/storage/bulas_html/665-healthcare-811825b396c44b07ea1cb85663a339a94a7be9c9/-html.html

Don_Bula_VPS04

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Don

cloridrato de donepezila

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 5 mg ou 10 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 5 mg contém:

cloridrato de donepezila .............................................................................................5 mg*

excipientes q.s.p..........................................................................................................1 comprimido revestido

* equivalente a 4,56 mg de donepezila

Excipientes: amido, celulose microcristalina, hiprolose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, hipromelose,

macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

cloridrato de donepezila ............................................................................................10 mg**

excipientes q.s.p......................................................................................................... 1comprimido revestido

** equivalente a 9,12 mg de donepezila

Excipientes: amido, celulose microcristalina, hiprolose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, hipromelose,

macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Don (cloridrato de donepezila) é indicado para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer de intensidade leve,

moderadamente grave e grave. O diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo com os critérios

científicos aceitos, como DSM IV, ICD10.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave 1, 2, 3, 4, 5

Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias de

5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da

acetilcolinesterase (medida nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a

inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da Escala de

Avaliação da Doença de Alzheimer – Subescala Cognitiva (ADAS-Cog), uma escala sensível que avalia alguns aspectos

da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.

Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderadamente grave, foi realizada uma

análise ao final de 6 meses de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de

eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o

Médico com Informação dos Dados pelo Cuidador - medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos

Domínios de Atividades Diárias da Escala de Graduação da Demência Clínica - CDR (medida da capacidade de

relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).

Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento (vide

Tabela 1).

Resposta =

Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos

Ausência de piora da CIBIC-plus

Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR

Don_Bula_VPS04

Tabela 1. Porcentagem de Pacientes com Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave julgados

respondedores por grupo de tratamento

Grupo de tratamento

% de Resposta

População ITT n=365

População de Avaliação n=352

Placebo

donepezila 5 mg

18*

donepezila 10 mg

21*

22*

*p < 0,05;**p < 0,01

O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de

pacientes considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o

estudo foram: Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.

Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma

ampla gama de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras

significativas.

Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada um dos

três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento e o

placebo nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de cloridrato de

donepezila, respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente

significativa entre os dois tratamentos ativos.

Doença de Alzheimer Grave 6, 7, 8

Estudo sueco de 6 meses

A eficácia de cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados de

um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em

pacientes com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-ADRDA e DSM-IV,

MMSE: variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram

randomizados para cloridrato de donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de donepezila,

o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg uma vez ao dia.

No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila estavam

recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a 99.

Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram caucasianos.

A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com

cloridrato de donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).

Efeitos sobre a SIB (sigla em inglês para Bateria de Piora da Severidade): Após 6 meses de tratamento, a média de

diferença na mudança dos escores da escala SIB para os pacientes tratados com cloridrato de donepezila comparada ao

placebo foi de 5,9 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico,

significativamente superior ao placebo.

Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de

ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com

placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico,

significativamente superior ao placebo.

Estudo japonês de 24 semanas

Em estudo de 24 semanas de duração, conduzido no Japão, 325 pacientes com doença de Alzheimer grave foram

randomizados para doses de 5 mg/dia ou 10 mg/dia de cloridrato de donepezila administradas uma vez ao dia, ou

placebo. 284 pacientes completaram o estudo com proporções similares de pacientes completando o estudo em cada

grupo de tratamento. A medida de eficácia primária do estudo foi avaliada pela SIB e CIBIC-plus.

Após 24 semanas de tratamento, diferenças estatisticamente significativas no tratamento foram observadas entre as

doses de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila e placebo tanto no SIB quanto no CIBIC-plus. A dose de 5 mg/dia de

cloridrato de donepezila demonstrou superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo na SIB, mas

não na CIBIC-plus.

Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave

Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24

semanas com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram

randomizados, 176 com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de donepezila

(de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase

duplo-cega do estudo.

Don_Bula_VPS04

O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB no

parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média do LS de 5,32 pontos; p = 0,0001). No CIBIC-

plus, a diferença favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significância estatística (p =

0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve

diferenças estatisticamente significativas favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação ao grupo placebo

para ambas as populações do ITT LOCF (p = 0,0156).

Referências Bibliográficas

1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a

15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998 May11;158(9):1021-

31.

2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebo controlled trial of donepezil in patients

with Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology1998; 50(1):136-45.

3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J Psychiatr 1984;141:1356-64.

4. Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interview based impression of change (Plus):

methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr 2000; 12:403-13.

5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology 1993; 43:2412-14.

6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double-blind,

parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006; 367:1057–65.

7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer’s

disease. Neurology 2007; 69:459-69.

8. Homma A, Imai Y, Tago H, et al. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer’s disease in a Japanese

population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord

2008; 25:399-407.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O cloridrato de donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante

no cérebro. O cloridrato de donepezila é cerca de 1000 vezes mais potente como inibidor dessa enzima em comparação

a butirilcolinesterase, uma enzima que está presente principalmente, fora do sistema nervoso central (SNC).

Farmacologia Clínica

As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem

alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua

ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através

da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que a donepezila mude o curso do

processo de demência subjacente.

Farmacocinética

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral de 5 mg e 10 mg

comprimidos revestidos. As concentrações plasmáticas e a ASC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-

vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas

resulta em aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o

início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a

atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia.

Os alimentos não alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.

Distribuição

A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa

conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de

donepezila marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado. Isso indica que

a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.

Metabolismo: os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação),

o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação).

Eliminação: a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabólitos é renal, uma vez que 79%

da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes. O fármaco-mãe (donepezila) é o produto de

eliminação predominante na urina.

Don_Bula_VPS04

As concentrações plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e

história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da

donepezila. A farmacocinética da donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de

Alzheimer. No entanto, os níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários

saudáveis. Dentro da variação de peso corpóreo de 50 a 110 kg, o clearance aumentou de 7,77 L/h para 14,04 L/h, com

valor de 10L/h para indivíduos com 70 kg.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Geral: Extensos testes em animais experimentais demonstraram que cloridrato de donepezila causa alguns efeitos

adicionais aos efeitos farmacológicos previstos com a sua ação como inibidor de colinesterase.

Mutagenicidade: O cloridrato de donepezila não é genotóxico em mutação reversa bacteriana e ensaios de linfoma tk

de camundongo. Em ensaios in vitro de aberração cromossômica, alguns efeitos clastogênicos foram observados em

concentrações abertamente tóxicas para as células e 3000 vezes maior que as concentrações plasmáticas no estado de

equilíbrio por 10 mg/dia. No entanto, nenhum potencial clastogênico foi observado no modelo de micronúcleos de

camundongos in vivo e não foram observados danos no DNA em ensaios in vivo/in vitro UDS. Em resumo, a donepezila

foi negativa numa bateria de ensaios de genotoxicidade (mutação bacteriana reversa in vitro, linfoma tk de camundongo

in vitro, aberração cromossômica in vitro e micronúcleos em camundongos in vivo).

Carcinogenicidade: Não há evidência de potencial efeito carcinogênico através de resultados de um estudo de

carcinogenicidade de 88 semanas de cloridato de donepezila conduzido em camundongos CD-1 em doses de até 180

mg/kg/dia [aproximadamente 39 vezes a dose máxima estudada em humanos (23 mg/dia)], ou no estudo de

carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague Dawley com doses de até 30 mg/kg/dia (aproximadamente 13

vezes a dose máxima recomendada em humanos com base em mg/m2).

Fertilidade: A administração de cloridrato de donepezila em machos e fêmeas, antes e durante o acasalamento, e

continuando na fêmea através de implante, não mostrou efeito na fertilidade nas doses maiores que 10 mg/kg/dia

[aproximadamente 4 vezes a dose máxima estudada em humano (23 mg/dia) em base mg/m2]. O cloridrato de donepezila

não foi teratogênico em ratos e coelhos. O cloridrato de donepezila teve um pequeno efeito sobre os natimortos e a

sobrevivência dos filhotes quando administrados em ratas grávidas em doses de até 10 mg/kg/dia (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez).

4. CONTRAINDICAÇÕES

Don (cloridrato de donepezila) está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de

donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação.

Categoria C de risco na gravidez.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências

Anestesia: o cloridrato de donepezila, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo

succinilcolina durante anestesia (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Condições Cardiovasculares: devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos

vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante

em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial

e atrioventricular.

Condições Gastrintestinais: os colinomiméticos podem promover produção ácida gástrica. Portanto, os pacientes

devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou ocultos,

especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex. aqueles com história de doença ulcerosa ou

recebendo drogas anti-inflamatórias não esteroides concomitantes (AINEs). Estudos clínicos de cloridrato de donepezila

em doses de 5 mg/dia a 10mg/dia não demonstraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de doença ulcerosa

péptica ou sangramento gastrintestinal.

O cloridrato de donepezila, como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir diarreia,

náusea e vômito. Quando esses efeitos ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose

de 5 mg/dia.

Don_Bula_VPS04

Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se

resolvido com o uso continuado de cloridrato de donepezila. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no

início do tratamento e após o aumento da dose.

Perda de peso

Em um estudo de pacientes com nível moderadamente grave a grave de doença de Alzheimer, 2,5% dos pacientes que

permaneceram com dose diária de 10 mg/dia apresentaram perda de peso, sendo que 4,9% desses pacientes tiveram

uma diminuição de peso ≥ 7% em comparação ao seu peso base, no final do estudo.

Condições Neurológicas: acredita-se que os colinomiméticos tenham certo potencial para causar convulsões

generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.

Condições Pulmonares: devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com

cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM): existem casos muito raros de relatos pós-comercialização de síndrome

neuroléptica maligna (SNM) em pacientes tratados com o cloridrato de donepezila com ou sem medicamentos

antipsicóticos concomitantes. SNM é uma condição potencialmente fatal caracterizada por hipertermia, rigidez

muscular, instabilidade autonômica (por ex. pulso ou pressão sanguínea irregular, taquicardia, diaforese e disritmia

cardíaca), consciência alterada e elevação dos níveis séricos de creatinofosfoquinase (CPK). Sinais adicionais podem

incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou apresentar febre alta inexplicável na ausência de

manifestações clínicas adicionais de SNM, a terapia com o cloridrato de donepezila deve ser descontinuada.

Rabdomiólise (Efeitos musculares): raros casos de rabdomiólise (incluindo insuficiência renal aguda) foram relatados

em pacientes tratados com o cloridrato de donepezila, particularmente nos dias após o início da dose e aumento da dose.

A maioria destes casos ocorreu independente da ocorrência de síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, e escurecimento da

urina, particularmente se acompanhado de mal-estar e febre. Os níveis sanguíneos de creatinofosfoquinase (CPK)

devem ser avaliados nos pacientes que apresentam estes sintomas. A terapia com o cloridrato de donepezila deve ser

descontinuada se forem medidos níveis acentuadamente elevados de CPK e/ou se o paciente desenvolver sinais e

sintomas indicativos de rabdomiólise. Embora a decisão de descontinuar com o cloridrato de donepezila deva ser

baseada na avaliação clínica do médico que acompanha o paciente, na maioria dos casos, a terapia deve ser interrompida

quando os níveis de CPK forem iguais ou superiores a 5 vezes o limite superior. Deve-se ter cuidado particularmente

na prescrição do cloridrato de donepezila a pacientes com fatores de pré-disposição/risco tais como histórico de

distúrbios musculares, hipotireoidismo não controlado, insuficiência hepática ou renal, e em pacientes que receberam

concomitantemente medicamentos que podem causar rabdomiólise (por ex. estatinas, antipsicóticos, inibidores seletivos

de recaptação de serotonina/inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina).

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Gravidez

Os estudos, para avaliar o potencial teratogênico, conduzidos em ratas prenhes nas doses até cerca de 35 vezes a dose

humana (com base no peso corpóreo) e em coelhas prenhes nas doses até aproximadamente 22 vezes a dose humana

máxima testada (23 mg/dia) não revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual

ratas prenhes receberam aproximadamente 22 vezes a dose humana do dia 17 da gestação ao dia 20 pós-parto, houve

pequeno aumento de natimortos e pequena diminuição da sobrevida dos filhotes até o dia 4 pós-parto. Não foi observado

efeito na dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose humana.

Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado durante

a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

Don (cloridrato de donepezila) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Lactação

Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A demência pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além

disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar

a dose.

Don_Bula_VPS04

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção

podem estar prejudicadas.

Atenção: Este medicamento na concentração de 10 mg contém corantes que podem, eventualmente, causar

reações alérgicas.

Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina,

tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela

administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes

com doença de Parkinson que receberam tratamento ideal com l-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de

donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sanguíneos da l-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não foram

observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450,

e em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa

realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e da CYP2D6,

respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4, como o

itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da

donepezila. Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila

em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a

mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.

Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra pequena ou nenhuma evidência de inibição direta da CYP2B6,

CYP2C8 e CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes.

Os indutores enzimáticos como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de

donepezila. Como a magnitude do efeito indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser

usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação

anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como

a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de

donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina. Também existe potencial para ação sinérgica

com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.

A donepezila não demonstrou ser substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Don (cloridrato de donepezila) deve ser mantido em sua embalagem original, a temperatura ambiente (entre 15° e 30º

C).

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas/organolépticas do medicamento:

Os comprimidos de Don (cloridrato de donepezila) 5 mg são brancos, biconvexos, revestidos, medindo 6,5 mm de

diâmetro.

Os comprimidos de Don (cloridrato de donepezila) 10 mg são amarelos, biconvexos, revestidos, medindo 9,5 mm de

diâmetro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de Usar

Don (cloridrato de donepezila) deve ser administrado por via oral.

Posologia

Adultos/Idosos

Don (cloridrato de donepezila) deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e

10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos

pacientes com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia

após 4 a 6 semanas.

Don_Bula_VPS04

Tratamento de Manutenção

O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.

Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de

donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Insuficiência Renal

Os pacientes com insuficiência renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque o clearance do cloridrato

de donepezila não é significativamente alterado por essa condição.

Insuficiência Hepática

Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada podem seguir um esquema posológico semelhante porque o

clearance do cloridrato de donepezila não é significativamente alterado por essa condição.

Pacientes pediátricos

Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila

em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de utilizar Don (cloridrato de donepezila) no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que

lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida

e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O

esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Estudos Clínicos

Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave

Os eventos adversos mais comuns (frequência > 5% e duas vezes a frequência de placebo em pacientes recebendo 10

mg/dia) foram: diarreia, cãibra, fadiga, náusea, vômito e insônia (Tabela 2).

Outras reações adversas comuns (frequência ≥ 5% e ≥ placebo) foram: cefaleia, dor, acidente, resfriado comum,

distúrbio abdominal e vertigem. Casos de síncope, bradicardia, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e

hipocalemia foram observados. Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados

ao tratamento, com exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de creatinofosfoquinase muscular.

Tabela 2. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo 2% dos pacientes com

doença de Alzheimer leve a moderadamente grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais

alta que no grupo placebo.

SISTEMA CORPÓREO / EVENTO

ADVERSO

donepezila

(n=747)

placebo

(n=355)

Porcentagem de Pacientes com Algum Evento

Adverso

Corpo como um todo

Cefaleia

Dor, vários locais

Acidentes

Fadiga

Sistema Cardiovascular

Síncope

Sistema Digestivo

Náusea

Diarreia

Vômitos

Anorexia

Sistema Músculoesquelético

Cãibras

Sistema Nervoso

Insônia

Tontura

Don_Bula_VPS04

Sintomas Psiquiátricos

Sonhos anormais

Doença de Alzheimer Grave

Os eventos adversos mais comuns (frequência > 5% e duas vezes mais frequente que placebo) são: diarreia, náuseas e

agressividade (Tabela 3).

Tabela 3. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo 5% dos pacientes com

doença de Alzheimer grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.

SISTEMA CORPÓREO /

EVENTO ADVERSO

donepezila

(n=573 randomizados)a

placebo

(n=465)

Número total de Pacientes com

eventos adversos (todas as

causas)

80,8

74,0

Diarreia

10,3

4,1

Queda

10,1

8,8

Infecção do trato urinário

8,2

7,1

Nasofaringite

8,2

6,2

Vômito

7,5

3,9

Agitação

6,3

6,5

Náusea

5,6

2,6

Cefaleia

5,1

3,0

Agressão

5,1

2,4

n=477 pacientes randomizados para 10 mg, n=96 pacientes randomizados para 5mg

Experiência Pós-Comercialização

Existem relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera

gástrica, úlcera duodenal, hemorragia gastrintestinal, rabdomiólise e síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Dados de Estudos em Animais

As doses letais medianas estimadas ou a dose letal do cloridrato de donepezila após a administração de uma dose única

oral em camundongos, ratos e cães é de 45, 32 e 15 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 98, 70 e 33 vezes a

dose humana estudada máxima de 23 mg por dia. Foi observado em animais sinais de estímulo colinérgico relacionados

à dose que incluíram movimento espontâneo reduzido, posição ventral, marcha cambaleante, lacrimejamento,

convulsões clônicas, depressão respiratória, salivação, miose, fasciculação, tremores e diminuição da temperatura da

superfície corpórea.

Sintomas da Superdose

A superdose com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômitos,

salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. Existe a possibilidade de

aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em óbito se os músculos respiratórios forem envolvidos.

Tratamento

Como em qualquer caso de superdose, medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Os anticolinérgicos terciários,

como a atropina, podem ser eficazes na superdose com o cloridrato de donepezila. Não se sabe se o cloridrato de

donepezila e/ou seus metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Don_Bula_VPS04

DIZERES LEGAIS

MS.: 1.0043.1199

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

Fabricado por:

Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

Rod. Itapira - Lindóia, km 14 - Itapira - SP

Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565

Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 03/03/2023.

Don_Bula_VPS04

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que

altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expedient

No do

expediente

Assunto

Data do

expedient

No do

expedient

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versõ

(VP/V

PS)

Apresentaçõ

relacionadas

14/03/201

04025161/74

Inclusão de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg

22/11/201

3218979/19-

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

7. Cuidados de

armazenamento

do medicamento

9. Reações

Adversas

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg mg/mL

19/02/202

0514732/20-

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

Adequação da

capa

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg mg/mL

21/04/202

Não aplicável

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

2. Resultados de

eficácia

3. Características

farmacológicas

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

8. Posologia e

modo de usar

9. Reações

adversas

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg mg/mL

Não

aplicável

1527096/21-

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

2. Resultados e

Eficácia

5. Advertências e

Precauções

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg mg/mL