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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Don

cloridrato de donepezila

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 5 mg ou 10 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 5 mg contém:
cloridrato de donepezila .................................................................................................... 5 mg*
excipientes q.s.p................................................................................................................. 1 comprimido revestido
* equivalente a 4,56 mg de donepezila
Excipientes:  amido,  celulose  microcristalina,  hidroxipropilcelulose,  lactose  monoidratada,  estearato  de  magnésio,
hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:
cloridrato de donepezila ..................................................................................................... 10 mg**
excipientes q.s.p.................................................................................................................. 1 comprimido revestido
** equivalente a 9,12 mg de donepezila
Excipientes:  amido,  celulose  microcristalina,  hidroxipropilcelulose,  lactose  monoidratada,  estearato  de  magnésio,
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Don (cloridrato de donepezila) é indicado para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer de intensidade leve,
moderadamente grave e grave.  O  diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo  com os critérios
científicos aceitos, como DSM IV, ICD10.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave 1, 2, 3, 4, 5
Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5
mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase
(medida  nas  membranas  dos  eritrócitos)  de  63,6%  e  77,3%,  respectivamente.  Demonstrou-se  que  a  inibição  da
acetilcolinesterase  (AChE)  em  eritrócitos  pela  donepezila  está  correlacionada  a  alterações  da  Escala  de  Avaliação  da
Doença de Alzheimer – Subescala Cognitiva (ADAS-Cog), uma escala sensível que avalia alguns aspectos da cognição. O
potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.

Nos  estudos clínicos  com  pacientes com doença de Alzheimer  de grau leve  a moderadamente grave,  foi realizada uma
análise  ao  final  de  6  meses  de  tratamento  com  o  cloridrato  de  donepezila  usando  uma  combinação  de  três  critérios  de
eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o Médico
com Informação dos Dados pelo Cuidador - medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de
Atividades  Diárias  da  Escala  de  Graduação  da  Demência  Clínica  -  CDR  (medida  da  capacidade  de  relacionamento  na
comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).

Os  pacientes  que  atenderam  aos  critérios  apresentados  a  seguir  foram  considerados  respondedores  ao  tratamento  (vide
Tabela 1).

Resposta =
Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos

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Ausência de piora da CIBIC-plus
Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR

Tabela 1. Porcentagem de Pacientes com Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave julgados respondedores
por grupo de tratamento

Grupo de tratamento

% de Resposta

População ITT n=365

População de Avaliação n=352

Placebo

donepezila 5 mg

18*

donepezila 10 mg

21*

22*

*p < 0,05;**p < 0,01

O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de pacientes
considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram:
Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.
Tanto  os pacientes  designados  para  o  grupo  placebo  como  os para o  grupo  cloridrato  de  donepezila  apresentaram  uma
ampla gama de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras
significativas.
Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada um dos três
grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento e o placebo
nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de cloridrato de donepezila,
respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa
entre os dois tratamentos ativos.

Doença de Alzheimer Grave 6, 7, 8

Estudo sueco de 6 meses
A eficácia de cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados de um
estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes
com  doença  de  Alzheimer  provável  ou  possível,  diagnosticada  pelos  critérios  NINCDS-ADRDA  e  DSM-IV,  MMSE:
variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para
cloridrato de donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de donepezila, o tratamento foi iniciado
com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg uma vez ao dia. No final do período de
tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila estavam recebendo a dose de 10 mg. A
idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram
mulheres  e  23%  eram  homens.  Quase  todos  os  pacientes  eram  caucasianos.  A  doença  de  Alzheimer  provável  foi
diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila e 84,2% dos pacientes
tratados com placebo).

Efeitos sobre a SIB (sigla em inglês para Bateria de Piora da Severidade): Após 6 meses de tratamento, a média de
diferença na mudança dos escores da escala SIB para os pacientes tratados com cloridrato de donepezila comparada ao
placebo foi de 5,9 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico, significativamente
superior ao placebo.

Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de
ADCS-ADL-grave  para  pacientes  tratados  com  cloridrato  de  donepezila,  em  comparação  aos  pacientes  tratados  com
placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico, significativamente
superior ao placebo.

Estudo japonês de 24 semanas
Em  estudo  de  24  semanas  de  duração,  conduzido  no  Japão,  325  pacientes  com  doença  de  Alzheimer  grave  foram
randomizados para doses de 5 mg/dia ou 10 mg/dia de cloridrato de donepezila administradas uma vez ao dia, ou placebo.
248  pacientes  completaram  o  estudo  com  proporções  similares  de  pacientes  completando  o  estudo  em  cada  grupo  de
tratamento. A medida de eficácia primária do estudo foi avaliada pela SIB e CIBIC-plus.
Após 24 semanas de tratamento, diferenças estatisticamente significativas no tratamento foram observadas entre as doses
de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila e placebo tanto no SIB quanto no CIBIC-plus. A dose de 5 mg/dia de cloridrato
de donepezila demonstrou superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo na SIB, mas não na CIBIC-
plus.

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Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave
Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas
com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram randomizados,
176  com  cloridrato  de  donepezila  e  167  com  placebo.  Os  pacientes  receberam  5  mg/dia  de  donepezila  (de  liberação
imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase duplo-cega do
estudo.

O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB no
parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média do LS de 5,32 pontos; p = 0,0001). No CIBIC-plus, a
diferença  favoreceu  o  tratamento  com  cloridrato  de  donepezila,  mas  não  atingiu  significância  estatística  (p  =  0,0905).
Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças
estatisticamente significativas favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação ao grupo placebo para ambas as
populações do ITT LOCF (p = 0,0156).

Referências Bibliográficas
1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15
week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998 May11;158(9):1021-31.
2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebo controlled trial of donepezil in patients with
Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology1998; 50(1):136-45.
3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J Psychiatr 1984;141:1356-64.
4.  Joffres  C, Graham  J,  Rockwood  K.  Qualitative  analysis  of  the  clinical  interview  based  impression  of  change (Plus):
methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr 2000; 12:403-13.
5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology 1993; 43:2412-14.
6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double-blind, parallel-
group, placebo-controlled study. Lancet 2006; 367:1057–65.
7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer’s
disease. Neurology 2007; 69:459-69.
8.  Homma  A,  Imai  Y,  Tago  H,  et  al.  Donepezil  treatment  of  patients  with  severe  Alzheimer’s  disease  in  a  Japanese
population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;
25:399-407.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação
O cloridrato de donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no
cérebro.  O  cloridrato  de  donepezila  é  cerca  de  1000  vezes  mais potente  como  inibidor  dessa  enzima em  comparação  a
butirilcolinesterase, uma enzima que está presente principalmente, fora do sistema nervoso central (SNC).

Farmacologia Clínica
As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns
deles  a  uma  deficiência  da  neurotransmissão  colinérgica.  Acredita-se  que  o  cloridrato  de  donepezila  exerça  sua  ação
terapêutica  incrementando  a  função  colinérgica.  Isto  se  dá  com  o  aumento  da  concentração  da  acetilcolina  através  da
inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que a donepezila mude o curso do processo
de demência subjacente.

Farmacocinética
Absorção
Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral de 5 mg e 10 mg
comprimidos revestidos. As concentrações plasmáticas e a ASC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida
de distribuição terminal é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta
em  aproximação  gradativa  do  estado  de  equilíbrio.  O  estado  de  equilíbrio  é  atingido  em  2-3  semanas  após  o  início  da
terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade
farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia.

Os alimentos não alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.

Distribuição

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A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa
conduzido  em  homens  voluntários  saudáveis,  240  h  após  a  administração  de  uma  dose  única  de  5  mg  de  cloridrato  de
donepezila marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado. Isso indica que a
donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.

Metabolismo: os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o
M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação).

Eliminação: a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabólitos é renal, uma vez que 79% da
dose  recuperada  foi  encontrada  na  urina  e  os  21%  restantes  nas  fezes.  O  fármaco-mãe  (donepezila)  é  o  produto  de
eliminação predominante na urina.

As concentrações plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e história
de  tabagismo  não  influenciaram  de  modo  clinicamente  significativo  as  concentrações  plasmáticas  da  donepezila.  A
farmacocinética da donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, os
níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários saudáveis. Dentro da variação
de peso corpóreo de 50 a 110 kg, o clearance aumentou de 7,77 L/h para 14,04 L/h, com valor de 10L/h para indivíduos
com 70 kg.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Geral:  Extensos  testes  em  animais  experimentais  demonstraram  que  cloridrato  de  donepezila  causa  alguns  efeitos
adicionais aos efeitos farmacológicos previstos com a sua ação como inibidor de colinesterase.

Mutagenicidade: O cloridrato de donepezila não é genotóxico em mutação reversa bacteriana e ensaios de linfoma tk de
camundongo.  Em  ensaios  in  vitro  de  aberração  cromossômica,  alguns  efeitos  clastogênicos  foram  observados  em
concentrações  abertamente  tóxicas  para  as  células  e  3000  vezes  maior  que  as  concentrações  plasmáticas  no  estado  de
equilíbrio  por  10  mg/dia.  No  entanto,  nenhum  potencial  clastogênico  foi  observado  no  modelo  de  micronúcleos  de
camundongos in vivo e não foram observados danos no DNA em ensaios in vivo/in vitro UDS. Em resumo, a donepezila
foi negativa numa bateria de ensaios de genotoxicidade (mutação bacteriana reversa in vitro, linfoma tk de camundongo in
vitro, aberração cromossômica in vitro e micronúcleos em camundongos in vivo).

Carcinogenicidade:  Não  há  evidência  de  potencial  efeito  carcinogênico  através  de  resultados  de  um  estudo  de
carcinogenicidade  de  88  semanas  de  cloridato  de  donepezila  conduzido  em  camundongos  CD-1  em  doses  de  até  180
mg/kg/dia  [aproximadamente  39  vezes  a  dose  máxima  estudada  em  humanos  (23  mg/dia)],  ou  no  estudo  de
carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague Dawley com doses de até 30 mg/kg/dia (aproximadamente 13 vezes
a dose máxima recomendada em humanos com base em mg/m2).

Fertilidade:  A  administração  de  cloridrato  de  donepezila  em  machos  e  fêmeas,  antes  e  durante  o  acasalamento,  e
continuando  na  fêmea  através  de  implante,  não  mostrou  efeito  na  fertilidade  nas  doses  maiores  que  10  mg/kg/dia
[aproximadamente 4 vezes a dose máxima estudada em humano (23 mg/dia) em base mg/m2]. O cloridrato de donepezila
não  foi  teratogênico  em  ratos  e  coelhos.  O  cloridrato  de  donepezila  teve  um  pequeno  efeito  sobre  os  natimortos  e  a
sobrevivência  dos  filhotes  quando  administrados  em  ratas  grávidas  em  doses  de  até  10  mg/kg/dia  (vide  item  5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez).

4. CONTRAINDICAÇÕES
Don  (cloridrato  de  donepezila)  está  contraindicado  em  pacientes  com  conhecida  hipersensibilidade  ao  cloridrato  de
donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação.

Categoria C de risco na gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências

Anestesia: o cloridrato de donepezila, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo
succinilcolina durante anestesia (vide item 6. Interações Medicamentosas).

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Condições  Cardiovasculares:  devido  a  sua  ação  farmacológica,  os  inibidores  da  colinesterase  podem  ter  efeitos
vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante
em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e
atrioventricular.

Condições Gastrintestinais: os colinomiméticos podem promover produção ácida gástrica. Portanto, os pacientes devem
ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou ocultos, especialmente aqueles
com  maior  risco  de  desenvolver  úlceras,  p.ex.  aqueles  com  história  de  doença  ulcerosa  ou  recebendo  drogas  anti-
inflamatórias não esteroides concomitantes (AINEs). Estudos clínicos de cloridrato de donepezila em doses de 5 mg/dia a
10mg/dia não demonstraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento
gastrintestinal.

O cloridrato de donepezila, como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir diarreia,
náusea e vômito. Quando esses efeitos ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5
mg/dia.

Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido
com  o  uso  continuado  de  cloridrato  de  donepezila.  Os  pacientes  devem  ser  cuidadosamente  observados  no  início  do
tratamento e após o aumento da dose.

Perda de peso
Em um estudo de pacientes  com nível  moderadamente grave  a grave de doença de Alzheimer, 2,5% dos pacientes que
permaneceram com dose diária de 10 mg/dia apresentaram perda de peso, sendo que 4,9% desses pacientes tiveram uma
diminuição de peso ≥ 7% em comparação ao seu peso base, no final do estudo.

Condições  Neurológicas:  acredita-se  que  os  colinomiméticos  tenham  certo  potencial  para  causar  convulsões
generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.

Condições Pulmonares: devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com
cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Síndrome  Neuroléptica  Maligna  (SNM):  existem  casos  muito  raros  de  relatos  pós-comercialização  de  síndrome
neuroléptica  maligna  (SNM)  em  pacientes  tratados  com  o  cloridrato  de  donepezila  com  ou  sem  medicamentos
antipsicóticos concomitantes. SNM é uma condição potencialmente fatal caracterizada por hipertermia, rigidez muscular,
instabilidade  autonômica  (por  ex.  pulso  ou  pressão  sanguínea  irregular,  taquicardia,  diaforese  e  disritmia  cardíaca),
consciência  alterada  e  elevação  dos  níveis  séricos  de  creatinofosfoquinase  (CPK).  Sinais  adicionais  podem  incluir
mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.
Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou apresentar febre alta inexplicável na ausência de
manifestações clínicas adicionais de SNM, a terapia com o cloridrato de donepezila deve ser descontinuada.

Rabdomiólise (Efeitos musculares): raros casos de rabdomiólise (incluindo insuficiência renal aguda) foram relatados em
pacientes tratados com o cloridrato de donepezila, particularmente nos dias após o início da dose e aumento da dose. A
maioria destes casos ocorreu independente da ocorrência de síndrome neuroléptica maligna (SNM).
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, e escurecimento da
urina, particularmente se acompanhado de mal-estar e febre. Os níveis sanguíneos de creatinofosfoquinase (CPK) devem
ser avaliados nos pacientes que apresentam estes sintomas. A terapia com o cloridrato de donepezila deve ser descontinuada
se forem medidos níveis acentuadamente elevados de CPK e/ou se o paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de
rabdomiólise. Embora a decisão de descontinuar com o cloridrato de donepezila deva ser baseada na avaliação clínica do
médico que acompanha o paciente, na maioria dos casos, a terapia deve ser interrompida quando os níveis de CPK forem
iguais  ou  superiores  a  5  vezes  o  limite  superior.  Deve-se  ter  cuidado  particularmente  na  prescrição  do  cloridrato  de
donepezila a pacientes com fatores de pré-disposição/risco tais como histórico de distúrbios musculares, hipotireoidismo
não  controlado,  insuficiência  hepática  ou  renal,  e  em  pacientes  que  receberam  concomitantemente  medicamentos  que
podem causar rabdomiólise (por ex. estatinas, antipsicóticos, inibidores seletivos de recaptação de serotonina/inibidores de
recaptação de serotonina e noradrenalina).

Fertilidade, Gravidez e Lactação
Gravidez
Os  estudos,  para  avaliar  o  potencial  teratogênico,  conduzidos  em  ratas  prenhes  nas  doses  até  cerca  de  35  vezes  a  dose
humana (com base no peso corpóreo) e em coelhas prenhes nas doses até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima

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aprovada (23 mg/dia) não revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual ratas prenhes
receberam aproximadamente 22 vezes a dos e humana do dia 17 da gestação ao dia 20 pós-parto, houve pequeno aumento
de  natimortos  e  pequena  diminuição  da  sobrevida  dos  filhotes  até  o  dia  4  pós-parto.  Não  foi  observado  efeito  na  dose
seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose humana.

Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado durante a
gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

Categoria C de risco na gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.

Lactação
Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
A demência pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além
disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar a
dose.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas.
Atenção: Este medicamento na concentração de 10 mg contém corantes que podem, eventualmente, causar reações
alérgicas.

Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.
O  cloridrato  de  donepezila  e  seus  metabólitos  não  inibem  o  metabolismo  da  teofilina,  varfarina,  cimetidina,  digoxina,
tioridazina,  risperidona  e  sertralina  em  humanos.  O  metabolismo  do  cloridrato  de  donepezila  não  é  alterado  pela
administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes com
doença de Parkinson que receberam tratamento ideal com l-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila
por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sanguíneos da l-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não foram observados
efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450, e em menor
grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro
demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o
metabolismo  da  donepezila.  Portanto,  esses  e  outros  inibidores  da  CYP3A4,  como  o  itraconazol  e  a  eritromicina,  e  os
inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um estudo em voluntários
saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores
que  os  provocados  pelo  cetoconazol  para  outros  agentes  que  utilizam  a  mesma  via  da  CYP3A4.  A  administração  da
donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.

Com  base  em  estudos  in  vitro,  a  donepezila  demonstra  pequena  ou  nenhuma  evidência  de  inibição  direta  da  CYP2B6,
CYP2C8 e CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes.

Os  indutores  enzimáticos  como  a  rifampicina,  a  fenitoína,  a  carbamazepina  e  o  álcool,  podem  reduzir  os  níveis  de
donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas
devem  ser  usadas  com  cautela.  O  cloridrato  de  donepezila  tem  potencial  para  interferir  com  medicamentos  com  ação
anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a
succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila
apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina. Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas
colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.
A donepezila não demonstrou ser substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Don (cloridrato de donepezila) deve ser mantido em sua embalagem original, a temperatura ambiente (entre 15° e 30º C).
O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas/organolépticas do medicamento:
Os comprimidos de Don (cloridrato de donepezila) 5 mg são brancos, biconvexos, revestidos, medindo 6,5 mm de diâmetro.

Os  comprimidos  de  Don  (cloridrato  de  donepezila)  10  mg  são  amarelos,  biconvexos,  revestidos,  medindo  9,5  mm  de
diâmetro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de Usar
Don (cloridrato de donepezila) deve ser administrado por via oral.

Posologia
Adultos/Idosos
Don (cloridrato de donepezila) deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10
mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes
com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6
semanas.

Tratamento de Manutenção
O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.
Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de donepezila.
Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Insuficiência Renal
Os pacientes com insuficiência renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque o clearance do cloridrato
de donepezila não é significativamente alterado por essa condição.

Insuficiência Hepática
Os  pacientes  com  insuficiência  hepática  leve  a  moderada  podem  seguir  um  esquema  posológico  semelhante  porque  o
clearance do cloridrato de donepezila não é significativamente alterado por essa condição.

Pacientes pediátricos
Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila
em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Dose Omitida
Caso  o  paciente  se  esqueça  de  utilizar  Don  (cloridrato  de  donepezila)  no  horário  estabelecido,  deve  fazê-lo  assim  que
lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e
utilizar  a  próxima.  Neste  caso,  o  paciente  não  deve  utilizar  a  dose  duplicada  para  compensar  doses  esquecidas.  O
esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Estudos Clínicos

Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave
Os  eventos  adversos  mais  comuns  (frequência  >  5%  e  duas  vezes  a  frequência  de  placebo  em  pacientes  recebendo  10
mg/dia) foram: diarreia, cãibra, fadiga, náusea, vômito e insônia (Tabela 2).

Outras reações adversas comuns (frequência ≥ 5% e ≥ placebo) foram: cefaleia, dor, acidente, resfriado comum, distúrbio
abdominal e vertigem. Casos de síncope, bradicardia, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e hipocalemia foram

Don_Bula_VPS Versão 03 – Esta versão altera a versão 02

observados. Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados ao tratamento, com
exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de creatinofosfoquinase muscular.

Tabela 2. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo 2% dos pacientes com doença
de Alzheimer leve a moderadamente grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no
grupo placebo.

SISTEMA CORPÓREO / EVENTO ADVERSO

donepezila

(n=747)

placebo
(n=355)

Porcentagem de Pacientes com Algum Evento
Adverso

Corpo como um todo

Cefaleia

Dor, vários locais

Acidentes

Fadiga

Sistema Cardiovascular

Síncope

Sistema Digestivo

Náusea

Diarreia

Vômitos

Anorexia

Sistema Músculoesquelético

Cãibras

Sistema Nervoso

Insônia

Tontura

Sintomas Psiquiátricos

Sonhos anormais

Doença de Alzheimer Grave
Os eventos adversos mais comuns (frequência > 5% e duas vezes mais frequente que placebo) são: diarreia, náuseas e
agressividade (Tabela 3).

Tabela 3. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo 5% dos pacientes com doença
de Alzheimer grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.

SISTEMA

CORPÓREO

EVENTO ADVERSO

donepezila

(n=573 randomizados)a

placebo
(n=465)

Número total de Pacientes com
eventos adversos (todas as causas)

80,8

74,0

Diarreia

10,3

4,1

Queda

10,1

8,8

Infecção do trato urinário

8,2

7,1

Nasofaringite

8,2

6,2

Vômito

7,5

3,9

Agitação

6,3

6,5

Náusea

5,6

2,6

Cefaleia

5,1

3,0

Agressão

5,1

2,4

an=477 pacientes randomizados para 10 mg, n=96 pacientes randomizados para 5mg

Experiência Pós-Comercialização
Existem relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera
gástrica, úlcera duodenal, hemorragia gastrintestinal, rabdomiólise e síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Don_Bula_VPS Versão 03 – Esta versão altera a versão 02

10. SUPERDOSE
Dados de Estudos em Animais
As doses letais medianas estimadas ou a dose letal do cloridrato de donepezila após a administração de uma dose única oral
em camundongos, ratos e cães é de 45, 32 e 15 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 98, 70 e 33 vezes a dose
humana estudada máxima de 23 mg por dia. Foi observado em animais sinais de estímulo colinérgico relacionados à dose
que  incluíram  movimento  espontâneo  reduzido,  posição  ventral,  marcha  cambaleante,  lacrimejamento,  convulsões
clônicas,  depressão  respiratória,  salivação,  miose,  fasciculação,  tremores  e  diminuição  da  temperatura  da  superfície
corpórea.

Sintomas da Superdose
A superdose com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômitos,
salivação,  sudorese,  bradicardia,  hipotensão,  depressão  respiratória,  colapso  e  convulsões.  Existe  a  possibilidade  de
aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em óbito se os músculos respiratórios forem envolvidos.

Tratamento
Como em qualquer caso de superdose, medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Os anticolinérgicos terciários, como
a atropina, podem ser eficazes na superdose com o cloridrato de donepezila. Não se sabe se o cloridrato de donepezila e/ou
seus metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS.: 1.0043.1199

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

Fabricado por:
Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.
Rod. Itapira - Lindóia, km 14 - Itapira - SP

Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS SA.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP
CNPJ 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 23/11/2020.

Don_Bula_VPS Versão 03 – Esta versão altera a versão 02

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que

altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expedient

o do

expediente

Assunto

Data do

expedient

o do

expedient

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versõ

(VP/V

PS)

Apresentaçõe

relacionadas

14/03/201

04025161/74

Inclusão de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg

22/11/201

3218979/19-6

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

7. Cuidados de
armazenamento do
medicamento
9. Reações
Adversas
Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg mg/mL

19/02/202

0514732/20-8

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

Adequação da capa

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg mg/mL

Não

aplicável

Não aplicável

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

2. Resultados de
eficácia
3. Características
farmacológicas
5. Advertências e
precauções
6. Interações
medicamentosas
8. Posologia e
modo de usar
9. Reações
adversas

VPS

Comprimido

revestido 5 mg e

10 mg mg/mL