................... ...................................................200 mg
excipientes* q.s.p........................................................................................................................................................1 cápsula
* lactose monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, laurilsufato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de titânio,
corante amarelo crepúsculo, e gelatina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
O celexocibe está indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite (OA) e da artrite reumatoide (AR); alívio
dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante (EA); alívio da dor aguda (principalmente no pós-operatório de cirurgia
ortopédica ou dental e em afecções musculoesqueléticas); alívio dos sintomas da dismenorreia primária e da lombalgia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Osteoartrite (OA)
O  celecoxibe  demonstrou  uma  redução  significativa  na  dor  articular  em  comparação  com  o  placebo.  O  celecoxibe  foi
avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes
de  estudos  clínicos  controlados  por  placebo  e  por  agente  ativo  com  até  12  semanas  de  duração.  Em  pacientes  com
osteoartrite, o tratamento com celecoxibe 100 mg, duas vezes ao dia ou 200 mg, em dose única diária, resultou em melhora
do índice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um índice composto de dor, rigidez
e medidas funcionais em osteoartrite. Em três estudos de 12 semanas de duração em osteoartrite acompanhada de dor e
vermelhidão, as doses de celecoxibe de 100 mg, duas vezes ao dia ou 200 mg, duas vezes ao dia, proporcionaram redução
significativa da dor dentro de 24 a 48 horas após o início da administração. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200
mg, duas vezes ao dia, a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg, duas vezes ao dia. Doses
de 200 mg, duas vezes ao dia, não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100 mg, duas vezes ao dia.
Uma dose diária total de 200 mg mostrou ser igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg, duas vezes ao dia ou
como 200 mg, em dose única diária.
Foi alcançado alívio similar e significativo da dor com celecoxibe 100 mg ou 200 mg, duas vezes por dia, e naproxeno 500
mg, duas vezes por dia em um ensaio de 12 semanas, controlado com placebo, de fase III. Foi alcançado alívio similar e
significativo da dor com celecoxibe 100 mg ou 200 mg, duas vezes por dia, e naproxeno 500 mg, duas vezes por dia em
1.003 pacientes com osteoartrite do joelho. Além de alívio da dor, houve melhora significativa no funcionamento físico e
rigidez articular.

Artrite Reumatoide (AR)
O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na sensibilidade/dor articular e no inchaço articular em comparação
com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas de artrite reumatoide em aproximadamente
2.100  pacientes,  em  estudos  clínicos  controlados  por  placebo  e  por  agente  ativo  com  até  24  semanas  de  duração.  O
celecoxibe mostrou ser superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o Índice de Resposta do American College
of Rheumatology 20 (ACR20), um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatoide.
As doses de celecoxibe 100 mg, duas vezes ao dia, e 200 mg, duas vezes ao dia, apresentaram eficácia semelhante e ambas
foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500 mg, duas vezes ao dia.
Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, e 200 mg duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia
global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400
mg duas vezes ao dia, não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100 mg a 200 mg, duas vezes ao
dia.
O celecoxibe foi igualmente eficaz quanto o naproxeno e superior ao placebo na superação de sinais e sintomas da artrite
reumatoide em um estudo multicêntrico, duplo-cego (n=1.149). O celecoxibe 100 mg duas vezes por dia, 200 mg duas

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vezes por dia, 400 mg duas vezes por dia e naproxeno 500 mg, duas vezes por dia foram igualmente eficazes e superiores
ao placebo na superação de sinais e sintomas da artrite reumatoide. O celecoxibe, em todas as doses, foi mais seguro do
que o naproxeno no que diz respeito à ocorrência de úlceras gastrintestinais.

Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorreia Primária
Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirúrgica oral, ortopédica e dismenorreia primária, o celecoxibe aliviou a dor
classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas de celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de
um período de 60 minutos (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

- Dor pós-operatória

Em uma revisão sistemática de 10 estudos randomizados (9 dentais, 1 ortopédica; n=1.785 pacientes), significativamente
mais pacientes tratados com uma dose única pós-operatória de celecoxibe 400 mg alcançaram pelo menos 50% de alívio
da dor em 4 a 6 horas (43%) em comparação ao celecoxibe 200 mg (34%) ou placebo (4,7%). A necessidade para a
medicação de resgate foi reduzida em ambos os grupos de celecoxibe (400 mg: 63%; 200 mg: 74%; placebo: 91%).

- Dor aguda em lesão nos tecidos moles

Os resultados de estudos mostraram que celecoxibe (dose de ataque de 400 mg seguida de 200 mg, duas vezes por dia) foi
tão eficaz quanto os AINEs não seletivos no tratamento de dor aguda. Usando medidas de eficácia padrão, os grupos de
tratamento de pacientes demonstraram uma redução clinicamente significativa na dor da linha de base e um rápido retorno
à função normal.

Espondilite Anquilosante (EA)
O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clínicos controlados por placebo e
por agente ativo (naproxeno ou cetoprofeno) com 6 e 12 semanas de duração.
O celecoxibe nas doses de 100 mg, duas vezes ao dia, 200 mg em dose única diária, e 400 mg em dose única diária, mostrou
ser  estatisticamente  superior  ao  placebo  nestes  estudos  para  todas  as  três  medidas  de  eficácia  primárias  que  avaliam  a
intensidade  de  dor  global  (Escala  Visual  Analógica),  atividade  da  doença  global  (Escala  Visual  Analógica)  e
comprometimento funcional (Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, não houve
diferença no nível de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparação de alteração média
em relação ao basal, porém houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do
que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos Critérios de Resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS
20). A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em  relação ao basal de pelo menos 20%, e
melhora  absoluta  de  pelo  menos  10  mm,  em  uma  escala  de  0  a  100  mm,  em  pelo  menos,  três  de  quatro  dos  seguintes
domínios: avaliação global do paciente, dor, Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath e inflamação. A análise
de resposta também demonstrou ausência de alteração nas taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.

O celecoxibe reduziu significativamente a dor e incapacidade funcional associadas com espondilite anquilosante em
comparação com o placebo, sem diferença na eficácia em comparação ao cetoprofeno, em um ensaio clínico randomizado,
duplo-cego de 6 semanas.

Estudos em Dismenorreia
Dois estudos foram realizados para avaliar a eficácia do celecoxibe em dismenorreia, ambos randômicos, duplo-cegos, com
3 braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno (n= 51) e placebo (n=256).
Nos  dois  estudos,  as  pacientes  receberam  a  dose  inicial  da  medicação  definida  randomicamente  (celecoxibe  400  mg,
naproxeno  550  mg  ou  placebo)  no  primeiro  dia  do  ciclo  menstrual,  e  se  necessário,  doses  das  mesmas  medicações
(celecoxibe 200 mg, naproxeno 550 mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3 dias.
Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas após
a dose inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias de tratamento – quando necessário – e o uso de
medicação  analgésica  de  resgate)  celecoxibe  e  naproxeno  foram  estatisticamente  superiores  ao  placebo  (p<0,001).  A
avaliação do paciente em relação à eficácia do tratamento também foi superior (p<0,01) nos braços em que as medicações
ativas foram usadas.
Nestes dois estudos desenhados de forma idêntica em mulheres com idades entre 18 a 44 anos, o celecoxibe 400 mg (seguido
de 200 mg cada 12h) foi mais eficaz, tal como medido utilizando os escores de dor, no tratamento da dismenorreia primária
em comparação com placebo. Em cada estudo, os escores de medida de eficácia primária foram significativamente melhores
com  celecoxibe  e  naproxeno  em  comparação  com  placebo.  Ambos  celecoxibe  e  naproxeno  foram  bem  tolerados  e
forneceram alívio da dor menstrual dentro de 1 hora de administração.

Lombalgia
O celecoxibe foi utilizado para tratar pacientes que apresentavam lombalgia não neuropática preexistente de duração ≥ 12
semanas.  Na  tabela  a  seguir,  os  resultados  de  eficácia  de  5  estudos  clínicos  são  apresentados  utilizando  a  Escala  de

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Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente (escala visual analógica de 100 mm), a partir da linha de base ao fim do
tratamento:

Tabela 1: Escala de avaliação da intensidade da dor do paciente em estudo clínico de lombalgia

Estudo ID (Duração)
Tratamento (DDT)

Linha de base

intensidade da dorc

Alteração na

intensidade da dorc

Valor de p para diferença do

tratamentoc

Estudo 244 (12 semanas)a
Placebo
celecoxibe 200 mg

177
183

76,6
73,6

-30,1
-35,9

0,0503

Estudo 245 (12 semanas)a
Placebo
celecoxibe 200 mg

191
183

75,7
72,8

-26,2
-32,2

0,0427

Estudo 1.165 (6 semanas)b
celecoxibe 400 mg
tramadol 200 mg

402
389

65,5
66,1

-34,6
-30,4

0,008

Estudo 1.338 (6 semanas)b
celecoxibe 400 mg
tramadol 200 mg

386
385

65,9
66,6

-34,8
-34,4

0,595

Estudo 1.174 (4 semanas)
Placebo
celecoxibe 400 mg
loxoprofeno 180 mg

410
410
407

65,1
65,0
65,6

-26,2
-31,7
-29,3

< 0,001

Não avaliado

N = Número de pacientes fornecendo dados na linha de base e final do tratamento. DDT = Dose diária total.
aEscala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente: medida de eficácia coprimária nesses estudos, juntamente com
Avaliação  Global  do  Paciente  com  Lombalgia  (diferenças  significativas  no  tratamento  favoreceram  celecoxibe  sobre  o
placebo nos Estudos 244 e 245) e o Questionário  Roland-Morris de Incapacidade (diferença significativa no tratamento
favoreceu celecoxibe sobre o placebo no Estudo 244).
bA medida de eficácia primária nesses estudos foi a porcentagem de pacientes que experimentaram um mínimo de 30% de
melhora na Escala de Avaliação Numérica da Dor sendo que os resultados em ambos estudos mostraram superioridade
estatística para celecoxibe sobre o tramadol.
cBaseado no Método de Mínimos Quadrados de modelos de Análise de Covariância, com alterações na intensidade da dor
calculadas  por  subtração  do  valor  na  linha  de  base  pelo  valor  do  fim  do  tratamento;  os  valores  de  p  foram  calculados
baseados nas diferenças do Método de Mínimos Quadrados entre os grupos de tratamento.

- Lombalgia aguda
O celecoxibe proporciona alívio eficaz para a lombalgia aguda e é tão eficaz quanto diclofenaco com menor incidência de
eventos adversos gastrintestinais.

- Lombalgia crônica

Dois estudos de 6 semanas compararam a eficácia analgésica, tolerabilidade e segurança de celecoxibe 200 mg, duas vezes
por dia e um opioide, o cloridrato de tramadol 50 mg, quatro vezes ao dia em indivíduos com lombalgia crônica. No geral,
o celecoxibe foi mais eficaz do que o tratamento com tramadol para lombalgia crônica com menos eventos adversos
relatados.

Referências

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Medicina. 65 (11). p.378-387;

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results from two randomized, double-blind, 6-week studies. J Int Med Res. 2009 Nov-Dec; 37(6):1789-802.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das prostaglandinas, principalmente pela inibição da enzima

ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas em humanos, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1).
A COX-2 é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de prostanoides inflamatórios,
em particular a prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. O celecoxibe age como um agente anti-inflamatório,
analgésico e antipirético em modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanoides inflamatórios, via inibição da
COX-2. Em modelos animais de tumores de colo, celecoxibe reduziu a incidência e a multiplicidade dos tumores.

Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima COX-1 de expressão constitutiva.
Consequentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe não tem efeito sobre prostanoides sintetizados pela ativação da COX-
1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago,
intestino e plaquetas.

Informações Adicionais de Estudos Clínicos
Estudos endoscópicos
As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite, que foram
admitidos em 5 estudos randomizados e controlados de 12 a 24 semanas de duração, que utilizaram agentes comparativos
ativos, 2 dos quais também incluíram controles com placebo. Não houve relação consistente entre a incidência de úlceras
gastroduodenais e a dose de celecoxibe dentro do intervalo estudado.
A  Tabela  2  resume  a  incidência  de  úlceras  endoscópicas,  em  dois  estudos  de  12  semanas  de  duração,  que  admitiram
pacientes cujas endoscopias basais revelaram inexistência de úlceras.

Tabela 2 - Incidência de úlceras gastroduodenais nos estudos endoscópicos em pacientes com osteoartrite e artrite
reumatoide

Estudos de 3 Meses

Estudo 1 (n = 1.108)

Estudo 2 (n = 1.049)

Placebo
celecoxibe 50 mg, duas vezes ao dia
celecoxibe 100 mg, duas vezes ao dia
celecoxibe 200 mg, duas vezes ao dia
celecoxibe 400 mg, duas vezes ao dia
naproxeno 500 mg, duas vezes ao dia

2,3% (5/217)
3,4% (8/233)
3,1% (7/227)

5,9% (13/221)

---

16,2% (34/210)*

2,0% (4/200)

---

4,0% (9/223)
2,7% (6/219)
4,1% (8/197)

17,6% (37/210)*

*p ≤ 0,05 versus todos os outros tratamentos.

A Tabela 3 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que incluíram pacientes cujas endoscopias basais revelaram
ausência  de  úlceras.  Os  pacientes  foram  submetidos  a  intervalos  entre  as  endoscopias  a  cada  4  semanas  para  fornecer
informações sobre o risco de úlcera em função do tempo.

Tabela 3 - Incidência de úlceras gastroduodenais em estudos de endoscopias seriadas em 3 meses em pacientes com
osteoartrite e artrite reumatoide

Semana 4

Semana 8

Semana 12

Final

Estudo 3 (n=523)
celecoxibe
200 mg, duas vezes ao dia

4,0%

(10/252)*

2,2%

(5/227)*

1,5%

(3/196)*

7,5%

(20/266)*

naproxeno
500 mg, duas vezes ao dia

19,0%

(47/247)

14,2%

(26/182)

9,9%

(14/141)

34,6%

(89/257)

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

Estudo 4 (n=1.062)
celecoxibe
200 mg, duas vezes ao dia

3,9%

(13/337)†

2,4%

(7/296)†

1,8%

(5/274)†

7,0%

(25/356)†

diclofenaco
75 mg, duas vezes ao dia

5,1%

(18/350)

3,3%

(10/306)

2,9%

(8/278)

9,7%

(36/372)

ibuprofeno
800 mg, três vezes ao dia

13,0%

(42/323)

6,2%

(15/241)

9,6%

(21/219)

23,3%

(78/334)

*p ≤ 0,05 celecoxibe versus naproxeno com base nos intervalos e análises cumulativas.
†p ≤ 0,05 celecoxibe versus ibuprofeno com base nos intervalos e análises cumulativas.

Foi conduzido um estudo randomizado e duplo-cego de 6 meses de duração em 430 pacientes com artrite reumatoide, no
qual  um  exame  endoscópico  foi  realizado  no  6º  mês.  A  incidência  de  úlceras  endoscópicas  em  pacientes  recebendo
celecoxibe  200  mg,  duas  vezes  ao  dia,  foi  de  4%  versus  15%  para  pacientes  recebendo  diclofenaco  SR  (liberação
prolongada) 75 mg, duas vezes ao dia (p < 0,001).

Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicílico
(≤ 325 mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera endoscópica pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico
do que nos não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a
taxa de úlceras endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos, com ou sem ácido acetilsalicílico.

A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a incidência relativa de eventos sérios clinicamente significativos
no trato gastrintestinal superior não foi estabelecida. Sangramento sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal
superior foi observado, embora infrequentemente, em pacientes recebendo celecoxibe em estudos controlados e abertos
[vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos Gastrintestinais (GI)].

Meta-análises em segurança gastrintestinal de estudos em osteoartrite e artrite reumatoide
Uma análise de 31 estudos clínicos, controlados e randomizados em osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (AR), envolvendo
39.605 pacientes com osteoartrite (OA) (n = 25.903), artrite reumatoide (AR) (n = 3.232) ou pacientes com outras condições
(n = 10.470), comparou a incidência de eventos adversos gastrintestinais em pacientes tratados com celecoxibe, a incidência
em pacientes recebendo placebo ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A incidência clínica de úlcera
e sangramento da úlcera com celecoxibe na dose diária total de 200 mg - 400 mg foi de 0,2%, comparada a incidência de
0,6% com AINEs (RR = 0,35; IC 95% = 0,22- 0,56).

Estudo  de  segurança  prolongada  do  celecoxibe  em  artrite  (CLASS)  incluindo  o  uso  concomitante  de  ácido
acetilsalicílico
Em  um  estudo  prospectivo  prolongado  de  resultados  da  segurança  conduzido  na  fase  pós-comercialização  em
aproximadamente  5.800  pacientes  com  osteoartrite  e  2.200  pacientes  com  artrite  reumatoide,  os  pacientes  receberam
celecoxibe  400  mg,  duas  vezes  ao  dia  (4  vezes  e  2  vezes as  doses  recomendadas  para osteoartrite  e  artrite  reumatoide,
respectivamente, ibuprofeno 800 mg, 3 vezes/dia ou diclofenaco 75 mg, duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais). As
exposições  medianas  para  o  celecoxibe  (n  =  3.987)  e  o  diclofenaco  (n  =  1.996)  foram  de  9  meses,  enquanto  com  o
ibuprofeno (n = 1.985) foi de 6 meses.

As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses são fornecidas para todas as análises. O desfecho primário deste estudo
foi a incidência de úlceras complicadas (sangramento gastrintestinal, perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar
ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose concomitante (≤ 325 mg/dia) como profilático cardiovascular (CV) (subgrupos
de  AAS:  celecoxibe,  n  =  882;  diclofenaco,  n  =  445;  ibuprofeno,  n  =  412).  As  diferenças  de  incidência  de  úlceras
complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de ibuprofeno e diclofenaco não foram estatisticamente significativas.
Os  pacientes  recebendo  celecoxibe  e  AAS  em  baixa  dose  concomitante  apresentaram  taxas  4  vezes  maiores  de  úlceras
complicadas em comparação com os que não receberam AAS [vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos
Gastrintestinais (GI)]. Os resultados para celecoxibe encontram-se na Tabela 4.

Tabela 4 - Efeitos da coadministração de ácido acetilsalicílico em baixa dose sobre as Taxas de úlcera complicada
com celecoxibe 400 mg, duas vezes ao dia (taxas de Kaplan-Meier em 9 meses [%])

Não usuários de ácido acetilsalicílico

n=3.105

Usuários de ácido acetilsalicílico

n=882

Úlceras Complicadas

0,32

1,12

Função plaquetária

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Em voluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em doses múltiplas de 600 mg, duas vezes ao dia (três vezes a
dose mais alta recomendada), não apresentou efeito sobre a agregação plaquetária e tempo de sangramento em comparação
com o placebo. Todos os controles ativos (inibidores inespecíficos da COX) reduziram significativamente a agregação
plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento (vide Figura 1).

Figura 1. Efeito da alta dose de celecoxibe (600 mg, duas vezes ao dia) na agregação plaquetária e tempo de
sangramento em indivíduos saudáveis

Estudo  de  celecoxibe  versus  omeprazol  e  diclofenaco  em  pacientes  sob  risco  de  osteoartrite  e  artrite  reumatoide
(CONDOR)

Neste estudo prospectivo, de 24 semanas em pacientes com idade ≥60 anos ou com histórico de úlcera gastroduodenal
(excluindo  usuários  de  ácido  acetilsalicílico  em  baixa  dose),  a  porcentagem  de  pacientes  com  eventos  gastrintestinais
clinicamente significativos (desfecho primário composto) foi menor em pacientes tratados com celecoxibe 200 mg, duas
vezes ao dia, comparado aos pacientes tratados com diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg, duas vezes ao dia +
omeprazol 20 mg, uma vez ao dia. Este resultado é baseado na diminuição clinicamente significativa na hemoglobina (≥ 2
g/dL) e/ou hematócrito (≥ 10%)  de origem gastrintestinal definida ou suposta. Os resultados dos desfechos individuais
desse desfecho composto foram os seguintes:

Desfecho composto
gastrintestinal pré-

definido

celecoxibe 200 mg, duas vezes ao dia

(n = 2.238)

diclofenaco SR 75 mg, duas vezes ao dia +

omeprazol 20 mg, uma vez ao dia

(n = 2.246)

Desfechos

n (%) de pacientes

Hemorragia gastroduodenal

3 (0,1)

Hemorragia do intestino
grosso

1 (< 0,1)

Hemorragia gastrintestinal
aguda

origem

desconhecida

1 (< 0,1)

0 (0,0)

Diminuição

clinicamente

significativa

hemoglobina (≥2g/dL) e/ou
hematócrito (≥10%) de
origem

gastrintestinal

definida

5 (0,2)

24 (1,1)

Diminuição

clinicamente

significativa

10 (0,4)

53 (2,3)

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

hemoglobina (≥2g/dL) e/ou
hematócrito (≥10%) de
origem

gastrintestinal

supostamente oculta

Total*

20 (0,9)

81 (3,6)

Para os seguintes componentes do desfecho composto gastrintestinal pré-definido, não houve eventos em ambos os grupos
de  tratamento:  obstrução  da  saída  gástrica;  perfuração  gastroduodenal,  do  intestino  delgado  ou  do  intestino  grosso;
hemorragia do intestino delgado. Todos os eventos compreendendo o desfecho composto gastrintestinal foram avaliados
por  um  grupo  de  especialistas  independente  que  não  tinha  conhecimento  de  qual  grupo  randomizado  de  tratamento  o
paciente fazia parte.
*Em uma análise de tempo para ocorrência de um desfecho, p < 0,0001 para a comparação entre o grupo de tratamento
com celecoxibe e o grupo de tratamento com omeprazol + diclofenaco para este o desfecho.

Segurança cardiovascular – estudos em longo prazo envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos
Foram  conduzidos  dois  estudos  com  celecoxibe  envolvendo  pacientes  com  pólipos  adenomatosos  esporádicos  por  ex.,
estudo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps).
No  estudo  APC,  houve  um  aumento  relacionada  à  dose  no  desfecho  composto  de  morte  cardiovascular  CV,  infarto  do
miocárdio e acidente vascular encefálico (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais de 3 anos de tratamento.
O estudo PreSAP não demonstrou um aumento de risco estatisticamente significativo para o mesmo desfecho.

No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o desfecho composto de morte CV, infarto do miocárdio
ou acidente vascular encefálico (julgado) foram 3,4 (IC 95% = 1,4-8,5) com celecoxibe 400 mg, duas vezes ao dia e 2,8
(IC 95% = 1,1-7,2) com celecoxibe 200 mg, duas vezes ao dia. As taxas cumulativas para o desfecho composto por mais
de 3 anos de estudo foram de 3,0% (20/671) e 2,5% (17/685) para grupos de tratamento com celecoxibe 400 mg e 200 mg,
duas vezes ao dia, respectivamente, comparadas a 0,9% (6/679) para o grupo placebo. Os aumentos para ambos os grupos
de doses de celecoxibe versus placebo foram devidos principalmente ao infarto do miocárdio.

No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o mesmo desfecho composto foi de 1,2 (IC 95% = 0,6-2,4)
com celecoxibe 400 mg, uma vez ao dia. As taxas cumulativas para o desfecho composto por mais de 3 anos foram de 2,3%
(21/933) comparadas a 1,9% (12/628 indivíduos), para o grupo placebo.

Segurança  cardiovascular  –  estudo  de  longa  duração  e  prevenção  da  doença  de  Alzheimer  com  uso  de  anti-
inflamatórios (ADAPT)
Os dados do estudo ADAPT não apresentaram um aumento significativo do risco CVcom o celecoxibe 200 mg, duas vezes
por dia em comparação com placebo. O risco relativo em comparação ao placebo para um desfecho semelhante (morte por
alteração cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral – AVC) foi de 1,14 (IC 95% = 0,61-2,15) com
celecoxibe 200 mg, duas vezes por dia.

Segurança cardiovascular – Meta-análise de estudos com uso crônico

Foi conduzida uma meta-análise dos dados de segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador) de 39
estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%)
pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200 mg a 800 mg, 13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não
seletivos e 4.057 (9,9%) pacientes expostos ao placebo].

Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não
fatal e acidente vascular encefálico não fatal foi similar entre celecoxibe (n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o
tratamento com AINEs não seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90; IC 95% 0,60-1,33). Este
padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso do ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg). Houve uma incidência maior de infarto
do miocárdio não fatal (RR=1,76; IC 95% 0,93–3,35). Entretanto, houve uma tendência de acidente vascular encefálico
não fatal menor (RR=0,51; IC 95% 0,23-1,10) e a incidência de morte CV foi similar (RR=0,57; IC 95% 0,28-1,14) para
celecoxibe comparado aos AINEs não seletivos combinados.

Nesta análise, a taxa de eventos considerados do desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não
fatal e acidente vascular encefálico não fatal foram de 1,42/100 paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462)
e 1,20/100 pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; IC 95% 0,47-2,67). Este padrão de efeito foi mantido com ou
sem o uso de ácido acetilsalicílico (≤ 25 mg). Houve uma tendência maior de incidência de infarto do miocárdio não fatal
(RR=1,56; IC 95% 0,21-11,90) e de morte CV (RR=1,26; IC 95% 0,33-4,77), e a de acidente vascular encefálico não fatal
foi similar (RR=0,80; IC 95% 0,19-3,31) para celecoxibe comparada ao placebo.

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

Segurança cardiovascular
Os resultados de segurança CV foram avaliados no estudo CLASS (veja acima descrição do estudo). As taxas cumulativas
Kaplan-Meier  para  os  eventos  adversos  tromboembólicos  CV  sérios  relatados  pelo  investigador  (incluindo  infarto  do
miocárdio,  embolia  pulmonar,  trombose  venosa  profunda,  angina  instável,  ataque  isquêmico  transitório  e  acidente
cerebrovascular isquêmico) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou
ibuprofeno.  As  taxas  cumulativas  em  todos  os  pacientes  no  nono  mês  para  celecoxibe, diclofenaco  e  ibuprofeno  foram
1,2%, 1,4% e 1,1% respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam utilizando o ácido acetilsalicílico
no  nono  mês  em  cada  um  dos  3  grupos  de  tratamento  foram  menores  que  1%.  As  taxas  cumulativas  para  infarto  do
miocárdio em pacientes não usuários de ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram
menores que 0,2%. Não havia grupo placebo no estudo CLASS, o que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos
testados não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles todos tiveram o risco aumentado em um grau
similar.

Avaliação randomizada prospectiva da segurança integrada de celecoxibe versus ibuprofeno ou naproxeno

(PRECISION)

Desenho do estudo
O estudo PRECISION foi um estudo duplo-cego de segurança cardiovascular em pacientes com OA ou AR com ou em alto

risco de doença cardiovascular comparando celecoxibe (200-400 mg por dia) com naproxeno (750-1.000 mg por dia) e
ibuprofeno (1.800-2.400 mg por dia). No desfecho primário, a utilização dos critérios de colaboração antiplaquetária de
participantes  (APTC),  foi  um  composto  de  morte  cardiovascular  (incluindo  morte  hemorrágica)  julgado  de  forma
independente, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O estudo foi planejado com 80% de
poder  para  avaliar  a  não  inferioridade.  Todos  os  pacientes  receberam  o  esomeprazol  de  forma  aberta  (20-40  mg)  para
proteção gastrintestinal. Os pacientes que estavam tomando aspirina de baixa dose foram autorizados a continuar a terapia.

Outros desfechos secundários e terciários independentemente considerados incluem desfechos cardiovasculares,

gastrintestinais e renais. Além disso, houve um subestudo de 4 meses com foco nos efeitos das três drogas na pressão
arterial, conforme medido pelo monitoramento ambulatorial (MAPA).

Resultados

Tabela 6 - População e Dose de Tratamento

Conjunto de análise

Celecoxibe

100 – 200 mg

duas vezes ao

dia

Ibuprofeno

600- 800 mg três

vezes ao dia

Naproxeno 375 -50

mg duas vezes ao

dia

Total

Randomizado (ITT)

8,072

8,040

7,969

24,081

Em tratamento (mITT)

8,030

7,990

7,933

23,953

Dose média1 mg/dia

209±37

2.045±246

852±103

1Dose média dispensada.

ITT – Intenção de tratar; todos os indivíduos randomizados.
mITT – Intenção modificada de tratar: todos os indivíduos randomizados com pelo menos uma dose da medicação do

estudo e uma visita após a linha de base.

NA – Não aplicável.

Desfecho primário
O celecoxibe, em comparação com naproxeno ou ibuprofeno, atendeu aos quatro requisitos pré-especificados de não

inferioridade (p<0,001 para não inferioridade em ambas as comparações). A não inferioridade é estabelecida quando a razão
de risco (RR) ≤1,12 nas análises ITT e mITT e IC 95% superior ≤1,33 para análise ITT e ≤1,40 para análise mITT.

As análises primárias para ITT e mITT estão descritas abaixo na Tabela 7.

Tabela 7 - Análise primária do desfecho composto APTC

Análise de intenção de tratar (ITT, até o mês 30)

celecoxibe 100-200 mg,

duas vezes ao dia

ibuprofeno 600-800 mg,

três vezes ao dia

naproxeno 375-500 mg, duas vezes

ao dia

8,072

8,040

7,969

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

Indivíduos com eventos

188 (2,3%)

218 (2,7%)

201 (2,5%)

Comparação em pares

celecoxibe vs.

naproxeno

celecoxibe vs.

ibuprofeno

ibuprofeno vs. naproxeno

RR (IC 95%)

0,93 (0,76, 1,13)

0,86 (0,70, 1,04)

1,08 (0,89, 1,31)

Análise de intenção de tratar modificada (mITT, no tratamento até o 43º mês)

celecoxibe 100-200 mg,

duas vezes ao dia

ibuprofeno 600-800 mg,

três vezes ao dia

naproxeno 375-500 mg, duas vezes

ao dia

8,030

7,990

7,933

Indivíduos com eventos

134 (1,7%)

155 (1,9%)

144 (1,8%)

Comparação em pares

celecoxibe vs.

naproxeno

celecoxibe vs.

ibuprofeno

ibuprofeno vs. naproxeno

RR (IC 95%)

0,90 (0,72, 1,14)

0,81 (0,64, 1,02)

1,12 (0,889, 1,40)

Principais desfechos secundários e terciários
As análises dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE)* para mITT estão descritas abaixo na Tabela 8.

Tabela 8 - Principais eventos adversos cardiovasculares adjudicados durante o tratamento

celecoxibe 100-200 mg

duas vezes ao dia

ibuprofeno 600-800 mg

três vezes ao dia

naproxeno 375-500 mg duas vezes

ao dia

8,030

7,990

7,933

Número de indivíduos com eventos (%)

MACE

247 (3,1%)

284 (3,6%)

253 (3,2%)

Morte cardiovascular

35 (0,4%)

51 (0,6%)

49 (0,6%)

Infarto do miocárdio não
fatal

58 (0,7%)

76 (1,0%)

53 (0,7%)

Acidente vascular
cerebral não fatal

43 (0,5%)

32 (0,4%)

45 (0,6%)

Hospitalização para
angina instável

46 (0,6%)

49 (0,6%)

44 (0,6%)

Revascularização

132 (1,6%)

158 (2,0%)

122 (1,5%)

Hospitalização por AIT

12 (0,1%)

21 (0,3%)

16 (0,2%)

Comparação em
pares RR (IC 95%)

celecoxibe vs.

naproxeno

celecoxibe vs.

ibuprofeno

ibuprofeno vs. naproxeno

MACE

0,95 (0,80, 1,13)

0,82 (0,69, 0,97)

1,17 (0,98, 1,38)

Morte cardiovascular

0,69 (0,45, 1,07)

0,64 (0,42, 0,99)

1,08 (0,73, 1,60)

Infarto do miocárdio não
fatal

1,06 (0,73, 1,54)

0,72 (0,51, 1,01)

1,48 (1,04, 2,11)

Acidente vascular
cerebral não fatal

0,93 (0,61, 1,42)

1,26 (0,79, 1,98)

0,74 (0,47, 1,16)

Hospitalização para
angina instável

1,02 (0,67, 1,54)

0,89 (0,59, 1,33)

1,16 (0,77, 1,74)

Revascularização

1,06 (0,83, 1,35)

0,78 (0,62, 0,99)

1,35 (1,07, 1,72)

Hospitalização por
AIT

0,73 (0,35, 1,55)

0,54 (0,26, 1,09)

1,38 (0,72, 2,64)

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

*MACE = desfecho de composto APTC mais revascularização coronariana, ou hospitalização por angina instável, ou

ataque isquêmico transitório.

Na população ITT para o desfecho MACE não houve diferenças significativas nas comparações entre os regimes de

tratamento.

As análises dos eventos gastrintestinais para mITT estão descritos abaixo na Tabela 9.

Tabela 9 - Desfechos gastrintestinais durante o tratamento

celecoxibe 100-200 mg

duas vezes ao dia

ibuprofeno 600-800 mg

três vezes ao dia

naproxeno 375-500 mg duas vezes

ao dia

8.030

7.990

7.933

Número de indivíduos com eventos, n(%)

CSGIE

27 (0,3%)

59 (0,7%)

52 (0,7%)

IDA de origem GI

27 (0,3%)

58 (0,7%)

66 (0,8%)

Comparação em
pares RR (IC
95%)

celecoxibe vs.

naproxeno

celecoxibe vs.

ibuprofeno

ibuprofeno vs. naproxeno

CSGIE

0,51 (0,32, 0,81)

0,43 (0,27, 0,68)

1,16 (0,80, 1,69)

IDA de origem GI

0,39 (0,25, 0,62)

0,43 (0,27, 0,68)

0,91 (0,64, 1,29)

*CSGIE (Eventos gastrintestinais clinicamente significativos) = composto dos seguintes: hemorragia

gastroduodenal;  obstrução  da  saída  gástrica;  perfuração  gastroduodenal,  do  intestino  delgado  ou  do  intestino
grosso;  hemorragia  do  intestino  grosso;  hemorragia  do  intestino  delgado;  hemorragia  gastrintestinal  aguda  de
origem  desconhecida,  incluindo  hemorragia  presumida  do  intestino  delgado;  úlcera  gástrica  ou  duodenal
sintomática.

**IDA (Anemia por deficiência de ferro) = anemia por deficiência de ferro clinicamente significativa de origem

gastrintestinal ou diminuição de Hct (hematócrito) e/ou Hgb (hemoglobina) (definida como Hct > 10 pontos e/ou
Hgb > 2 g/dL a partir da linha de base).

Na população ITT para o desfecho de CSGIE não houve diferenças significativas nas comparações entre regimes de

tratamento  (dados  não  apresentados).  Para  o  desfecho  da  anemia  por  deficiência  de  ferro  de  origem  gastrintestinal,
observaram-se  diferenças  significativas  (celecoxibe  vs.  naproxeno,  celecoxibe  vs.  ibuprofeno)  e  diferenças  não
significativas (ibuprofeno vs. naproxeno) de forma consistente com os dados apresentados acima.

As análises de eventos renais clinicamente significativos*, hospitalização para ICC (Insuficiência Cardíaca Congestiva) e

hipertensão para mITT estão descritas abaixo na Tabela 10.

Tabela 10 - Eventos renais, hospitalização por ICC e hipertensão adjudicados durante o tratamento

celecoxibe 100-200 mg

duas vezes ao dia

ibuprofeno 600-800 mg

três vezes ao dia

naproxeno 375-500 mg duas vezes

ao dia

8.030

7.990

7.933

Número de indivíduos com eventos, n (%)

Eventos renais

42 (0,5%)

73 (0,9%)

62 (0,8%)

Hospitalização por
ICC

28 (0,3%)

38 (0,5%)

35 (0,4%)

Hospitalização por
hipertensão

25 (0,3%)

37 (0,5%)

32 (0,4%)

Qualquer

dos

eventos anteriores

89 (1,1%)

139 (1,7%)

120 (1,5%)

Comparação em
pares RR (IC 95%)

celecoxibe vs.

naproxeno

celecoxibe vs.

ibuprofeno

ibuprofeno vs. naproxeno

Eventos renais

0,66 (0,44, 0,97)

0,54 (0,37, 0,79)

1,21 (0,86, 1,70)

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

Hospitalização por
ICC

0,77 (0,47, 1,27)

0,70 (0,43, 1,13)

1,12 (0,71, 1,77)

Hospitalização por
hipertensão

0,76 (0,45, 1,28)

0,64 (0,39, 1,07)

1,18 (0,74, 1,90)

Qualquer

dos

eventos anteriores

0,72 (0,55, 0,95)

0,60 (0,46, 0,79)

1,19 (0,93, 1,52)

*N.B: Os eventos renais incluíram um composto de aumentos predefinidos nos níveis de creatinina (creatinina sérica

verificada de ≥2,0 mg/dL (177 μmol/L) e um aumento de ≥0,7 mg/mL (62 μmol/L)), ou a hospitalização por
insuficiência renal aguda (definida como uma duplicação da creatinina sérica, ou confirmação de hipercalemia com ≥
50% de elevação na creatinina sérica), ou o início de hemodiálise ou diálise peritoneal.

Na população de ITT para o desfecho de eventos renais clinicamente significativos, apenas a comparação em pares de

celecoxibe e ibuprofeno foi significativa, RR 0,61 (0,44, 0,85), e não foram observadas diferenças significativas entre os
regimes de tratamento na incidência de hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva, e observou-se uma incidência
significativamente menor de internação por hipertensão entre celecoxibe e ibuprofeno, RR 0,59 (0,36, 0,99).

Mortalidade por todas as causas
Nas populações de mITT, o celecoxibe, naproxeno e ibuprofeno foram associados a 53 (0,7%), 79 (1,0%) e 73 (0,9%) das

mortes, respectivamente. Observaram-se diferenças significativas nas comparações entre celecoxibe e naproxeno RR 0,65
(0,46, 0,92) ou celecoxibe e ibuprofeno RR 0,68 (0,48, 0,97). Na população ITT, o celecoxibe, naproxeno e ibuprofeno
foram associados a 132 (1,6%), 163 (2,0%) e 142 (1,8%) das mortes, respectivamente. Não foram observadas diferenças
significativas nas comparações em pares entre os tratamentos.

Subestudo ABPM

No  subestudo  PRECISION-ABPM,  entre  o  total  de  444  pacientes  analisáveis,  no  mês  4,  os  pacientes  tratados  com
celecoxibe apresentaram a menor alteração na pressão arterial sistólica ambulatorial (PAS) de 24 horas em comparação
com  ibuprofeno  e  naproxeno:  o  celecoxibe  produziu  uma  ligeira  redução  de  0,3  mmHg,  enquanto  o  ibuprofeno  e  o
naproxeno aumentaram a média de 24 horas da PAS em 3,7 e 1,6 mmHg, respectivamente. Essas alterações resultaram em
uma  diferença  estatisticamente  significativa  e  clinicamente  significativa  de  -3,9  mmHg  (p=0,0009)  entre  celecoxibe  e
ibuprofeno; uma diferença não significativa de -1,8 mmHg (p=0,119) entre celecoxibe e naproxeno e uma diferença não
significativa de -2,1 mmHg (p=0,0787) entre naproxeno e ibuprofeno.

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A farmacocinética do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente 1.500 indivíduos. Quando administrado em condições
de jejum, o celecoxibe é bem absorvido atingindo concentrações plasmáticas máximas após aproximadamente 2-3 horas.
A biodisponibilidade oral das cápsulas é de cerca de 99% em relação à administração em suspensão (forma farmacêutica
oral de disponibilidade ideal). Em condições de jejum, tanto os níveis plasmáticos máximos (Cmáx) como as áreas sob a
curva (ASC) são quase proporcionais à dose de até 200 mg, duas vezes ao dia; em doses mais altas, ocorrem aumentos
menos proporcionais na Cmáx e ASC.

Distribuição
A  taxa  de  ligação  às  proteínas  plasmáticas,  que  é  independente  da  concentração,  é  de  cerca  de  97%  em  concentrações
plasmáticas terapêuticas e o celecoxibe não se liga preferencialmente aos eritrócitos no sangue.

Metabolismo
O metabolismo de celecoxibe é mediado principalmente pela via citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metabólitos
inativos, como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma humano: álcool primário, o ácido carboxílico correspondente
e seu glicuronídeo conjugado.

A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismos genéticos que levam à atividade reduzida
da enzima, tais como aquelas homozigóticas para o polimorfismo CYP2C9*3.

Em um estudo farmacocinético de celecoxibe 200 mg, administrado  uma vez ao dia em voluntários sadios, genotipados
como  CYP2C9*1/*1,  CYP2C9*1/*3  ou  CYP2C9*3/*3,  a  média  de  Cmáx  e  ASC0-24  de  celecoxibe  no  7º  dia  foi  de
aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3 comparados aos
outros  genótipos.  Em  três  estudos  diferentes  de  dose  única,  envolvendo  um  total  de  5  indivíduos  genotipados  como
CYP2C9*3/*3, ASC0-24 aumentada com dose única em aproximadamente 3 vezes comparado aos metabolizadores normais.
É estimado que a frequência do genótipo homozigoto *3/*3 é 0,3-1,0% entre os diferentes grupos étnicos.

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores
CYP2C9 baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com
a metade da menor dose recomendada (vide itens 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e 8. POSOLOGIA E MODO
DE USAR).

Excreção
O celecoxibe é eliminado predominantemente por metabolismo hepático, com menos de 1% da dose excretada inalterada
na  urina.  Após  múltiplas  doses,  a  meia-vida  de eliminação é  de  8  a 12  horas  e o  clearance  é de  aproximadamente  500
mL/min. Com administrações múltiplas, as condições do estado de equilíbrio são atingidas até o 5o dia. A variação dos
parâmetros farmacocinéticos (ASC, Cmáx e meia-vida) entre indivíduos é da ordem de 30%. O volume médio de distribuição
é  de  aproximadamente 500  litros  por  70  kg  em  indivíduos jovens  adultos  saudáveis,  indicando  extensa  distribuição  em
todos os tecidos. Estudos pré-clínicos indicam que o celecoxibe atravessa a barreira hematoencefálica.

Efeitos dos alimentos
A administração com alimentos (refeição rica em gorduras) retarda a absorção do celecoxibe resultando em um Tmáx de
cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20% (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Em voluntários adultos saudáveis, a exposição sistêmica global (ASC) de celecoxibe foi equivalente quando o celecoxibe
foi administrado como cápsulas intactas ou cápsulas abertas cujo conteúdo foi misturado ao molho de maçã. Não houve
alterações significantes no Cmáx, Tmáx ou T1/2 após a administração do conteúdo das cápsulas abertas misturadas ao molho
de maçã.

Populações Especiais
Idosos: na população com idade > 65 anos, ocorre um aumento de 1,5 a 2 vezes a média de Cmáx e de ASC para o celecoxibe.
Esta é uma alteração predominantemente relacionada ao peso em vez de ser relacionada à idade, os níveis de celecoxibe
ficando  mais  altos  em  indivíduos  de  menor  peso,  e  consequentemente,  mais  altos  na  população  idosa,  que  geralmente
apresenta peso médio inferior ao peso médio da população mais jovem.
Portanto, as mulheres idosas tendem a apresentar concentrações plasmáticas do fármaco mais altas do que os homens idosos.
Geralmente não é necessário ajuste de dose. No entanto, para pacientes idosos com menos de 50 kg, deve-se introduzir o
tratamento com a menor dose recomendada.

Raça: uma meta-análise de estudos farmacocinéticos sugeriu que a ASC de celecoxibe é aproximadamente 40% maior em
pacientes da raça negra quando comparada a pacientes da raça branca. A causa e o significado clínico desse achado não são
conhecidos.

Insuficiência hepática: as concentrações plasmáticas de celecoxibe em pacientes com insuficiência hepática leve (classe
A  de  Child-Pugh)  não  são  significativamente  diferentes  dos  controles  pareados  por  sexo  e  idade.  Em  pacientes  com
insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh) a concentração plasmática de celecoxibe é cerca de 2 vezes a do
grupo controle (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Insuficiência renal: a farmacocinética do celecoxibe em indivíduos idosos com redução do ritmo de filtração glomerular
(RFG) relacionada à idade (RFG médio > 65 mL/min/1,73 m2) e em pacientes com insuficiência renal crônica estável (RFG
entre  35  e  60  mL/min/1,73  m2)  foi  comparável  a  de  indivíduos  com  função  renal  normal.  Não  foi  descoberta  relação
significante entre creatinina sérica (ou clearance de creatinina) e clearance de celecoxibe. Em insuficiência renal grave,
não  é  esperada  uma  alteração  do  clearance  de  celecoxibe,  uma  vez  que  a  principal  via  de  eliminação  é  hepática  para
metabólitos inativos.

Efeitos  renais:  os  papéis  das  enzimas  COX-1  e  COX-2  na  fisiologia  renal  ainda  não  são  plenamente  conhecidos.  O
celecoxibe reduz a excreção urinária de PGE2 e da 6-ceto-PGF1α (um metabólito da prostaciclina), mas não altera o nível
sérico  de  tromboxano  B2  (TXB2),  e  a  excreção  urinária  de  11-deidro-TXB2,  um  metabólito  do  tromboxano  inalterado
(ambos resultantes da atividade da COX-1). Estudos específicos demonstraram que celecoxibe não produz diminuição da
taxa  de  filtração  glomerular  em  idosos  ou  em  pacientes  com  insuficiência  renal  crônica.  Estes  estudos  também
demonstraram reduções transitórias na excreção fracionada de sódio. Nos estudos conduzidos em pacientes com artrite,
uma incidência comparável de edema periférico foi observada em relação à verificada com inibidores inespecíficos da COX
(que também apresentam atividade inibitória da COX-2). Isto foi mais evidente em pacientes recebendo terapia diurética
concomitante.  No  entanto,  não  foram  observados  aumentos  das  incidências  de  hipertensão  e  insuficiência  cardíaca  e  o
edema periférico foi leve e autolimitante.

Dados de Segurança Pré-clínico
Dados de segurança não clínicos revelaram a ausência de risco especial para humanos com base nos estudos convencionais
de toxicidade de dose repetida, mutagenicidade ou carcinogenicidade.

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O celecoxibe em doses orais ≥ 150 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a dose de exposição humana em 200 mg, duas
vezes ao dia, conforme medido por ASC0-24), causou um aumento da incidência de defeitos do septo ventricular, um evento
raro, e alterações fetais, tais como costelas fundidas, esterno fundido e esterno disforme quando coelhos foram tratados
durante  toda  a  organogênese.  Foi  observado  um  aumento  dose-dependente  na  hérnia  diafragmática  quando  os  ratos
receberam celecoxibe em doses orais ≥ 30 mg/kg/dia (aproximadamente 6 vezes a dose de exposição humana com base na
ASC0-24 em 200 mg, duas vezes ao dia) durante toda a organogênese. Estes efeitos são esperados com a inibição da síntese
de prostaglandinas. Em ratos, a exposição ao celecoxibe durante o desenvolvimento embrionário inicial, resultou em perdas
pré-implantação e pós-implantação, e reduziu a sobrevivência embrionária/fetal.

Toxicologia animal
Um aumento na incidência de achados experimentais de espermatocele com ou sem alterações secundárias, assim como
hipoespermia  epididimal  mínima,  assim  como  insignificante  dilatação  dos  túbulos  seminíferos  tem  sido  encontrado  em
ratos  jovens.  Estes  achados  reprodutivos  aparentemente  relacionados  ao  tratamento,  não  aumentaram  a  incidência  ou
severidade com dose, e podem indicar uma exacerbação de uma condição espontânea. Achados reprodutivos similares não
foram observados em estudos com cachorros jovens e adultos ou em ratos adultos tratados com celecoxibe. A significância
clínica desta observação é desconhecida.

4. CONTRAINDICAÇÕES
O celecoxibe é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao celecoxibe ou a qualquer componente da fórmula. O
celecoxibe é contraindicado, também, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas.

O celecoxibe não deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma, urticária ou reações alérgicas após uso
de ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo outros inibidores específicos da
cicloxigenase  2  (COX-2).  Reações  graves,  algumas  fatais,  foram  descritas  em  tais  pacientes  (vide  item  5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não deve ser administrado a pacientes com doenças hepáticas e com insuficiência renal grave.

O celecoxibe é contraindicado no tratamento da dor peri-operatória em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização
do miocárdio (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Este medicamento é contraindicado no tratamento da dor peri-operatória em pacientes submetidos à cirurgia de
revascularização do miocárdio (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Efeitos cardiovasculares
Eventos cardiovasculares trombóticos: celecoxibe pode causar um aumento no risco de eventos CV trombóticos graves,
infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular encefálico, que pode ser fatal. Todos os anti-inflamatórios não esteroides
podem ter um risco similar. Este risco pode aumentar com a dose e duração do tratamento. O aumento relativo desse risco
parece ser similar naqueles com ou sem doença CV conhecida ou fatores de risco CV. Entretanto, pacientes com doença
CV ou fatores de risco CV podem estar sob um risco maior em relação à incidência absoluta, devido ao aumento da taxa
basal. Para minimizar o risco potencial para um evento adverso CV em pacientes tratados com celecoxibe, deve-se usar a
menor dose eficaz pelo menor período possível. Médicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de
tais eventos, mesmo na ausência de sintomas CV prévios. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de
toxicidade  CV  grave  e  as  medidas  a  serem  tomadas  se  estes  ocorrerem  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).

Foi observada incidência aumentada de infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico em dois grandes estudos clínicos
controlados com um anti-inflamatório não esteroide, seletivo para COX-2 diferente de celecoxibe, para o tratamento da dor
nos primeiros 10 a 14 dias após cirurgia de revascularização do miocárdio (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

O celecoxibe não é um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia de doença CV tromboembólica devido à falta de
efeitos sobre a função plaquetária. Uma vez que o celecoxibe não inibe a agregação plaquetária, a terapia antiplaquetária
(por ex., ácido acetilsalicílico) não deve ser descontinuada.

Hipertensão: assim como ocorre com todos os AINEs, celecoxibe pode levar ao início de uma nova hipertensão ou piora
da hipertensão preexistente, das quais podem contribuir para um aumento na incidência de eventos CV. AINEs, incluindo
celecoxibe, devem ser usados com cautela em pacientes com hipertensão. A pressão sanguínea deve ser cuidadosamente
monitorada no início e durante a terapia com celecoxibe (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -
Informações Adicionais de Estudos Clínicos - Subestudo ABPM).

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Retenção hídrica e edema: assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese de prostaglandinas,
observou-se retenção hídrica e edema em pacientes recebendo celecoxibe. Portanto, pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva (ICC) ou hipertensão preexistente devem ser cuidadosamente monitorados. O celecoxibe deve ser usado com
cautela em pacientes com função cardíaca comprometida, edema preexistente, ou outras condições que predisponham ou
piorem a retenção hídrica, incluindo aqueles que fazem uso de diuréticos, ou sob risco de hipovolemia.

Efeitos gastrintestinais (GI):
Perfurações,  úlceras  ou  hemorragias  gastrintestinais  altas  e  baixas  ocorreram  em  pacientes  tratados  com  celecoxibe.
Pacientes com maior risco para o desenvolvimento dessas complicações gastrintestinais com AINEs são os idosos, pacientes
com  doença  CV,  pacientes  em  uso  concomitante  de  glicocorticoides,  medicamentos  antiplaquetários  (como  o  ácido
acetilsalicílico) ou outros AINEs, pacientes que fazem uso de álcool ou pacientes com história de doença gastrintestinal
prévia ou doença ativa, tais como úlceras, hemorragia gastrintestinal ou condições inflamatórias. A maior parte dos relatos
espontâneos de eventos gastrintestinais fatais aconteceu em idosos ou pacientes debilitados
Embora  se  tenha  demonstrado  redução  significativa  do  risco  de  desenvolvimento  de  complicações  gastrintestinais
comumente associadas ao uso de anti-inflamatórios, este risco não é completamente eliminado pelo uso de celecoxibe.
Para se reduzir o risco potencial de um efeito adverso GI, deve ser utilizada a menor dose eficaz durante o menor período
de tempo possível.

Efeitos renais:
AINEs, incluindo celecoxibe, podem causar toxicidade renal. Estudos clínicos com celecoxibe mostraram efeitos renais
similares àqueles observados com um AINEs comparativo. Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal são aqueles
com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, disfunção hepática e os idosos. Tais pacientes devem ser cuidadosamente
monitorados durante o tratamento com celecoxibe.
Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento em pacientes com desidratação. É aconselhável reidratar o paciente antes de
iniciar o tratamento com celecoxibe.

Doença renal avançada:
A função renal deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes com doença renal avançada em uso de celecoxibe (vide
item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Reações anafilactoides:
Assim como ocorre com AINEs em geral, reações anafilactoides ocorreram em pacientes expostos ao celecoxibe (vide item
4. CONTRAINDICAÇÕES).

Reações graves na pele:
Reações  graves  na  pele,  algumas  delas  fatais,  incluindo  reação  ao  medicamento  com  eosinofilia  e  sintomas  sistêmicos
(síndrome de DRESS), dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas
muito raramente em associação ao uso de celecoxibe. Os pacientes parecem ter um risco maior para estes eventos logo no
início da terapia, o início do evento ocorre na maioria dos casos dentro do primeiro mês de tratamento. O uso de celecoxibe
deve  ser  descontinuado  ao  primeiro  aparecimento  de  rash  cutâneo,  lesões  nas  mucosas  ou  qualquer  outro  sinal  de
hipersensibilidade.

Efeitos hepáticos:
Pacientes  com  insuficiência  hepática  grave  (classe  C  de  Child-Pugh)  não  foram  estudados.  O  uso  de  celecoxibe  em
pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado. Pacientes com insuficiência hepática moderada deve utilizar
celecoxibe  com  cuidado  (classe  B  de  Child-Pugh),  sendo  iniciado  com  a  menor  dose  recomendada  (vide  item  8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Raros  casos  de  reações  hepáticas  severas,  incluindo  hepatite  fulminante  (algumas  com  consequência  fatal),  necrose  do
fígado e falência hepática (algumas com consequências fatais ou que requerem transplante de fígado) foram relatados com
celecoxibe.

Um paciente com sinais e/ou sintomas de disfunção hepática, ou que tenha apresentado teste de função hepática anormal,
deve ser monitorado cuidadosamente em relação à evidência de desenvolvimento de alteração hepática mais grave enquanto
estiver em tratamento com celecoxibe.

Uso com anticoagulantes orais:
O  uso  concomitante  de  AINEs  com  anticoagulantes  orais  aumenta  o  risco  de  hemorragia  e  deve  ser  administrado  com
cautela. Anticoagulantes orais incluem varfarina/tipo cumarínico e novos anticoagulantes orais (por exemplo, apixabana,
dabigatrana  e  rivaroxabana).  Em  pacientes  em  terapia  concomitante  com  varfarina  ou  agentes  similares,  eventos
hemorrágicos  sérios,  alguns  deles  fatais,  foram  relatados.  Uma  vez  que  aumento  do  tempo  de  protrombina  (INR)  foi

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relatado, a anticoagulação/INR deve ser monitorada em pacientes utilizando varfarina/anticoagulante tipo cumarínico após
o início do tratamento com celecoxibe ou após mudança de dose (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Geral:
Por reduzir a inflamação, celecoxibe pode reduzir a utilidade de sinais diagnósticos, como febre, na detecção de infecções.

O uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do ácido acetilsalicílico, deve ser evitado.

Inibição do CYP2D6:
O  celecoxibe  demonstrou  ser  um  inibidor  moderadamente  potente  do  CYP2D6.  Para  os  medicamentos  que  são
metabolizados por CYP2D6, pode ser necessário uma redução da dose durante o início do tratamento com celecoxibe ou
um aumento da dose após o término do tratamento com celecoxibe (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Uso em Crianças
Não foram avaliadas a segurança e a eficácia em indivíduos abaixo de 18 anos de idade.

Fertilidade
Baseado no mecanismo de ação, o uso de AINEs, incluindo o celecoxibe, pode retardar ou prevenir a ruptura de folículos
ovarianos, o que pode estar associado com a infertilidade reversível em algumas mulheres. Nas mulheres que apresentam
dificuldade em engravidar ou que estão passando por uma investigação da infertilidade, a retirada de AINEs, incluindo o
celecoxibe, deve ser considerada.

Uso durante a Gravidez
Não  existem  estudos  em  gestantes  humanas.  Estudos  em  animais  demonstraram  toxicidade  reprodutiva  (vide  item  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de Segurança Pré-clínico). A relevância destes dados para humanos
não é conhecida.

Assim  como  ocorre  com  outros  medicamentos  inibidores  da  síntese  de  prostaglandinas,  celecoxibe  pode  causar  inércia
uterina e fechamento prematuro do ducto arterioso e deve ser evitado durante o terceiro trimestre da gravidez.
O celecoxibe deve ser usado durante a gravidez apenas se, a critério médico, o potencial benefício justificar o risco potencial
para o feto.

A inibição da síntese de prostaglandinas pode afetar adversamente a gravidez. Dados de estudos epidemiológicos sugerem
um risco aumentado de aborto espontâneo após o uso de inibidores da síntese de prostaglandinas no início da gravidez. Em
animais, a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas tem sido relacionada ao aumento de perda pré e pós-
implantação.

Se  usado  durante  o  segundo  ou  terceiro  trimestre  da  gravidez,  os  AINEs  podem  causar  disfunção  renal  fetal  que  pode
resultar na redução do volume de líquido amniótico ou oligoidrâmnio em casos graves. Tais efeitos podem ocorrer logo
após o início do tratamento e são geralmente reversíveis após a descontinuação. As mulheres grávidas utilizando celecoxibe
devem ser cuidadosamente monitoradas quanto ao volume de líquido amniótico.

O celecoxibe é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação
Estudos  em  ratas  demonstraram  que  o  celecoxibe  é  excretado  no  leite  em  concentrações  semelhantes  às  do  plasma.  A
administração de celecoxibe a lactantes apresentou baixa excreção de celecoxibe no leite materno.
Devido  à  possibilidade  de  reações  adversas  em  lactentes  pelo  celecoxibe,  o  médico  deve  tomar  uma  decisão  quanto  a
interromper o aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importância desse para a mãe.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O  efeito  de  celecoxibe  na  habilidade  de  dirigir  ou  de  operar  máquinas  não  foi  estudado,  mas,  considerando  suas
propriedades farmacodinâmicas e perfil de segurança como um todo, é improvável que haja efeitos sobre essas habilidades.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Gerais
O metabolismo do celecoxibe é mediado, predominantemente, pelo citocromo P450 (CYP)2C9 no fígado. Pacientes com
deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9, baseados no histórico prévio/experiência com outros
substratos  CYP2C9,  devem  utilizar  celecoxibe  com  cautela,  uma  vez  que  podem  apresentar  níveis  plasmáticos  altos
anormais  devido  à  redução  do  clearance  metabólico.  Considerar  o  início  do  tratamento  com  metade  da  menor  dose

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recomendada  (vide  os  itens  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades  Farmacocinéticas  –
Metabolismo e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
A  administração  concomitante  de  celecoxibe  com  inibidores  de  CYP2C9  pode  levar  a  aumentos  nas  concentrações
plasmáticas  de  celecoxibe.  Portanto,  uma  redução  da  dose  de  celecoxibe  pode  ser  necessária  quando  o  celecoxibe  for
coadministrado com inibidores de CYP2C9.
A administração concomitante de celecoxibe com indutores de CYP2C9, como rifampicina, carbamazepina e barbitúricos,
pode levar a uma diminuição nas concentrações plasmáticas de celecoxibe. Portanto, um aumento da dose de celecoxibe
pode ser necessário quando o celecoxibe for coadministrado com indutores de CYP2C9.
Estudo de farmacocinética clínica e estudos in vitro indicam que o celecoxibe, embora não seja um substrato, também é um
inibidor do CYP2D6. Portanto, existe um potencial para interação medicamentosa  in vivo  com fármacos metabolizados
pelo CYP2D6.

Interações Específicas
- Interação de celecoxibe com varfarina ou agentes similares: vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Uso
com anticoagulantes orais.
- lítio: Em indivíduos sadios, os níveis plasmáticos de lítio aumentaram aproximadamente 17% em indivíduos recebendo
lítio associado ao celecoxibe. Pacientes sob tratamento com lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando celecoxibe
for introduzido ou retirado.
- ácido acetilsalicílico: O celecoxibe não interfere no efeito antiplaquetário com baixas doses de ácido acetilsalicílico (vide
item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos gastrintestinais). Por causa da ausência de efeitos sobre as plaquetas,
celecoxibe não é um substituto para o ácido acetilsalicílico na profilaxia da doença CV.
-  anti-hipertensivos,  incluindo  inibidores  da  enzima  conversora  de  angiotensina  (IECAs),  antagonistas  da
angiotensina  II  (também  conhecidos  como  bloqueadores  do  receptor  da  angiotensina  [BRAs]),  diuréticos  e
betabloqueadores:  a  inibição  das  prostaglandinas  pode  reduzir  o  efeito  dos  anti-hipertensivos,  incluindo  inibidores  da
enzima conversora de angiotensina IECAs e/ou BRAs, diuréticos e betabloqueadores. Essa interação deve ser considerada
em pacientes que recebem celecoxibe juntamente com IECAs e/ou antagonistas da angiotensina II (BRAs), diuréticos e
betabloqueadores.
Em  pacientes  idosos,  com  depleção  de  volume  (incluindo  aqueles  em  tratamento  com  diuréticos)  ou  com  função  renal
comprometida, a coadministração de AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2, com inibidores da ECA, antagonistas
da angiotensina II ou diuréticos, pode resultar na deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda.
Estes efeitos são geralmente reversíveis. Portanto, a administração concomitante desses medicamentos deve ser feita com
cautela. Os pacientes devem ser adequadamente hidratados e a necessidade clínica de monitorar a função renal deve ser
avaliada no início do tratamento concomitante e depois periodicamente.
-  Resultados  do  estudo  com  lisinopril:  Em  um  estudo  clínico  de  28  dias  em  pacientes com  hipertensão  Estágio  I  e  II
controlada com lisinopril, a administração de celecoxibe 200 mg, duas vezes ao dia, quando comparado ao tratamento com
placebo,  não  resultou  em  aumentos  clinicamente  significativos  na  pressão  arterial  sistólica  ou  diastólica  média  diária,
determinado por meio de monitoramento ambulatorial da pressão arterial por 24 horas.
Entre os pacientes que receberam concomitantemente celecoxibe 200 mg, duas vezes ao dia, 48% foram considerados não
responsivos ao lisinopril na visita clínica final (definido como pressão arterial diastólica medida com manguito > 90 mmHg
ou pressão arterial diastólica medida com manguito aumentada em > 10% em relação à linha de base), em comparação com
27% dos pacientes que receberam placebo concomitante; essa diferença foi estatisticamente significativa.
- ciclosporina: Devido ao seu efeito sobre as prostaglandinas renais, os AINEs podem aumentar o risco de nefrotoxicidade
associada à ciclosporina.
- fluconazol e cetoconazol: A administração concomitante de fluconazol, 200 mg/dia, resultou em um aumento de duas
vezes  a  concentração  plasmática  de  celecoxibe.  Este  aumento  é  devido  à  inibição  do  metabolismo  do  celecoxibe  via
CYP2C9 proporcionada pelo fluconazol. O celecoxibe deve ser introduzido com a menor dose recomendada em pacientes
recebendo o inibidor da CYP2C9, fluconazol (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). O cetoconazol, um inibidor
da CYP3A4, não mostrou inibição clinicamente relevante no metabolismo de celecoxibe.
-  dextrometorfano  e metoprolol:  A  administração  concomitante  de  celecoxibe  200  mg  duas  vezes  ao  dia  resultou em
aumento de 2,6 vezes e 1,5 vezes nas concentrações plasmáticas de dextrometorfano e metoprolol (substratos CYP2D6),
respectivamente. Esses aumentos são devido à inibição do celecoxibe ao metabolismo do substrato CYP2D6 via CYP2D6.
Portanto,  a  dose  de  medicamentos,  como  o  substrato  CYP2D6,  pode  precisar  ser  reduzida  quando  o  tratamento  com
celecoxibe for iniciado ou aumentado quando o tratamento com celecoxibe terminar (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES – Uso com anticoagulantes orais).
- diuréticos: Estudos clínicos mostraram que os AINEs podem reduzir o efeito natriurético da furosemida e tiazídicos em
alguns pacientes através da inibição da síntese de prostaglandinas renais.
- metotrexato: Não foram observadas interações farmacocinéticas e clinicamente importantes em um estudo clínico entre
celecoxibe e metotrexato.
-  contraceptivos  orais:  Em  um  estudo  de  interação,  celecoxibe  não  demonstrou  efeitos  clinicamente  relevantes  na
farmacocinética de um protótipo de um contraceptivo oral combinado (1 mg noretindrona/0,035 mg etinilestradiol).

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-  outros  medicamentos:  Não  foram  observadas  interações  clinicamente  importantes  no  uso  de  celecoxibe  e  antiácidos
(alumínio e magnésio), omeprazol, glibenclamida (gliburida), fenitoína ou tolbutamida.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:
O celecoxibe 200 mg apresenta-se como uma cápsula dura alongada de corpo branco opaco e tampa alaranjada, contendo
pó de cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
O celecoxibe nas doses de até 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uma vez que os riscos cardiovasculares (CV) de celecoxibe podem aumentar com a dose e a duração do tratamento, deve
ser usada a menor dose diária eficaz durante o menor período possível.

Uso em Adultos
Uso para o tratamento de dor aguda:
Analgesia aguda (pós operatório e doenças musculoesqueléticas, tais como, lombalgia, entorses, por exemplo): a dose
recomendada de celecoxibe é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma  dose de 200 mg por via oral, após 12 horas se
necessário,  no  primeiro  dia  do  tratamento.  Nos  dias  subsequentes,  administrar  200  mg,  duas  vezes  ao  dia,  conforme
necessário. Nos estudos de eficácia e segurança nessas indicações a medicação foi utilizada por até 15 dias.

Tratamento da dismenorreia primária: a dose recomendada de celecoxibe é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma
dose de 200 mg, após 12 horas se necessário, por via oral, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subsequentes, a dose
recomendada é de 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário, o que geralmente são 3 dias.

PRIMEIRO DIA DE

TRATAMENTO

DIAS SUBSEQUENTES

400 mg (2 cápsulas de 200 mg)

200 mg (se necessário)

200 mg, duas vezes ao dia

(conforme necessário)

Uso para o tratamento de dor crônica: todo anti-inflamatório deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o
menor período possível, inclusive no manejo de doenças crônicas. O tempo adequado deve ser decisão do médico.

Tratamento Sintomático da Osteoartrite (OA): a dose recomendada de celecoxibe é de 200 mg administrado em dose
única ou 100 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Tratamento Sintomático da Artrite Reumatoide (AR): a dose recomendada de celecoxibe é de 100 mg ou 200 mg duas
vezes ao dia, por via oral.

Espondilite anquilosante (EA): a dose recomendada de celecoxibe é de 200 mg administrado em dose única ou 100 mg,
duas vezes ao dia, por via oral. Alguns pacientes apresentaram benefícios com uma dose diária total de 400 mg.

Deficiência de metabolizadores CYP2C9: o celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência
ou  suspeita  de  deficiência  de  metabolizadores  CYP2C9  baseado  na  história  prévia/experiência  com  outros  substratos
CYP2C9.  Considerar  o  início  de  tratamento  com  a  metade  da  menor  dose  recomendada  (vide  itens  6.  INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS  e  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades  Farmacocinéticas  -
Metabolismo).

Lombalgia: a dose recomendada de celecoxibe é de 200 mg ou 400 mg diários, administrados como dose única de 200 mg,
ou duas vezes ao dia, em doses de 100 mg ou 200 mg. Alguns pacientes podem se beneficiar de dose diária total de 400
mg.

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Uso em Idosos
Geralmente, não há necessidade de ajuste de dose. No entanto, em pacientes idosos pesando menos de 50 kg é aconselhável
iniciar a terapia com a menor dose recomendada.

Insuficiência Hepática
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh).
Iniciar celecoxibe com a menor dose recomendada em pacientes com artrite ou dor com insuficiência hepática moderada
(classe B de Child-Pugh).

Pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foram estudados (vide item 5. ADVERTÊNCIAS
E  PRECAUÇÕES).  O  uso  de  celecoxibe  em  pacientes  com  insuficiência  grave  não  é  recomendado  (vide  item  5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Efeitos hepáticos).

Insuficiência Renal
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não existe experiência clínica
em pacientes com comprometimento renal grave (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Efeitos renais).

Coadministração com fluconazol
O celecoxibe deve ser iniciado com a menor dose recomendada a pacientes sob tratamento com fluconazol, um inibidor da
CYP2C9.  Deve-se  ter  cautela  quando  outros  inibidores  da  CYP2C9  são  coadministrados  com  celecoxibe  (vide  item  6.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Uso em Pacientes Pediátricos
O celecoxibe não foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Experiência em Estudos Clínicos
As seguintes reações adversas ao medicamento (RAMs) foram identificadas com taxas de incidência maiores que 0,01%
no grupo do celecoxibe e maiores que aquelas relatadas no grupo placebo, durante 12 estudos clínicos controlados por ativo
e/ou placebo com duração de até 12 semanas de tratamento, nas doses diárias de 100 mg até 800 mg em adultos.

As frequências das reações adversas ao medicamento (RAMs) são atualizadas com base em um agrupamento mais recente
de  dados  de  89  estudos  clínicos  controlados,  randomizados,  representando  a  exposição  clínica  em  38.102  pacientes
recebendo celecoxibe. As frequências das reações adversas ao medicamento (RAMs) são definidas como: muito comuns
(≥10%), comuns (≥1% e <10%), incomuns (≥0,1% e <1%), raras (≥0,01% e <0,1%) e muito raras (<0,01%). As reações
adversas ao medicamento (RAMs) listadas na Tabela 11 estão listadas por classe de sistema de órgãos e são classificadas
de acordo com a frequência na ordem decrescente.

Tabela 11: Reações adversas ao medicamento (RAMs) em 12 estudos clínicos controlados por placebo e/ou com
controle ativo e a frequência de reações adversas ao medicamento (RAMs) em 89 estudos clínicos controlados,
randomizados, para dor e inflamação com doses diárias de 25 mg a 800 mg na população adulta

Infecções e infestações
Comum:

Incomum:

Bronquite, sinusite, infecções do trato respiratório superior,
infecção do trato urinário
Faringite, rinite

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo
Incomum:
Rara:

Anemia
Trombocitopenia

Distúrbios do sistema imune
Incomum:

Hipersensibilidade

Distúrbios psiquiátricos
Comum:
Incomum:
Raro

Insônia
Ansiedade
Estado confusional

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

Distúrbios do sistema nervoso
Comum:

Incomum:

Vertigem

Hipertonia, sonolência

Distúrbios da visão
Incomum:

Visão borrada

Distúrbios do ouvido e labirinto
Incomum:

Zumbido

Distúrbios cardíacos
Incomum:
Raro:

Palpitação
Insuficiência cardíaca congestiva, arritmia, taquicardia

Distúrbios vasculares
Comum:
Raro:

Hipertensão (incluindo agravamento da hipertensão)
Rubor

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Comum:

Tosse

Distúrbios gastrintestinais
Comum:
Incomum:
Raro:
Muito raro:

Vômito, dor abdominal, diarreia, dispepsia, flatulência
Úlcera gástrica, doenças dentárias
Úlcera duodenal, úlcera esofagiana
Perfuração intestinal, pancreatite

Distúrbios hepatobiliares
Incomum:

Aumento das enzimas hepáticas (inclui aumento de alanina
aminotransferase e aspartato aminotransferase)

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo
Comum:
Incomum:
Raro:
Muito raro:

Prurido (inclui prurido generalizado), rash
Urticária, equimose
Angioedema, alopecia
Dermatite bolhosa

Distúrbios gerais
Comum:
Incomum

Edema periférico
Edema facial, doença semelhante à gripe

Lesão, envenenamento e condições de procedimento
Incomum:

Lesão

As reações adversas ao medicamento (RAMs) adicionais da Tabela 12 foram identificadas com taxas de incidência maiores
que do placebo nos estudos de longo prazo de prevenção de pólipos com duração de até 3 anos nas doses diárias de 400 mg
até 800 mg (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacodinâmicas – Segurança
cardiovascular – Estudos em longo prazo envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos).

As frequências das reações adversas ao medicamento (RAMs) da tabela 12 foram determinadas com base em estudos de
longo prazo de prevenção de pólipos e são definidas como: muito comuns (≥10%) comuns (≥1% e <10%), incomuns (≥0,1%
e <1%). As reações adversas ao medicamento (RAMs) estão listadas por classes de sistema de órgãos e classificadas de
acordo com a frequência em ordem decrescente.

Tabela 12 - Reações adversas de estudos clínicos para prevenção de pólipos com duração de até 3 anos e doses
diárias de 400 mg-800 mg

Infecções e infestações
Comum:
Incomum:

Otite, infecção fúngica**

Infecção por Helicobacter, herpes zoster, erisipela, infecção em
feridas, gengivite, labirintite, infecção bacteriana

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas
Incomum:

Lipoma

Distúrbios psiquiátricos
Incomum:

Distúrbios do sono

Distúrbios do sistema nervoso

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

Incomum:

Infarto cerebral

Distúrbios da visão
Incomum:

Hemorragia conjuntival, depósitos no humor vítreo

Distúrbios do ouvido e labirinto
Incomum:

Hipoacusia

Distúrbios cardíacos
Comum:
Incomum:

Infarto do miocárdio, angina pectoris
Angina instável, insuficiência da valva aórtica, aterosclerose
da artéria coronária, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular

Distúrbios vasculares
Muito comum:
Incomum:

Hipertensão*
Trombose venosa profunda, hematoma

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Comum:

Incomum:

Dispneia
Disfonia

Distúrbios gastrintestinais
Muito comum:
Comum:

Incomum:

Diarreia*
Vômito*, disfagia, síndrome do intestino irritável, doença do
refluxo gastroesofágico, náusea, divertículo
Hemorragia da hemorroida, evacuações frequentes, ulceração
oral, estomatite

Distúrbios hepatobiliares
Comum:

Aumento da enzima hepática (inclui aumento de alanina
aminotransferase e aspartato aminotransferase)*

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo
Incomum:

Dermatite alérgica

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido
conjuntivo
Comum:
Incomum:

Espasmos musculares
Cisto sinovial

Distúrbios renais e urinário
Comum:
Incomum:

Nefrolitíase
Noctúria

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama
Comum:

Incomum:

Hemorragia vaginal, prostatite, hiperplasia prostática benigna

Cisto ovariano, sintomas de menopausa, sensibilidade na mama,
dismenorreia

Distúrbios gerais
Incomum:

Edema

Investigações laboratoriais
Comum:


Incomum:

Elevação da creatinina sérica, elevação do antígeno prostático
específico, aumento de peso

Elevação do potássio e sódio sérico, redução da testosterona
sérica, redução do hematócrito, aumento nos níveis de
hemoglobina

Lesão, envenenamento e complicações do

procedimento
Incomum:

Fratura do pé, fratura de membro inferior, fratura, epicondilite,
ruptura do tendão

*Hipertensão, vômito, diarreia e aumento da enzima hepática estão incluídos na Tabela 12 acima porque esses eventos
foram relatados mais frequentemente nestes estudos, que tiveram 3 anos de duração, comparados à Tabela 11, que incluiu
reações adversas de estudos de 12 semanas de duração.

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

**Infecções fúngicas foram principalmente infecções não sistêmicas.

Experiência pós-comercialização
Reações adversas identificadas pós-comercialização são fornecidas abaixo. Embora estas tenham sido identificadas como
reações a partir de relatos pós-comercialização, os dados dos testes foram consultados para estimar a frequência. Conforme
mencionado acima, as frequências são baseadas em um agrupamento de testes representando exposição em 38.102
pacientes. As frequências são definidas como: muito comum (≥10%), comum (≥1% e <10%), incomum (≥0,1% e <1%),
raro (≥0,01% e <0,1%), muito raro (<0,01%), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sistema imune: Muito raro: reação anafilática.
Distúrbios psiquiátricos: Raro: alucinação.
Distúrbios do sistema nervoso: Muito raro: hemorragia cerebral, meningite asséptica, ageusia, anosmia.
Distúrbios da visão: Incomum: conjuntivite.
Distúrbios vasculares: Muito raro: vasculite.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: Raro: embolia pulmonar, pneumonite.

Distúrbios gastrintestinais: Raro: hemorragia gastrintestinal.

Distúrbios hepatobiliares: Raro: hepatite; Muito raro: insuficiência hepática, hepatite fulminante, necrose hepática (vide
item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos hepáticos), colestase, hepatite colestática, icterícia.
Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: Raro: reação de fotossensibilidade; Muito raro: síndrome de  Stevens-Johnson,
eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS),
pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA), dermatite esfoliativa.
Distúrbios renais e urinários: Raro: insuficiência renal aguda (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos
renais), hiponatremia; Muito raro: nefrite túbulointersticial, síndrome nefrótica, glomerulonefrite por lesão mínima.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama: Raro: distúrbios menstruais; Desconhecido†: infertilidade feminina (redução
da fertilidade feminina) (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Fertilidade).
Distúrbios gerais: Incomum: angina.
† Mulheres com a intenção de engravidar foram excluídas de todos os estudos; portanto, a consulta do banco de dados de
teste pela frequência desse evento não foi razoável.

Outras reações adversas
Nos estudos clínicos com controle por ativo ou por placebo, a taxa de interrupção devido aos eventos adversos foi de 7,1%
para pacientes que receberam celecoxibe e 6,1% para os que receberam placebo. As razões mais comuns para interrupção
devido a eventos adversos nos grupos de tratamento que receberam celecoxibe foram dispepsia e dor abdominal (citadas
como  razões  para  interrupção  em  0,8%  e  0,7%  dos  pacientes  com  celecoxibe,  respectivamente).  Entre  os  pacientes
recebendo placebo, 0,6% interromperam por causa de dispepsia e 0,6% foram afastados por dor abdominal.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
A experiência clínica referente à superdose é limitada. Doses únicas de até 1.200 mg e múltiplas doses de até 1.200 mg,
duas vezes ao dia, foram administradas em indivíduos saudáveis sem efeito adverso clinicamente significante. Nos casos
de  suspeita  de  superdose,  suporte  médico  apropriado  deve  ser  providenciado.  Diálise  provavelmente  não  é  um  método
eficiente de remoção da droga por causa da alta ligação desta às proteínas plasmáticas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1220

Responsável Técnica. Subst: Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, Km 35,6 - Itapevi – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

Histórico de Alteração de Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que

altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expedient

o do expediente

Assunto

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data de

aprovaçã

Itens de bula

Versões

(VP/VP

Apresentações

relacionadas

20/02/201

0127266/18-7

10459 –

GENÉRICO

– Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Cápsula dura 200 mg

22/05/201

0408128/18-5

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

2. Resultados de

eficácia

3.Caracteristica

farmacológicas

5. Advertências

e precauções

7. Cuidados de

armazenamento

medicamento

9. Reações

Adversas

10. Superdose

Dizeres Legais

VPS

Cápsula dura 200 mg

26/06/201

0559069198

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Advertências e

precauções

Interações

medicamentosa

VPS

Cápsula dura 200 mg

10/12/202

4372768/20-9

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Resultados de

eficácia

Advertências e

precauções

Reações

Adversas

Dizeres legais

VPS

Cápsula dura 200 mg

celecoxibe_cap dura_VPS_V08

24/06/202

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Não

aplicável

01/12/202

4238578/2

0-4

11106 -

RDC

73/2016

GENÉR

ICO -

Ampliaç

ão do

prazo de
validade

medica

mento

24/05/20

7. Cuidados de

armazenamento

medicamento

VPS

Cápsula dura 200 mg

05/10/202

3924133/21-2

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

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aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Identificação do

medicamento

5. Advertências

e precauções

VPS

Cápsula dura 200 mg

Não

aplicável

Não aplicável

10452 –

GENÉRICO

–

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

04/01/202

0050230/2

2-8

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RDC

73/2016

GENÉR

ICO -

Mudanç

a de

condição

armazen

amento

adiciona

l do

medica

mento

Não

aplicável

7. Cuidados de

armazenamento

medicamento

Dizeres legais

VPS

Cápsula dura 200 mg