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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Corretal

(capecitabina)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 150 mg: embalagens com 60 comprimidos.

Comprimido revestido 500 mg: embalagens com 120 comprimidos.

USO ORAL / USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido de 150 mg de capecitabina contém:
capecitabina...........................................................................................................................................................................150 mg
excipientes* q.s.p. .......................................................................................................................................1 comprimido revestido

Cada comprimido revestido de 500 mg de capecitabina contém:
capecitabina...........................................................................................................................................................................500 mg
excipientes* q.s.p. .......................................................................................................................................1 comprimido revestido

* lactose, celulose microcristalina, hipromelose, edetato dissódico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, macrogol,
dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Este medicamento é indicado para:

Câncer de mama

• Corretal (capecitabina) em combinação com docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama
metastático, após falha da quimioterapia citotóxica com antraciclina.

• Corretal (capecitabina) em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente
a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com
antraciclina não seria indicada, como pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente.
Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até
6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes que contenham antraciclina.

Câncer colorretal

• Corretal (capecitabina) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes C (estágio III),
submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A
capecitabina demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV (5- fluoruracila mais ácido folínico) no que se refere à sobrevida livre
de doença.

Embora nem a capecitabina nem a quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem
demonstrado uma melhor sobrevida livre de doença, se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar esses resultados ao
prescrever Corretal (capecitabina) em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes C.

• Corretal (capecitabina) é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático, nos casos
em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na
sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. A comparação entre capecitabina em combinação com oxaliplatina e 5-
FU/LV em combinação com oxaliplatina para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida não foi
adequadamente estudada.

Corretal (capecitabina) combinado com oxaliplatina ou combinado com oxaliplatina e bevacizumabe é indicado para tratamento
de primeira linha de câncer colorretal metastático. Corretal (capecitabina) também pode ser combinado com oxaliplatina para o

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tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação
com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha.

Câncer gástrico

• Corretal (capecitabina) é indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio avançado,
desde que associada com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Câncer colorretal

Monoterapia em câncer colorretal adjuvante

Um estudo clínico controlado de Fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes
C) foi conduzido para estudar o uso da capecitabina como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo X-
ACT: M66001). Nesse estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2,
duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três
semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e ácido folínico (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de ácido folínico intravenoso
(I.V.), seguido por 425 mg/m2 I.V. em bolus de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas). A capecitabina foi
pelo menos equivalente ao 5-FU/LV I.V. na sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em
toda a população randomizada, as diferenças entre capecitabina e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global
mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 – 1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo
mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.1

Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante

A capecitabina em combinação com oxaliplatina para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi estudada
em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado de Fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes C)
(estudo NO16968).2 Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com
capecitabina (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana), em
combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m2 durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942
pacientes foram randomizados para bolus de 5-FU e ácido folínico. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na
população com intenção de tratamento (ITT), capecitabina + oxaliplatina mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV
(razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para
capecitabina + oxaliplatina versus 67% para 5-FU/LV. A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência
apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para capecitabina + oxaliplatina
versus 5-FU/LV. A capecitabina + oxaliplatina mostrou uma tendência a sobrevida global superior, com uma razão de risco de
0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global
de cinco anos foi de 78% para capecitabina + oxaliplatina versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em
um tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de
retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior no braço de terapia combinada de capecitabina com oxaliplatina (21%)
quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968.

Monoterapia em câncer colorretal metastático

Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de Fase III foram conduzidos para
estudar o uso da capecitabina como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796). Nesses
estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas
semanas, seguido de período de descanso de uma semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram randomizados para
o tratamento com 5-FU e ácido folínico (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de ácido folínico I.V., seguido de 425 mg/m2
I.V. de 5- FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).

Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (capecitabina)
versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); p < 0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias (capecitabina)
versus 144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (capecitabina) versus 391 dias (esquema
de tratamento Mayo).3,4

Terapia combinada no tratamento de primeira linha de câncer colorretal

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Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de Fase III (NO16966) foi conduzido para o uso de capecitabina em
combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de
câncer colorretal metastático.5 O estudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2 braços na qual os pacientes foram
randomizados para dois grupos diferentes de tratamento, incluindo capecitabina + oxaliplatina ou FOLFOX-4, e uma parte
subsequente fatorial 2x2 com 4 grupos distintos de tratamento, incluindo capecitabina + oxaliplatina + placebo (P), FOLFOX-
4 + P, capecitabina + oxaliplatina + BV e FOLFOX-4 + BV. Os regimes de tratamento estão resumidos na tabela a seguir:

Tabela 1. Regimes de tratamento no estudo NO16966

Tratamento

Dose inicial

Esquema

FOLFOX-4

FOLFOX-4 + bevacizumabe

Oxaliplatina

85 mg/m2 IV 2 h

Oxaliplatina no dia 1, cada 2
semanas

ácido folínico

200 mg/m2 IV 2 h

ácido folínico nos dias 1 e 2,
cada 2 semanas

5-Fluorouracil

400 mg/m2 IV bolus,

600 mg/m2 IV 22 h

5-fluorouracil IV bolus/infusão,
nos dias 1 e 2, cada 2 semanas

Placebo ou bevacizumabe 5 mg/kg IV 30-90 minutos

Dia 1, antes do FOLFOX-4,
cada 2 semanas

capecitabina + oxaliplatina

capecitabina + oxaliplatina +
bevacizumabe

Oxaliplatina

130 mg/m2 IV 2 h

Oxaliplatina no dia 1, cada 3
semanas

Capecitabina

1.000 mg/m2 via oral, duas
vezes ao dia

capecitabina oral, duas vezes ao
dia, por 2 semanas (seguido por
1 semana sem tratamento)

Placebo ou bevacizumabe 7,5 mg/kg IV 30 – 90

minutos

Dia 1, antes de capecitabina +
oxaliplatina, cada 3 semanas

5-fluorouracil: injeção IV bolus imediatamente após ácido folínico

A  não  inferioridade  dos  braços  contendo  capecitabina  +  oxaliplatina  comparado  aos  braços  contendo  FOLFOX-4,  na
comparação global, foi demonstrada nos termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população de pacientes elegível e na
população com intenção de tratamento (ITT) (veja tabela a seguir). Os resultados indicam que capecitabina + oxaliplatina é
equivalente a FOLFOX-4 no que se refere à sobrevida global. Uma comparação de capecitabina + oxaliplatina + bevacizumabe
versus  FOLFOX-4  +  bevacizumabe  foi  uma  análise  exploratória  pré-especificada.  Na  comparação  desse  subgrupo  de
tratamento, capecitabina + oxaliplatina + bevacizumabe foi similar a FOLFOX-4 + bevacizumabe no que se refere a sobrevida
livre de progressão [razão de risco 1,01 (IC 97,5% - 0,84, 1,22)]. O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na
população  com  intenção  de  tratamento  foi  1,5  anos.  Os  dados  provenientes  de  análises  após  um  ano  adicional  do
acompanhamento também foram incluídos na tabela a seguir.

Tabela 2. Resultados de não inferioridade fundamentais para a análise primária e dos dados de acompanhamento de um
ano (populações EPP e ITT, estudo NO16966)

Análise primária

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capecitabina + oxaliplatina / capecitabina + oxaliplatina + P/

capecitabina + oxaliplatina + BV

(EPP*: n = 967; ITT**: n = 1.017)

FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P /

FOLFOX-4 + BV

(EPP*: n = 937; ITT**: n = 1.017)

População

Mediana de tempo para o evento (dias)

Razão de risco

(IC 97,5%)

Parâmetro: sobrevida livre de progressão

EPP

ITT

241

244

259

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parâmetro: sobrevida global

EPP

ITT

577

581

549

553

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

Um ano adicional do acompanhamento

População

Mediana de tempo para o evento (dias)

Razão de risco

(IC 97,5%)

Parâmetro: sobrevida livre de progressão

EPP

ITT

242

244

259

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parâmetro: sobrevida global

EPP

ITT

600

602

594

596

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = população de pacientes elegíveis; ** ITT = população com intenção de tratamento

Terapia combinada no tratamento de segunda linha de câncer colorretal

O  estudo  clínico  NO16967  Fase  III,  multicêntrico,  randomizado  e  controlado  estudou  a  utilização  de  capecitabina  em
combinação com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer colorretal metastático6. Nesse estudo, 627 pacientes
com  carcinoma  colorretal  metastático,  e  previamente  tratados  com  irinotecano  em  combinação  com  um  regime  de
fluoropimidina  como  terapia  de  primeira  linha,  foram  randomizados  para  tratamento  com  capecitabina  +  oxaliplatina  ou
FOLFOX-4. Para o esquema de dose de capecitabina + oxaliplatina e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumabe),
vide  a  Tabela  1,  capecitabina  +  oxaliplatina  demonstrou  ser  não  inferior  a  FOLFOX-4  em  termos  de  sobrevida  livre  de
progressão  na  população  per-protocolo  e  na  população  com  intenção  de  tratamento  (vide  a  tabela  a  seguir).  Os  resultados
indicam que capecitabina + oxaliplatina é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo
da  análise primária na população  com  intenção de  tratamento foi 2,1  anos. Os dados provenientes de uma análise após seis
meses adicionais do acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

Tabela 3. Resultados de eficácia / não inferioridade fundamentais para a análise primária e dos dados de
acompanhamento de seis meses do Estudo NO16967 (populações PPP e ITT)

Análise primária

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capecitabina + oxaliplatina

(PPP*: n = 251; ITT**: n = 313)

FOLFOX-4

(PPP*: n = 252; ITT**: n = 314)

População

Mediana de tempo para o evento (dias)

Razão de risco

(IC 95%)

Parâmetro: sobrevida livre de progressão

PPP

ITT

154

144

168

146

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parâmetro: sobrevida global

PPP

ITT

388

363

401

382

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

Seis meses adicionais do acompanhamento

População

Mediana de tempo para o evento (dias)

Razão de risco

(IC 95%)

Parâmetro: sobrevida livre de progressão

PPP

ITT

154

143

166

146

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parâmetro: sobrevida global

PPP

ITT

393

363

402

382

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = população per-protocolo; **ITT = população com intenção de tratamento

Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2 braços) e do
tratamento  de  segunda-linha  (estudo  NO16967)  proporciona  suporte  adicional  aos  resultados  de  não  inferioridade  de
capecitabina  + oxaliplatina versus FOLFOX-4, conforme  obtido nos estudos individuais: a sobrevida livre de  progressão na
população per-protocolo [razão de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 193
dias  (capecitabina  +  oxaliplatina;  508  pacientes)  versus  204  dias  (FOLFOX-4;  500  pacientes).  Os  resultados  indicam  que
capecitabina + oxaliplatina é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG [razão de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17)] com uma
mediana de SG de 468 dias (capecitabina + oxaliplatina) versus 478 dias (FOLFOX-4).

Câncer gástrico

Terapia combinada

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de Fase III estudou a utilização de capecitabina para o tratamento
de pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado.7 Nesse estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento
com  capecitabina  (1.000  mg/m2,  duas  vezes  ao  dia,  por  duas  semanas,  seguido  por  período  de  descanso  de  uma  semana)  e
cisplatina  (80  mg/m2  em  infusão  de  duas  horas,  a  cada  três  semanas).  Um  total  de  156  pacientes  foram  randomizados  para
tratamento com 5-FU (800 mg/m2 por dia, infusão contínua dos dias 1 ao 5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m2, em
infusão no dia 1, a cada três semanas). O objetivo primário do estudo foi alcançado, capecitabina foi ao menos equivalente ao
5-FU  em  combinação  com  cisplatina  no  que  se  refere  à  sobrevida  livre  de  progressão  (análise  realizada  na  população  per-
protocolo).  O  resultado  da  sobrevida  global  foi  similar  ao  resultado  da  sobrevida  livre  de  progressão  (Tabela  4),  ou  seja,  a
combinação  de  capecitabina  e  cisplatina  foi  equivalente  à  combinação  de  5-FU  e  cisplatina  no  que  se  refere  à  mediana  de
sobrevida global.

Tabela 4. Resumo dos resultados dos principais parâmetros de eficácia (PPP, Estudo ML17032)

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Parâmetro

Mediana (meses) (IC de 95%)

Razão de risco

(IC 95%)*

capecitabina /

cisplatina

(n = 139)

5-FU / cisplatina

(n = 137)

Sobrevida livre de
progressão

5,6 (4,9; 7,3)

5,0 (4,2; 6,3)

0,81 (0,63; 1,04)

Sobrevida global

10,5 (9,3; 11,2)

9,3 (7,4; 10,6)

0,85 (0,64; 1,13)

* Efeito do tratamento não ajustado em modelo proporcional de Cox.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de Fase III, comparando capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com cisplatina
em pacientes com câncer gástrico avançado foi conduzido para o tratamento de primeira linha de câncer gástrico avançado.8,9
Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2x2 para um dos quatro braços seguintes:

– ECF: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2, por infusão de duas horas, no dia
1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado por infusão contínua por meio de um acesso central).

– ECX: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus, no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2 como uma infusão de duas horas
no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina (625 mg/m2, duas vezes por dia, continuamente).

– EOF: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em infusão de
duas horas no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 diariamente administrado por infusão contínua por meio de acesso
central).

– EOX: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em infusão de
duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina (625 mg/m2, duas vezes ao dia, continuamente).

As  análises  de  eficácia  primária  na  população  per-protocolo  demonstraram  a  não  inferioridade  na  sobrevida  global  para  a
capecitabina versus esquemas baseados no 5-FU (razão de risco 0,86, IC 95%: 0,80 a 0,99) e para a oxaliplatina versus esquemas
baseados  na  cisplatina  (razão  de  risco  0,92,  IC  95%:  0,8  a  1,1).  A  sobrevida  média  global  foi  de  10,9  meses  em  esquemas
baseados  na  capecitabina  e  9,6  meses  em  esquemas  com  5-FU.  A  sobrevida  média  global  foi  de  10,0  meses  em  esquemas
baseados em cisplatina e 10,4 meses em esquemas baseados em oxaliplatina.

A capecitabina também tem sido usada em combinação com oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.10-12

Câncer colorretal e gástrico avançado: meta-análise

Uma  meta-análise  de  seis  estudos  clínicos  (SO14695,  SO14796,  M66001,  NO16966,  NO16967,  M17032)  avaliou  se
capecitabina pode substituir 5-FU no câncer gastrintestinal.13,14 A análise conjunta inclui 3.097 pacientes tratados com esquemas
que continham capecitabina e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham 5-FU. A razão de risco para a sobrevida
global  foi  de  0,94  (IC  de  95%:  0,89  a  1,00,  p  =  0,0489),  indicando  que  os  esquemas  que  continham  capecitabina  são  não
inferiores aos esquemas que continham 5-FU.

Câncer de mama

Terapia combinada

A capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em combinação com
docetaxel,  após  insucesso  de  quimioterapia  citotóxica  incluindo  uma  antraciclina  foi  estudada  em  um  estudo  clínico
multicêntrico,  randomizado,  controlado,  de  Fase  III.  Nesse  estudo,  255  pacientes  foram  randomizados  para  tratamento  com
capecitabina  (1.250  mg/m2,  duas  vezes  ao  dia,  durante  duas  semanas,  seguido  por  período  de  descanso  de  uma  semana)  e
docetaxel (75 mg/m2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). Um total de 256 pacientes foram randomizados
para  tratamento  com  docetaxel  isoladamente  (100  mg/m2,  por  infusão  intravenosa  de  uma  hora,  a  cada  três  semanas).  A
sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de
442 dias (capecitabina + docetaxel) versus 352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em toda a
população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% (capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel isolado);
p  =  0,0058.  O  tempo  até  a  progressão  da  doença  ou  morte  foi  superior  no  grupo  tratado  com  a  combinação  capecitabina  +
docetaxel (p < 0,0001). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 186 dias (capecitabina + docetaxel) versus 128 dias
(docetaxel isoladamente).15

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Monoterapia

Dois estudos clínicos multicêntricos, de Fase II foram conduzidos para determinar o uso de capecitabina em monoterapia para
o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após insucesso com um taxano e de regime
quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais a terapia adicional com antraciclina não está indicada.
Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas,
seguido por período de descanso de uma semana). Os índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20%
(primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A sobrevida
mediana foi de 384 e de 373 dias.13, 16-18

Referências bibliográficas

1 Twelves C., Wong A., Nowacki M. P., et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med;
352:2696-2704, 2005.

2 Haller DG, Cassidy J, Tabernero J, et al. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin
versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Presented at
ASCO GI 2010 (abstract 284).

3 Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of Oral Capecitabine Versus Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin as
First-Line Treatment in 605 Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase III Study. J Clin Oncol:
19:2282-2292, 2001.

4 Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Capecitabine Compared With Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin in
Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Large Phase III Study. J Clin Oncol 19:4097-4106, 2001.

5 Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26:2006-2012, 2008.

6 Rothenberg ML, Cox JV, Butts C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/folinic acid plus
oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study.
Ann Oncol 19:1720-1726, 2008.

7 Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients
with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 20(4):666-73, 2009.

8 Sumpter K, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicenter phase III study comparing
capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF.
Br J Cancer 2005; 92:1976-1983 (CDS Vs 5.0).

9 Cunningham D, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Eng J Med 358:36-46, 2008.

10 Park YH, et al. Oxaliplatin and capecitabine combination chemotherapy for patients with advanced gastric carcinoma: A
pilot study results. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:357S, Abstract 4199 (CDS Vs 5.0).

11 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced
gastric cancer. Br J Cancer 2006;94(7):959-963 (CDS Vs 5.0).

12 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line therapy for patients with advanced
gastric cancer. ASCO Annual Meeting, Atlanta, Georgia, 02-06 June 2006. Poster associated with Abstract 4079 (CDS Vs 5.0).

13 Meta-analysis of trials comparing capecitabine versus 5-FU in gastrointestinal malignancies. (CDS Vs 6.0)

14 Cassidy J, Rothenberg M, Saltz L, et al. Efficacy of capecitabine vs. 5-FU in colorectal and gastric cancer: Metaanalysis of
survival in 6 clinical trials. ASCO GI 2008 (abstract 340).

15 O’Shaughnessy J, Miles D, VukeljaS, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in
antracycline pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results. J Clin Oncol 20:2812- 23, 2002.

16 Griffin T. and Burger H-U. An open-label randomized phase II study comparing the efficacy and safety of continuous therapy
with capecitabine, intermittent therapy with capecitabine and intermittent therapy with capecitabine in combination with oral
leucovorin as first line therapy in patients with advanced and/or metastatic colorectal carcinoma. (Protocol SO14797). Research
Report N-139265, October 28, 1997 (CDS Vs 1.1).

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

17 Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 17:485-493, 1999.

18. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast
carcinoma patients. Cancer 92:1759–68, 2001.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

A  capecitabina  é  derivada  do  carbamato  de  fluoropirimidina,  um  agente  citotóxico  tumor  ativado  e  tumor  seletivo,  que  foi
planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro; in vivo, no entanto, é sequencialmente convertida para a
fração  citotóxica  5-fluoruracila  (5-FU),  que,  por  sua  vez,  é  posteriormente  metabolizada.  A  formação  de  5-FU  ocorre
preferencialmente  no  tumor  por  um  fator  angiogênico  associado  ao  tumor,  denominado  timidina  fosforilase  (dThdPase),
minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos
tumorais. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (n = 8), a razão entre a concentração
de 5-FU nos tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A razão entre a concentração de 5-
FU no tumor versus plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de
8,9 (variação de 3,0 a 25,8). A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no tumor colorretal primário do que no
tecido adjacente normal.

Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina
fosforilase maior [capaz de converter 5'-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais correspondentes.

Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina
(FdUMP) e trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam danos à célula por meio de dois mecanismos
diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato N5-10-metileno-tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para
formar um complexo ternário covalente. Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. A timidilato é a precursora
necessária do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência desse
composto pode inibir a divisão celular. Além disso, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP erroneamente,
no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento
do RNA e com a síntese proteica.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguida da extensa conversão nos metabólitos, 5’-
desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém, com mínimo efeito sobre as áreas sob a
curva (ASC) do 5’-DFUR e de seu metabólito subsequente, 5-FU. No décimo quarto dia de administração, após a ingestão de
alimento, com a dose de 1.250 mg/m2, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax em µg/mL) para a capecitabina, 5’-DFCR,
5’DFUR, 5-FU e FBAL (α-fluoro-β-alanina, metabólito inativo do 5-FU) foram 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46, respectivamente.
Os tempos para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmáx em horas) foram 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os valores
da ASC0-∞ em µg*h/mL foram 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3.

Distribuição

Ligação proteica

Estudos realizados com plasma humano in vitro determinaram que as ligações da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR e 5-FU às
proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e 10%, respectivamente.

Metabolismo

A capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é convertida a seguir em
5’-DFUR pela da citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e nos tecidos tumorais.

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-
fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A ASC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela observada após a administração intravenosa em bolus de 5-FU
(dose de 600 mg/m2). Os metabólitos da capecitabina tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para
anabólitos de 5-FU (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacodinâmica).

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido 5-fluoro-
ureidopropiônico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa.

Eliminação

As meias-vidas de eliminação (t½ em horas) da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foram 0,85, 1,11, 0,66, 0,76
e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi avaliada em uma faixa de dose de 502 a 3.514 mg/m2/dia. Os
parâmetros da capecitabina, do 5’-DFCR e 5’-DFUR medidos nos dias 1 e 14 foram similares. A ASC de 5-FU foi de 30% a
35% maior no dia 14, mas não aumentou nos dias seguintes (dia 22). Com doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina
e de seus metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU.

Após administração oral, os metabólitos da capecitabina são recuperados principalmente na urina, cerca de 95,5% da dose. A
excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada.
Aproximadamente 3% da dose administrada é excretada na urina como fármaco inalterado.

Terapia combinada

Em estudos Fase I, não foram demonstrados efeitos de capecitabina sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (Cmáx
e ASC), assim como nenhum efeito foi observado do docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5’-DFUR (o
metabólito mais importante da capecitabina).

Farmacocinética em populações especiais

A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com
capecitabina, na dose de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia. Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico.
Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatisticamente significativo sobre
a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Insuficiência hepática em decorrência de metástases hepáticas

Nenhum efeito clinicamente significativo foi observado na bioativação e farmacocinética da capecitabina em pacientes
portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas (vide item 8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR - Instruções especiais de dose).
Nenhum estudo formal de farmacocinética foi realizado e nenhum dado farmacocinético populacional foi coletado em pacientes
com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e insuficiência renal leve a grave, não há evidência de efeito da
depuração de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e de 5-FU. Foi constatada que a depuração de creatinina
influencia a exposição sistêmica ao 5’-DFUR (35% de aumento da ASC, quando a depuração de creatinina diminui em 50%) e
ao FBAL (aumento de 114% da ASC, quando a depuração creatinina diminui em 50%). O FBAL é um metabólito sem atividade
antiproliferativa; o 5’- DFUR é um precursor direto do 5-FU (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Instruções
especiais de dose).

População Geriátrica

Com base na análise farmacocinética da população, incluindo pacientes com idades de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes
com idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na farmacocinética do 5’-DFUR e 5-FU. A ASC do FBAL
aumentou com a idade (20% no aumento da idade resultou em 15% de aumento na ASC do FBAL). Esse aumento provavelmente
é devido à alteração na função renal (vide item anterior - Insuficiência renal).

Etnia

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455 pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes negros (4,4%) e 28
pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças quanto à farmacocinética da capecitabina entre pacientes negros
e brancos.

Segurança não-clínica
Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade de dois anos conduzidos em ratos não revelaram nenhuma evidência de potencial carcinogênico
para capecitabina.

Genotoxicidade
Capecitabina não se mostrou mutagênico in vitro para bactérias (teste de Ames) ou para células de mamíferos (ensaio de mutação
do gene V79/HPRT de hamster chinês). Entretanto, semelhantemente a outros análogos de nucleosídeos (isto é, 5-FU),
capecitabina foi clastogênico em linfócitos humanos (in vitro) e uma tendência positiva foi observada em testes do micronúcleo
de medula óssea de camundongo (in vivo).

Toxicidade reprodutiva
A administração oral de capecitabina em fêmeas de camundongo prenhes durante o período de organogênese na dose de 198
mg/kg/dia causou malformações e letalidade dos embriões. Em estudos farmacocinéticos separados, esta dose em camundongos
produziu valores de ASC e 5’ -DFUR que foram aproximadamente 0,2 vezes os valores de ASC em pacientes recebendo a dose
diária recomendada. A administração via oral de capecitabina em macacas prenhes durante o período de organogênese na dose
de 90 mg/kg/dia, causou letalidade fetal. Esta dose produziu valores de ASC de 5’ -DFUR que foram aproximadamente 0,6
vezes os valores de ASC em pacientes recebendo a dose diária recomendada.

Comprometimento da fertilidade
Em estudo de fertilidade e desempenho reprodutivo geral em camundongos, doses orais de 760 mg/kg/dia apresentaram efeito
sobre o estro e, consequentemente, causaram a redução da fertilidade feminina. Nos camundongos que engravidaram, nenhum
feto sobreviveu a essa dose. A perturbação no estro foi reversível. Nos machos, esta dose causou alterações degenerativas nos
testículos, incluindo redução no número de espermatócitos e espermátides. Em estudos farmacocinéticos, esta dose produziu
valores de ASC de 5’-DFUR cerca de 0,7 vezes os valores correspondentes em pacientes aos quais foi administrada a dose diária
recomendada.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Corretal (capecitabina) está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer
excipientes da fórmula do produto.

Corretal (capecitabina) está contraindicado a pacientes que apresentam história de reações graves e inesperadas à terapia com
fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à fluoruracila.

Corretal (capecitabina) é contraindicado em pacientes com conhecida ausência completa de atividade enzimática da DPD
(diidropirimidina desidrogenase).

Corretal (capecitabina) não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente
relacionados, como a brivudina (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30
mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral: Os pacientes tratados com Corretal (capecitabina) devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A
maioria das reações adversas é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de
dose possam ser necessários.

Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras
medicações, como a oxaliplatina.

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

Diarreia: a capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados
cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos antidiarreicos
padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve
ser efetuada (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Desidratação: a desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou
diarreia podem ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da função
renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de
falência renal foram reportados nessas situações (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com Corretal (capecitabina) deve ser imediatamente interrompido,
e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e todas as causas
que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para
a reação adversa que causou a desidratação (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Deficiência  de  DPD:    uma  toxicidade  grave,  inesperada  e  rara  (por  exemplo,  estomatite,  diarreia,  inflamação  das  mucosas,
neutropenia  e  neurotoxicidade)  associada  com  5-FU,  foi  relacionada  a  uma  deficiência  da  atividade  da  diidropirimidina
desidrogenase (DPD), uma enzima envolvida na degradação do fluorouracil.

Pacientes com certas mutações homozigóticas ou certos componentes mutacionais heterozigotos no locus do gene DPYD que
causam ausência completa ou quase completa da atividade da DPD, apresentam o maior risco de reações adversas graves, com
risco à vida ou fatais, causadas pelo fluorouracil. Estes pacientes não devem ser tratados com Corretal (capecitabina). Nenhuma
dose  provou  ser  segura  para  pacientes  com  ausência  completa  da  atividade  da  DPD.  Pacientes  com  determinadas  variantes
heterozigóticas do DPYD (por exemplo, variante DPYD*2A) que podem causar deficiência parcial da DPD apresentaram risco
aumentado de toxicidade grave quando tratados com capecitabina. Para pacientes com deficiência parcial da DPD em que os
benefícios  da  capecitabina  são  considerados  superiores  aos  riscos  (tendo  em  conta  a  aplicabilidade  de  um  regime
quimioterapêutico  alternativo  à  fluoropirimidina),  o  tratamento  deve  ser  feito  com  extremo  cuidado,  inicialmente  com  uma
redução substancial da dose e subsequente acompanhamento frequente e ajuste de dose de acordo com a toxicidade.

O teste para a deficiência da DPD deve ser considerado com base na disponibilidade local e diretrizes atuais. Em pacientes com
deficiência não detectada de DPD tratados com capecitabina, bem como pacientes com resultados negativos para variações
específicas do DPYD, pode ocorrer toxicidade com risco à vida que se manifesta como superdose. Em caso de toxicidade aguda
de grau 2 – 4, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. A descontinuação permanente deve ser considerada com
base na avaliação clínica inicial, duração e gravidade da toxicidade observada (vide item 10. SUPERDOSE).

Precauções: O espectro da cardiotoxicidade observado com capecitabina é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso
inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Essas
reações adversas podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana.

A capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET)
(vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS - Pós-comercialização). Corretal (capecitabina) deve ser permanentemente descontinuado
em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com capecitabina.

A capecitabina pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por
quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem capecitabina em
monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias). Síndrome
mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar
a identificação do paciente.

O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés
e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e
inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida
como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente
de trabalhar ou executar as atividades diárias normais.

Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de Corretal (capecitabina) deve ser interrompida até a resolução do
evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de
capecitabina devem ser diminuídas (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Quando capecitabina e cisplatina são
usados em combinação, o uso de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento sintomático ou tratamento
profilático secundário da síndrome mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o uso de vitamina B6 pode diminuir a

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

eficácia da cisplatina. Há evidências que dexpantenol é efetivo na profilaxia da síndrome mão-pé em pacientes em tratamento
com capecitabina.

A capecitabina pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração de Corretal (capecitabina) deve ser interrompida caso as
elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores que o limite superior de normalidade ou caso
ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao tratamento 2,5 vezes acima do limite superior de
normalidade. O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir para ≤ 3 vezes o limite superior de normalidade
ou quando as transaminases hepáticas diminuírem para ≤ 2,5 vezes o limite superior de normalidade.

Deve-se ter cuidado quando capecitabina é coadministrada com medicamentos que são metabolizados pelo citocromo P450,
isoenzima 2C9, como por exemplo, varfarina ou fenitoína.

Pacientes que tomam anticoagulantes orais derivados da cumarina concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados
regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser
ajustada apropriadamente. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente
monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína (vide item 6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSA).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de capecitabina sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Corretal (capecitabina) tem influência moderada na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Os pacientes devem ser
aconselhados a ter precaução ao dirigir veículos ou operar máquinas se ocorrerem reações adversas ao medicamento (RAMs)
como tonturas, fadiga e/ou náusea durante o tratamento com Corretal (capecitabina) (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Populações especiais

Fertilidade, gravidez e lactação

Fertilidade

Com base em evidências de estudos em animais, capecitabina pode prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial
reprodutivo (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Toxicidade reprodutiva).

Contracepção

Mulheres

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com Corretal
(capecitabina). Um método contraceptivo eficaz deve ser usado durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de
Corretal (capecitabina). Se a paciente engravidar durante o tratamento com Corretal (capecitabina), o potencial risco para o feto
deve ser explicado.

Homens

Com base nos resultados de toxicidade genética, pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade fértil
devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Corretal (capecitabina).

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de capecitabina; porém, com base nas propriedades farmacológicas
e toxicológicas de capecitabina, presume-se que capecitabina possa gerar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.

Em estudos sobre a toxicidade na reprodução em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e
teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas.

A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. A capecitabina não deve ser utilizada durante a
gravidez (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Toxicidade reprodutiva). Se capecitabina for usada
durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser advertida sobre o risco
potencial para o feto.

Lactação

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

Não se tem conhecimento se capecitabina é excretada no leite humano.

Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de

capecitabina na produção de leite ou sua presença no leite materno humano. Em um estudo com administração de dose única de
capecitabina em ratas lactantes, uma quantidade significante de metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. Tendo em
vista que o potencial dano para o lactente é desconhecido, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com
capecitabina e por 2 semanas após a última dose.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de capecitabina em pacientes pediátricos menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: a incidência de toxicidade gastrintestinal foi similar entre pacientes com câncer colorretal metastático com idade
entre 60 – 79 anos utilizando capecitabina em monoterapia e a população em geral. Em pacientes com 80 anos de idade ou mais,
uma porcentagem maior apresentou RAMs gastrintestinais reversíveis grau 3 ou 4 como diarreia, náusea e vômito (vide item 8.
POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR).  Quando  a  capecitabina  foi  utilizada  em  combinação  com  outros  agentes,  pacientes
geriátricos  (≥  65  anos)  apresentaram  mais  RAMs  grau  3 e  4  e  RAMs  que  levaram  à descontinuação  do que pacientes  mais
jovens.  Uma  análise  de  dados  de  segurança  em  pacientes  com  60  anos  de  idade  ou  mais  tratados  com  capecitabina  em
combinação  com  docetaxel  demonstrou  um  aumento  na  incidência de  RAMs  relacionados  ao  tratamento  grau  3  e 4,  RAMs
graves relacionados ao tratamento e descontinuação prematura do tratamento devido a RAMs quando comparado a pacientes
com menos de 60 anos de idade.

Insuficiência renal: Corretal (capecitabina) deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da função
renal. Como observado com 5-FU, a incidência de RAMs relacionados ao tratamento graus 3 ou 4 foi maior em pacientes com
insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 – 50 mL/min) (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Insuficiência hepática: pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados com cautela quando Corretal
(capecitabina) é administrado. O efeito da insuficiência hepática não relacionada a metástases no fígado ou insuficiência hepática
grave em pacientes utilizando capecitabina não é conhecido (vide itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -
Farmacocinética e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Até o momento, não há informações de que capecitabina possa causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Anticoagulantes  cumarínicos:  parâmetros  de  coagulação  e/ou  sangramento  alterados  foram  relatados  em  pacientes  que
utilizavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses
eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um
mês  após  a  interrupção  da  ingestão  de  capecitabina.  Em  um  estudo  clínico  de  interação,  após  uma  dose única  de  20  mg  de
varfarina, capecitabina aumentou em 57% a ASC da S-varfarina, com um aumento de 91% do valor de INR. Esses resultados
sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por capecitabina.
Pacientes  que  tomam  anticoagulantes  derivados  da  cumarina  concomitantemente  com  capecitabina  devem  ser  monitorados
regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser
ajustada apropriadamente (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Substratos do citocromo P450 2C9: não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e
outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando capecitabina for
coadministrado com esses fármacos.

Fenitoína: o aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante com capecitabina. Não
foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação
seja a inibição do CYP isoenzima 2C9 pela capecitabina. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com capecitabina
devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Interação fármaco/alimento: em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a tomar capecitabina até 30 minutos
após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na administração com alimentos,
recomenda-se que Corretal (capecitabina) seja administrado com alimentos.

Antiácidos: o efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de
capecitabina foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de
capecitabina e do metabólito 5'-DFCR; não houve nenhum efeito nos três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).

Ácido folínico: foi investigado o efeito de ácido folínico sobre a farmacocinética de capecitabina em pacientes com câncer. O
ácido folínico não tem nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito
sobre a farmacodinâmica de capecitabina, que pode ter sua toxicidade aumentada pelo ácido folínico.

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Sorivudina e análogos: foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da
inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação acarreta aumento da toxicidade das
fluoropirimidinas, que é potencialmente fatal. Portanto, Corretal (capecitabina) não deve ser administrado concomitantemente
com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).
Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos
relacionados, como a brivudina, e o início da terapia com Corretal (capecitabina).

Oxaliplatina: não houve diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus metabólitos, livres de
platina ou platina total quando capecitabina e oxaliplatina foram administradas em combinação, com ou sem bevacizumabe.

Bevacizumabe: não houve efeito clinicamente significativo de bevacizumabe nos parâmetros farmacocinéticos de capecitabina
ou seus metabólitos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto,
e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

O manuseamento especial, utilizando equipamento apropriado e procedimentos de eliminação, deve ser tomado, uma vez que
Corretal (capecitabina) é convertido in vivo ao agente citotóxico 5-fluoruracila (5-FU). Qualquer medicamento não utilizado
ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as orientações locais.

Os comprimidos de Corretal (capecitabina) são revestidos oblongos de cor rosa claro e sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições.

Ingerir os comprimidos com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Doses recomendadas

Monoterapia

- Câncer de mama e colorretal

A dose recomendada para monoterapia de Corretal (capecitabina) é 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite;
equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso.

Terapia combinada

- Câncer de mama

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Corretal (capecitabina) é de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã
e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao
docetaxel, 75 mg/m2, por infusão intravenosa durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula
de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação
com Corretal (capecitabina).

- Câncer colorretal e gástrico

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No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de Corretal (capecitabina) é de 800 a 1.000 mg/m2 administrada duas
vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m2 duas vezes ao dia quando
administrada continuamente (vide item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). A inclusão de agentes biológicos em um esquema
de combinação não tem efeito sobre a dose inicial de Corretal (capecitabina). O tratamento adjuvante em pacientes com câncer
colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser
iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de capecitabina em
combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Cálculo de dose

Corretal (capecitabina) é administrado de acordo com a superfície corpórea. As tabelas a seguir mostram exemplos de cálculos
da dose recomendada e da dose reduzida (vide logo abaixo o item - Ajuste na dose durante o tratamento), para uma dose inicial
de 1.250 mg/m2 ou 1.000 mg/m2.

Tabela 5. Cálculo da dose de Corretal (capecitabina), de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de
1.250 mg/m2 de Corretal (capecitabina)

Dose de 1.250 mg/m2 (duas vezes ao dia)

Dose completa

1.250 mg/m2

Número de

comprimidos de 150

mg e/ou 500 mg por

administração (cada

administração pela

manhã ou à noite)

Dose reduzida (75%)

950 mg/m2

Dose reduzida

(50%)

625 mg/m2

Superfície corpórea

(m2)

Dose por

administração

(mg)

150 mg

500 mg

Dose por

administração

(mg)

Dose por

administração

(mg)

≤ 1,26

1.500

–

1.150

800

1,27 – 1,38

1.650

1.300

800

1,39 – 1,52

1.800

1.450

950

1,53 – 1,66

2.000

–

1.500

1.000

1,67 – 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 – 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 – 2,06

2.500

–

1.950

1.300

2,07 – 2,18

2.650

2.000

1.300

≥ 2,19

2.800

2.150

1.450

Tabela 6. Cálculo da dose padrão e dose reduzida de Corretal (capecitabina) de acordo com a superfície corpórea, para
uma dose inicial de 1.000 mg/m2 de Corretal (capecitabina)

Nível de dose 1.000 mg/m2 (duas vezes ao dia)

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

Dose completa

1.000 mg/m2

Número de comprimidos de

150 mg e/ou 500 mg por administração

(cada administração pela manhã ou à

noite)

Dose reduzida

(75%)

750 mg/m2

Dose reduzida

(50%)

500 mg/m2

Superfície

corpórea (m2)

Dose por

administração

(mg)

150 mg

500 mg

Dose por

administração

(mg)

Dose por

administração

(mg)

≤1,26

1.150

800

600

1,27 – 1,38

1.300

1.000

600

1,39 – 1,52

1.450

1.100

750

1,53 – 1,66

1.600

1.200

800

1,67 – 1,78

1.750

1.300

800

1,79 – 1,92

1.800

1.400

900

1,93 – 2,06

2.000

–

1.500

1.000

2,07 – 2,18

2.150

1.600

1.050

≥2,19

2.300

1.750

1.100

Ajustes na dose durante o tratamento

Geral: a toxicidade causada pela administração de capecitabina pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou
modificação da dose de Corretal (capecitabina) (interrupção do tratamento ou redução da dose). Depois de reduzida, a dose não
deve ser aumentada posteriormente.

No caso de toxicidades em que o médico considere que é improvável um agravamento ou risco de vida, o tratamento pode ser
mantido com a mesma dose, sem redução ou interrupção.

Não  são  recomendadas  modificações  de  dose  para  eventos  adversos  grau  1.  A  terapia  com  Corretal  (capecitabina)  deve  ser
interrompida  se  ocorrer  reação  adversa  ao  medicamento  (RAM)  grau  2  ou  3.  Depois  de  solucionada  a  RAM  ou  que  a  sua
intensidade for reduzida para grau 1, a terapia com Corretal (capecitabina) pode ser reiniciada com dose total ou conforme ajuste
de dose descrito na Tabela 7. Em caso de RAM grau 4, a terapia deve ser descontinuada ou interrompida até que a RAM tenha
sido solucionada ou diminuída para grau 1, quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose original.

Os pacientes tratados com Corretal (capecitabina) devem ser informados sobre a necessidade de interromper o tratamento
imediatamente se ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses de Corretal (capecitabina) não recebidas devido à toxicidade
não são substituídas.

Hematologia: os pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1,5 x 109/L e/ou com contagem de plaquetas < 100 x 109/L
não devem ser tratados com capecitabina. Caso avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento
mostrem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com Corretal (capecitabina) deve ser interrompido.

A tabela a seguir mostra as modificações de doses recomendadas após toxicidade relacionada a capecitabina.

Tabela 7. Recomendação de redução de dose para Corretal (capecitabina)

Toxicidade graus conforme o

NCIC*

Alteração de dose durante um ciclo

de tratamento

Ajuste de dose para o ciclo seguinte

(% da dose inicial)

· Grau 1

Manter a dose

· Grau 2

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

– 1ª ocorrência

Interrompa até resolução para grau

0 – 1

100%

– 2ª ocorrência

75%

– 3ª ocorrência

50%

– 4ª ocorrência

Interrompa o tratamento

definitivamente

Não se aplica

· Grau 3

– 1ª ocorrência

Interrompa até resolução para grau

0 – 1

75%

– 2ª ocorrência

50%

– 3ª ocorrência

Interrompa o tratamento

definitivamente

Não se aplica

· Grau 4

–1ª ocorrência

Interrompa o tratamento

definitivamente

Se o médico julgar ser do melhor

interesse do paciente continuar,

interrompa até a resolução para grau

0-1

50%

– 2ª ocorrência

Interrompa o tratamento

definitivamente

Não se aplica

* De acordo com “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria” (versão
1) ou “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) do Cancer Therapy Evaluation Program, US National
Cancer Institute versão 3.0. Para síndrome mão-pé e hiperbilirrubinemia vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Terapia combinada

Ao usar Corretal (capecitabina) em combinação com outros medicamentos, as modificações de dose de Corretal (capecitabina)
devido à toxicidade devem ser efetuadas de acordo com a Tabela 7 e de acordo com a respectiva bula dos outros agentes.

No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento tanto para Corretal (capecitabina) como para
outras medicações, a administração de todos os agentes deve ser postergada até que os requisitos para o reinício da administração
de todos os fármacos sejam atendidos.

Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não sejam consideradas pelo médico como relacionadas à Corretal
(capecitabina), deve-se continuar o tratamento com Corretal (capecitabina) e a dose do outro agente deve ser ajustada de acordo
com a bula do produto.

Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro agente, o tratamento com Corretal (capecitabina) pode ser
recomeçado quando os requisitos para o reinício forem atendidos.

Esta recomendação aplica-se a todas as indicações e todas as populações especiais.

Instruções especiais de doses

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Corretal (capecitabina) em crianças e adolescentes (<18 anos) não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

- Para a monoterapia de Corretal (capecitabina) não são necessários ajustes da dose inicial. Entre os pacientes com câncer
colorretal, com idades entre 60 e 79 anos que recebiam capecitabina em monoterapia no âmbito da doença metastática, a
incidência de toxicidade gastrintestinal foi semelhante à da população geral. Em pacientes geriátricos, com 80 anos ou mais,

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

uma porcentagem maior apresentou eventos adversos gastrintestinais reversíveis, grau 3 ou 4, como diarreia, náuseas e vômitos
(vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Instruções especiais de dose).

Quando capecitabina foi usada em combinação com outros agentes antineoplásicos, pacientes geriátricos (≥ 65 anos),
comparados com pacientes mais jovens, tiveram mais reações adversas de grau 3 ou 4 e reações adversas que levaram à
descontinuação do tratamento. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes geriátricos.

- Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de reações adversas grau 3 ou 4 relacionados ao
tratamento e de reações adversas graves também relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação em pacientes com
60 anos de idade ou mais, comparada com os pacientes com menos de 60 anos de idade. Para pacientes com 60 anos de idade
ou mais, tratados com a combinação capecitabina mais docetaxel, recomenda-se a redução da dose inicial de capecitabina para
75% (950 mg/m2 duas vezes ao dia).

Para o cálculo de dose, vide a Tabela 6.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada [depuração de creatinina 30 – 50 mL/min (Cockroft e Gault)], na avaliação
basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% para uma dose inicial de 1.250 mg/m2.

Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina 51 – 80 mL/min), não se recomendam ajustes da dose inicial.
Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida do tratamento caso o paciente desenvolva uma reação adversa de
grau 2, 3 ou 4, com subsequente ajuste de dose, como definido na Tabela 7 (vide também item “Farmacocinética em situações
clínicas especiais”). Caso a depuração de creatinina calculada diminua durante o tratamento para um valor abaixo de 30 mL/min,
Corretal (capecitabina) deve ser descontinuado. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal
moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.

Para os cálculos de dose, vide tabelas 5 e 6.

Insuficiência hepática

Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose inicial é necessário.
Porém, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -
Farmacocinética e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Experiência dos estudos clínicos

As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com
a administração de capecitabina foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com capecitabina em monoterapia (na
terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos
clínicos conduzidos com capecitabina em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As
reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior
incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas
estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (≥
1/10), comuns (≥ 5/100 e < 1/10) e incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100).

A capecitabina em monoterapia

Os dados de segurança de capecitabina em monoterapia foram relatados para pacientes que receberam tratamento adjuvante
para câncer colorretal e para pacientes que receberam tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. As informações
de segurança incluem dados de um estudo de Fase III em câncer colorretal em adjuvância (995 pacientes tratados com
capecitabina e 974 tratados com 5-FU/LV intravenoso), quatro estudos Fase II em mulheres com câncer de mama (n = 319) e
três estudos (um de Fase II e dois de Fase III) em pacientes com câncer colorretal (n = 630). O perfil de segurança de capecitabina
em monoterapia em pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal é comparável àqueles que receberam
tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. A intensidade de reações adversas foi graduada de acordo com as
categorias de toxicidade do sistema de classificação NCIC CTC.

Tabela 8. Resumo de reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com capecitabina em monoterapia.

Reação adversa por sistema

Muito comum (≥ 10 %)

Comum (≥ 5% e < 10%)

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Anorexia (G3/4: 1%)

Desidratação (G3/4: 3%)

Diminuição do apetite (G3/4: <1%)

Distúrbios do sistema nervoso

Parestesia

Disgeusia (G3/4: < 1%)

Cefaleia (G3/4: < 1%)

Tontura (excluindo vertigem)

(G3/4: < 1%)

Distúrbios oculares

Aumento do lacrimejamento

Conjuntivite (G3/4: < 1%)

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia (G3/4: 13%)

Vômito (G3/4: 4%)

Náusea (G3/4: 4%)

Estomatite (todos) * (G3/4: 4%)

Dor abdominal (G3/4: 3%)

Obstipação (G3/4: < 1%)

Dor abdominal, região superior

(G3/4: < 1%)

Dispepsia (G3/4: < 1%)

Distúrbios hepatobiliares

Hiperbilirrubinemia (G3/4: 1%)

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Síndrome mão-pé** (G3/4: 17%)

Dermatite (G3/4: < 1%)

Rash cutâneo

Alopecia

Eritema (G3/4: 1%)

Pele seca (G3/4: < 1%)

Distúrbios gerais e relacionados ao
local de administração

Fadiga (G3/4: 3%)

Letargia (G3/4: < 1%)

Pirexia (G3/4: < 1%)

Fraqueza (G3/4: < 1%)

Astenia (G3/4: < 1%)

* Estomatite, inflamação de mucosa, ulceração de mucosa, ulceração bucal.

** Baseado na experiência pós-comercialização, síndrome mão-pé persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de
impressões digitais (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Fissuras na pele foram relatadas como pelo menos remotamente relacionadas a capecitabina em menos que 2% dos pacientes
em sete estudos clínicos concluídos (n = 949).

As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina e foram relatadas como
remotamente relacionadas a capecitabina em menos 5% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949):

– Distúrbios gastrintestinais: boca seca, flatulência, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação das membranas das
mucosas, como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal.

– Distúrbios cardíacos: edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina, cardiomiopatia, infarto/isquemia
miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias atriais, incluindo fibrilação atrial, e extrassístoles
ventriculares.

– Distúrbios do sistema nervoso: insônia, confusão, encefalopatia e alteração dos sinais cerebelares, como ataxia, disartria,
alteração no equilíbrio e alteração na coordenação.

– Infecções e infestações: reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea, comprometimento do sistema imune e/ou
rompimento da membrana mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral
e fúngica) e sepse.

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

– Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, depressão da medula óssea e pancitopenia.

– Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea, distúrbios ungueais, reações
de fotossensibilidade e síndrome da radiossensibilização.

– Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: dor nas extremidades e dor torácica (não cardíaca).

– Olhos: irritação ocular.

– Respiratórios: dispneia e tosse.

– Musculoesqueléticos: dor lombar, mialgia e artralgia.

– Distúrbios psiquiátricos: depressão.

– Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi
estabelecida relação causal com o tratamento com capecitabina.

A capecitabina em terapia combinada

A Tabela 9 apresenta as reações adversas a medicamentos associadas ao uso de capecitabina em terapia combinada com
diferentes regimes quimioterápicos em múltiplas indicações, além das já relatadas em monoterapia e/ou em maior frequência.
O perfil de segurança foi similar em todas as indicações e terapias combinadas. Essas reações ocorreram em ≥ 5% dos pacientes
tratados com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos. As reações adversas a medicamentos foram divididas
em categorias apropriadas na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos
clínicos. Algumas das reações adversas são comumente observadas em tratamentos com quimioterápicos (como a neuropatia
sensorial periférica com o uso de docetaxel ou oxaliplatina) ou com bevacizumabe (por exemplo, hipertensão); entretanto, uma
exacerbação dos sintomas devida à terapia com capecitabina não pode ser excluída.

Tabela 9. Reações adversas muito comuns e comuns com capecitabina em combinação com diferentes quimioterápicos
em adição àquelas apresentadas com capecitabina em monoterapia

Reação adversa por sistema

Muito comum (≥ 10 %)

Comum (≥ 5% e <10%)

Infecções e infestações

Infecção+

Candidíase oral

Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático

Neutropenia+

Leucopenia+

Neutropenia febril+

Trombocitopenia+

Anemia+

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite

Hipocalemia

Diminuição de peso

Distúrbios psiquiátricos

Insônia

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VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia

Parestesia

Disgeusia

Disestesia

Dor de cabeça

Hipoestesia

Distúrbios oculares

Aumento do lacrimejamento

Distúrbios vasculares

Trombose / embolismo

Hipertensão

Edema dos membros inferiores

Distúrbios respiratórios, torácicos e
do mediastino

Disestesia faringeana

Dor na garganta

Epistaxe

Disfonia

Rinorreia

Dispneia

Distúrbios gastrintestinais

Obstipação

Dispepsia

Boca Seca

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Alopecia

Distúrbio ungueal

Distúrbios musculoesqueléticos e dos
tecidos conectivos

Artralgia

Mialgia

Dor nas extremidades

Dor no maxilar

Dor nas costas

Desordens gerais e do local de
administração

Pirexia

Astenia

Fraqueza

Intolerância à temperatura

Febre+

Dor

Frequências baseadas em todos os graus, exceto quando identificadas com o sinal +, que correspondem apenas a reações
adversas graus 3 e 4.

Reações de hipersensibilidade (2%) e isquemia/infarto do miocárdio (3%) foram comumente relatadas com o uso de
capecitabina em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis
com as reações adversas descritas com o uso de capecitabina em monoterapia ou dos produtos combinados em monoterapia (ver
informações de prescrição para produtos combinados).

Anormalidades laboratoriais

A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes (no tratamento adjuvante de câncer
colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou colorretal metastático), independentemente da relação com a
terapia com capecitabina.

Corretal_bula_VPS_V9

VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

Tabela 10. Anormalidades laboratoriaisa com uso de capecitabina em monoterapia no tratamento adjuvante de câncer
colorretal, câncer de mama e colorretal metastático.

Parâmetroa

capecitabina 1.250 mg/m2 duas vezes ao dia intermitente

Pacientes com anormalidade graus

3 / 4 (%)

Aumento da ALT (TGP)

1,6

Aumento da AST (TGO)

1,1

Aumento da fosfatase alcalina

3,5

Aumento de cálcio

1,1

Diminuição de cálcio

2,3

Diminuição de granulócitos

0,3

Diminuição de hemoglobina

3,1

Diminuição de linfócitos

44,4

Diminuição de neutrófilos

3,6

Diminuição de neutrófilos/granulócitos

2,4

Diminuição das plaquetas

2,0

Diminuição do potássio

0,3

Aumento da creatinina sérica

0,5

Diminuição do sódio

0,4

Aumento da bilirrubina

Hiperglicemia

4,4

a As anormalidades laboratoriais foram classificadas de acordo com as categorias do sistema de classificação NCIC CTC.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas listadas a seguir foram identificadas durante a experiência pós-comercialização de capecitabina, com base
em relatos de casos espontâneos e casos da literatura. As reações adversas são listadas de acordo a classe de sistemas de órgãos
do MedDRA e a correspondente categoria de frequência para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito
comum (≥ 1/10), comum (≥ 5/100 e < 1/10) e incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100); raro (≥ 1 / 10.000 a < 1 / 1.000); muito raro (≥ 1
/ 1.000 a <1/100); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 11. Reações adversas ao medicamento (RAMs) identificadas durante a exposição pós-comercialização

Classe de sistemas e órgãos

Reações adversas ao medicamento
(RAMs)

Frequência

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal aguda secundária à
desidratação (vide item 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Rara

Distúrbios no sistema nervoso

Leucoencefalopatia tóxica

Desconhecida

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática, hepatite colestática Muito rara

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Distúrbios metabólicos e nutricionais

Hipertrigliceridemia

Desconhecida

Distúrbios no tecido subcutâneo e pele

Lúpus eritematoso cutâneo, reações
cutâneas graves como Síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica
tóxica (NET), (vide item 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Muito rara

Distúrbios nos olhos

Estenose do ducto lacrimal, distúrbios de
córnea incluindo ceratite

Muito rara

Distúrbios do sistema imune

Angiodema*

Desconhecida

Este subtipo de reação de hipersensibilidade foi reportado durante a pós-comercialização

Exposição a comprimidos de Corretal (capecitabina) esmagados ou cortados:
No caso de exposição a comprimidos de Corretal (capecitabina) triturados ou cortados, foram relatadas as seguintes RAMs:
irritação ocular, inchaço dos olhos, erupção cutânea, dor de cabeça, parestesia, diarreia, náuseas, irritação gástrica e vômitos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarreia, mucosite, irritação e sangramento gastrintestinal e
depressão da medula óssea. A conduta médica em caso de superdose deve incluir as intervenções médicas de tratamento e
suportes habituais, objetivando corrigir as manifestações clínicas presentes e prevenindo suas possíveis complicações.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1210

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 27/10/2020.

Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, Km 35,6 - Itapevi – SP

Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

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Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera

bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

26/07/2017

1559339/17-8

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg

02/08/2017

1617885/17-8

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Composição

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg

03/08/2017

1622017/17-0

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Substituição da

bula enviada em

02/08/2018

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg

23/05/2018

0413677/18-2

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg

18/12/2018

1189175/18-1

10450 –

SIMILAR -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

3. Características

farmacológicas

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

8. Posologia e

modo de usar

9. Reações

adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg

27/02/2019

0183842/19-3

10450 –

SIMILAR -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Houve alterações

somente na bula

do paciente

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg

Corretal_bula_VPS_V9

VERSÃO 09 – Esta versão altera a VERSÃO 08

03/07/2019

0584347/19-2

10450 –

SIMILAR -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

3. Características

farmacológicas

4.Contraindicações

5. Advertências e

Precauções

9. Reações

adversas

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg

21/04/2020

1222141/20-4

10450 –

SIMILAR -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

7. Cuidados de

armazenagem

8. Posologia e

modo de usar

9. Reações

adversas

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg

Não

aplicável

Não aplicável

10450 –

SIMILAR -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. Reações

adversas

VPS

Comprimido

revestido

150 mg e 500 mg