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Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Dugar®

(tigeciclina)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg: embalagem com 10 frascos-ampola.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola contém:

tigeciclina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 mg

excipientes* q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 frasco-ampola

*Excipientes: lactose monoidratada, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio (ajuste de pH).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

Dugar® (tigeciclina) é indicado para o tratamento de infecções causadas pelos microrganismos sensíveis mencionados abaixo,

nas condições clínicas relatadas a seguir em pacientes com idade maior ou igual a 18 anos:

Infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (apenas isolados

sensíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus [isolados resistentes (MRSA) e sensíveis à meticilina], incluindo casos de

bacteremia concomitante, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S.

constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Bacteroides fragilis e Klebsiella pneumoniae.

Infecções intra-abdominais complicadas (IAIc) causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli,

Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (incluindo produtoras de ESBL), Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis

à vancomicina), Staphylococcus aureus (isolados sensíveis e resistentes à meticilina) incluindo casos de bacteremia

concomitante, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides

thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens e Peptostreptococcus micros.

Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) causada por Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae (isolados beta-

lactamase negativos), Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, e Streptococcus pneumoniae (isolados sensíveis à

penicilina), incluindo casos de bacteremia concomitante.

Devem ser coletadas amostras adequadas para exame bacteriológico com o intuito de isolar e identificar o microrganismo

causador e determinar a sua sensibilidade à tigeciclina. A tigeciclina pode ser iniciada como monoterapia empírica antes dos

resultados desses testes serem conhecidos.

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento e manter a eficácia da tigeciclina e outros agentes

antibacterianos, esse medicamento deve ser usado exclusivamente para tratar infecções comprovadamente causadas ou com

fortes suspeitas de serem causadas por bactérias sensíveis. Assim que disponíveis, as informações da cultura e da sensibilidade

devem ser consideradas na seleção ou na modificação da terapia antibacteriana. Na ausência desses dados, a epidemiologia

local e os padrões de sensibilidade podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

A tigeciclina não é indicada para tratamento de infecções de feridas no pé de pacientes diabéticos, conhecidas como “pé

diabético” (vide itens “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Mecanismo de Ação” e “2. RESULTADOS DE

EFICÁCIA”).

A tigeciclina não é indicada para o tratamento de pneumonia nosocomial ou associada a ventilação mecânica (vide item “5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Definições:

1 – Resposta clínica ao teste de cura (TC): avaliação de eficácia clínica entre 7 e 23 dias após a última dose do medicamento

em estudo;

2 – População clinicamente avaliável (CA): população que recebeu pelo menos 1 dose do medicamento em estudo e que atendia

aos critérios de inclusão/exclusão estabelecidos no protocolo do estudo;

3 – População com intenção de tratamento clinicamente modificada (c-mITT): população que recebeu pelo menos 1 dose

no medicamento em estudo e apresentava evidência clínica da doença no período de seleção;

4 – População com intenção de tratamento microbiologicamente modificada (m-mITT): população que recebeu pelo menos

1 dose do medicamento em estudo, apresentava evidência clínica da doença e que tinha 1 ou mais microrganismos isolados no

período de seleção;

5 – População microbiologicamente avaliável (MA): população que recebeu pelo menos 1 dose do medicamento em estudo,

que apresentava critérios de inclusão/exclusão estabelecidos no protocolo do estudo, que foi suscetível aos medicamentos em

estudo no período de seleção e que pôde ser clínica e microbiologicamente avaliada durante o teste de cura.

Infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc)

A tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento de infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) em dois

estudos randomizados, duplo-cegos, ativo-controlados, multinacionais e multicêntricos. Esses estudos compararam a

tigeciclina (em dose inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas) com a vancomicina (1 g IV a cada 12

horas)/aztreonam (2 g IV a cada 12 horas) por 5 a 14 dias. Foram admitidos nos estudos pacientes com infecções complicadas

e profundas em partes moles, incluindo infecções de ferida e celulite (>10 cm, que requer cirurgia/drenagem ou com doença

subjacente complicada), abscessos de grande porte, úlceras infectadas e queimaduras. O parâmetro primário de eficácia foi a

resposta clínica na visita do teste de cura nas populações co-primárias de pacientes clinicamente avaliáveis (CA) e intenção de

tratamento modificada clinicamente (c-mITT). Ver Tabela 1:

Tabela 1. Taxas de Cura Clínica de Dois Estudos Importantes em Infecção de Pele e Partes Moles Complicadas

(IPPMc) após 5 a 14 Dias de Terapia

tigeciclinaa

n/N (%)

vancomicina/aztreonamb

n/N (%)

Clinicamente

avaliáveis

(CA)

365/422

(86,5)

364/411 (88,6)

Intenção de tratamento

modificada clinicamente

(c-mITT)

429/538

(79,7)

425/519 (81,9)

a Dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas
b vancomicina (1 g IV a cada 12 horas)/aztreonam (2 g IV a cada 12 horas)

As taxas de cura clínica no teste de cura (TC) por patógeno em pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) com

infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) são apresentadas na Tabela 2.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Tabela 2. Taxas de Cura Clínica por Patógeno Infectante em Pacientes Microbiologicamente Avaliáveis (MA)
com Infecções de Pele e Partes Moles Complicadas (IPPMc)a

Patógeno

tigeciclina

n/N (%)

vancomicina/aztreonam

n/N (%)

Escherichia coli

29/36

(80,6)

26/30 (86,7)

Enterobacter cloacae

10/12

(83,3)

15/15 (100)

Klebsiella pneumoniae

12/14

(85,7)

15/16 (93,8)

Enterococcus faecalis (apenas os

sensíveis à vancomicina)

15/21

(71,4)

19/24 (79,2)

Staphylococcus aureus sensível à
meticilina (MSSA)b

124/137

(90,5)

113/120 (94,2)

Staphylococcus aureus resistente à
meticilina (MRSA)b

79/95

(83,2)

46/57 (80,7)

CA-MRSAc

13/20

(65,0)

10/12 (83,3)

Streptococcus agalactiae

8/8 (100)

11/14 (78,6)

Grupo

Streptococcus

anginosusd

17/21

(81,0)

9/10 (90,0)

Streptococcus pyogenes

31/32

(96,9)

24/27 (88,9)

Bacteroides fragilis

7/9 (77,8)

4/5 (80,0)

a Dois estudos mais importantes em infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) e dois estudos de Fase 3 de Infecção por

Patógeno Resistente.
b Inclui casos de bacteremia concomitante.
c CA-MRSA = adquirido na comunidade (isolados de MRSA portadores de marcadores moleculares e marcadores de virulência

frequentemente associados ao MRSA comunitário, incluindo o elemento do tipo IV SCCmec e o gene pvl).
d Inclui Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius e Streptococcus constel atus.

A tigeciclina não atingiu os critérios de não-inferioridade em comparação com o ertapenem em estudo em pacientes com

infecção do pé diabético (vide tabela 3). Esse estudo foi randomizado, duplo-cego, multinacional, multicêntrico e comparou

tigeciclina (150 mg a cada 24hs) com ertapenem (1 g a cada 24 horas, com ou sem vancomicina) por até 28 dias. O ponto

de eficácia primária foi a resposta clínica na avaliação do Teste de Cura (TC) em populações co-primária Clinicamente

Avaliáveis (CA) e com Intenção de Tratamento Clinicamente Modificado (c-mITT). A margem de não-inferioridade foi

-10% para diferença na taxa de cura entre os dois tratamentos.

Tabela 3. Taxa de Cura Clínica em Pacientes com Infecção do Pé Diabético Depois de até 28 dias de Terapia.

tigeciclinaa

n/N (%)

ertapenemb

(±

vancomicina)

n/N (%)

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Clinicamente Avaliáveis (CA)

316/408

(77,5%)c

334/405

(82,5%)

Intenção

de Tratamento

Clinicamente

Modificado (c-mITT)

340/476

(71,4%)

363/466

(77,9%)

a  150 mg a cada 24 horas
b  1 g a cada 24 horas
c  Diferença ajustada = -5,5; 95% CI = -11,0; 0,1
d  diferença ajustada = -6,7; 95% CI = -12,3; -1,1

Infecções Intra-Abdominais Complicadas (IAIc)

A tigeciclina foi avaliada em adultos no tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (IAIc) em dois estudos

randomizados, duplo-cegos, ativo-controlados, multinacionais e multicêntricos. Esses estudos compararam a tigeciclina (na

dose inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas) com imipenem/cilastatina (500 mg IV a cada 6 horas) por 5

a 14 dias. Foram admitidos nos estudos pacientes com diagnósticos complicados incluindo apendicite, colecistite,

diverticulite, perfuração gástrica/duodenal, abscesso intra-abdominal, perfuração do intestino e peritonite. O parâmetro

primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do teste de cura para as populações co-primárias de pacientes

microbiologicamente avaliáveis (MA) e intenção de tratamento microbiologicamente modificada (mmITT). Ver Tabela 4.

Tabela 4. Taxas de Cura Clínica de Dois Estudos Mais Importantes em Infecções Intra-Abdominais Complicadas

(IAIc)

tigeciclinaa

n/N (%)

imipenem/cilastatinab

n/N (%)

Microbiologicamente

avaliáveis (MA)

441/512

(86,1)

442/513 (86,2)

Intenção

tratamento

microbiologicamente

modificada (m-mITT)

506/631

(80,2)

514/631 (81,5)

Dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas

imipenem/cilastatina (500 mg a cada 6 horas)

As taxas de cura (TC) clínica do teste de cura por patógeno em pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) com

infecções intra-abdominais complicadas (IAIc) são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5. Taxas de Cura Clínica por Patógeno Infectante em Pacientes Microbiologicamente Avaliáveis com
Infecções Intra-Abdominais Complicadas (IAIc)a

Patógeno

tigeciclina

n/N (%)

imipenem/cilastatina

n/N (%)

Citrobacter freundii

12/16

(75,0)

3/4 (75,0)

Enterobacter cloacae

15/17

(88,2)

16/17 (94,1)

Escherichia coli

284/336

(84,5)

297/342 (86,8)

Klebsiella oxytoca

19/20

(95,0)

17/19 (89,5)

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Klebsiella pneumoniaeb

42/47

(89,4)

46/53 (86,8)

Enterococcus faecalis

29/38

(76,3)

35/47 (74,5)

Staphylococcus aureus sensível
à meticilina (MSSA)c

26/28

(92,9)

22/24 (91,7)

Staphylococcus

aureus

resistente à meticilina (MRSA)c

16/18

(88,9)

1/3 (33,3)

Grupo

Streptococcus

anginosusd

101/119

(84,9)

60/79 (75,9)

Bacteroides fragilis

68/88

(77,3)

59/73 (80,8)

Bacteroides thetaiotaomicron

36/41

(87,8)

31/36 (86,1)

Bacteroides uniformis

12/17

(70,6)

14/16 (87,5)

Bacteroides vulgatus

14/16

(87,5)

4/6 (66,7)

Clostridium perfringens

18/19

(94,7)

20/22 (90,9)

Peptostreptococcus micros

13/17

(76,5)

8/11 (72,7)

Dois estudos mais importantes em infecções intra-abdominais complicadas (IAIc) e dois estudos de fase III de Patógenos Resistentes

Inclui isolados produtores de beta lactamase de espectro estendido (ESBL)

Inclui casos de bacteremia concomitante

Inclui Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius e Streptococcus constellatus

Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC)

A tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (PAC) em dois estudos

randomizados, duplo-cegos, ativo-controlados, multinacionais e multicêntricos (Estudos 308 e 313). Esses estudos

compararam a tigeciclina (dose inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg a cada 12 horas) com levofloxacina (500 mg IV a

cada 12 ou 24 horas). Em um estudo (Estudo 308), após pelo menos 3 dias de terapia IV, uma conversão para a levofloxacina

oral (500 mg ao dia) foi permitida para ambos braços do tratamento. A terapia total foi de 7 a 14 dias. Os pacientes com

pneumonia adquirida na comunidade (PAC) exigindo internação e terapia IV foram inscritos nos estudos. O parâmetro de

eficácia primária foi a resposta clínica na visita de teste de cura (TC) na população co-primária de pacientes clinicamente

avaliáveis (CA) e intenção de tratar clinicamente alterada (c-mITT). Vide Tabela 6. As taxas de cura clínica em teste de cura

(TC) pelo patógeno em pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 6. Taxas de Cura Clínica de Dois Estudos Mais Importantes de Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC)

após 7 a 14 Dias da Terapia Total

tigeciclinaa

n/N (%)

levofloxacinab

n/N (%)

Integrado

Clinicamente avaliável (CA)

253/282

(89,7)

252/292

(86,3)

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Intenção de tratamento modificada

clinicamente (c-mITT)

319/394

(81,0)

321/403

(79,7)

Estudo 308

Clinicamente avaliável (CA)

125/138

(90,6)

136/156

(87,2)

Intenção de tratamento modificada

clinicamente (c-mITT)

149/191

(78,0)

158/203

(77,8)

Estudo 313

Clinicamente avaliável (CA)

128/144

(88,9)

116/136

(85,3)

Intenção de tratamento modificada

clinicamente (c-mITT)

170/203

(83,7)

163/200

(81,5)

Dose inicial de 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas

levofloxacino (500 mg IV a cada 12 ou 24 horas); em um estudo (Estudo 308), após pelo menos 3 dias de terapia IV, uma conversão

para a levofloxacino oral (500 mg ao dia) foi permitida para ambos braços de tratamento.

Tabela 7. Taxas de Cura Clínica por Patógeno Infectante em Pacientes Microbiologicamente Avaliáveis (MA) com
Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC)a

Patógeno

tigeciclina

n/N (%)

levofloxacino

n/N (%)

Chlamydia pneumoniae

18/19

(94,7)

26/27 (96,3)

Haemophilus influenzae

14/17

(82,4)

13/16 (81,3)

Legionella pneumophila

10/10

(100,0)

6/6 (100,0)

Mycoplasma pneumoniae

37/39

(94,9)

44/48 (91,7)

Streptococcus

pneumoniae

(somente

suscetíveis à penicilina)b

44/46

(95,7)

39/44 (88,6)

Dois estudos mais importantes de Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC)

Inclui casos de bacteremia concomitante

Espécies de Enterococos Resistente à Vancomicina (ERV) e Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)

A tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento de diversas infecções graves (infecções intra-abdominais

complicadas (IAIc), infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) e outras infecções) em razão da espécie de

enterococos resistente à vancomicina (ERV) e Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) no Estudo 307.

O Estudo 307 foi um estudo randomizado, duplo-cego, ativo-controlado, multinacional e multicêntrico avaliando a

tigeciclina (dose inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg a cada 12 horas) e vancomicina (1 g IV a cada 12 horas) para o

tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e avaliando a tigeciclina

(dose inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg a cada 12 horas) e linezolida (600 mg IV a cada 12 horas) para o tratamento

de infecções causadas por enterococos resistente à vancomicina (ERV) por 7 a 28 dias. Os pacientes com infecções

intra-abdominais complicadas (IAIc), infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) e outras infecções foram

inscritos neste estudo. O parâmetro de eficácia primária foi a resposta clínica na visita de taxa de cura (TC) na população

co-primária de pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) e intenção de tratar microbiologicamente alterada (m-

mITT). Para taxas de cura clínica vide Tabela 8 para Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Tabela 9

para espécie de enterococos resistente à vancomicina (ERV).

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Tabela 8. Taxas de Cura Clínica para Patógeno Resistente à Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)
do Estudo 307a após 7 a 28 Dias de Terapia

tigeciclina

n/N (%)

vancomicina

n/N (%)

Estudo 307

Microbiologicamente avaliáveis (MA)

70/86

(81,4)

26/31 (83,9)

Infecções intra-abdominais complicadas

(IAIc)

13/14

(92,9)

4/4 (100,0)

Infecções de pele e partes moles complicadas

(IPPMc)

51/59

(86,4)

20/23 (87,0)

Intenção de tratar microbiologicamente

alterada (m-mITT)

75/100

(75,0)

27/33 (81,8)

Infecções intra-abdominais complicadas

(IAIc)

13/15

(86,7)

5/6 (83,3)

Infecções de pele e partes moles complicadas

(IPPMc)

55/70

(78,6)

20/23 (87,0)

a O estudo incluiu pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (IAIc), infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc)

e outras infecções
b

Dose inicial de 100 seguida de 50 mg a cada 12 horas

1 g IV a cada 12 horas

Tabela 9. Taxas de Cura Clínica para Patógeno Resistente às Espécies de Enterococos Resistente à vancomicina (ERV)

do Estudo 307a após 7 a 28 Dias de Terapia

tigeciclina

n/N (%)

linezolida

n/N (%)

Estudo 307
Microbiologicamente avaliáveis (MA)

3/3 (100,0)

2/3 (66,7)

Infecções intra-abdominais complicadas

(IAIc)

1/1 (100,0)

0/1 (0,0)

Infecções de pele e partes moles complicadas

(IPPMc)

1/1 (100,0)

2/2

(100,0)

Intenção de tratar microbiologicamente

alterada (m-mITT)

3/8 (37,5)

2/3

(66,7)

Infecções intra-abdominais complicadas

(IAIc)

1/2 (50,0)

0/1 (0,0)

Infecções de pele e partes moles

complicadas (IPPMc)

1/2 (50,0)

2/2

(100,0)

O estudo incluiu pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (IAIc), infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc)

e outras infecções
b

Dose inicial de 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

linezolida (600 mg IV a cada 12 horas)

Patógenos Resistentes Gram-Negativos

A tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento de diversas infecções sérias (infecções intra-abdominais complicadas

(IAIc), infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc), pneumonia adquirida na comunidade

(PAC) e outras

infecções) por patógenos resistentes gram-negativos no Estudo 309.

O Estudo 309 foi um estudo aberto, multinacional e multicêntrico avaliando a tigeciclina (dose inicial de 100 mg IV seguida

de 50 mg a cada 12 horas) para o tratamento de infecções em razão de patógenos resistentes gram-negativos de 7 a 28

dias. Os pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (IAIc), infecções de pele e partes moles complicadas

(IPPMc), pneumonia adquirida na comunidade

(PAC) e outras infecções foram inscritos neste estudo. O parâmetro de

eficácia primária foi a resposta clínica na visita de taxa de cura (TC) na população co-primária de pacientes

microbiologicamente avaliáveis (MA) e intenção de tratar microbiologicamente alterada (m-mITT). Vide a Tabela 10.

Tabela 10. Taxas de Cura Clínica para Patógeno Resistente Gram-Negativos do Estudo 309a de após 5 a 28 Dias

de Terapia

tigecicl

ina b

n/N

(%)

tigeciclin

a b

n/N (%)

tigeciclina

n/N (%)

Estudo 309

Tod

os c

E. coli

Klebsiell

pneumon

iae

Espécies

Enteroba

cter

Microbiologicam

ente avaliáveis

(MA)

26/3

(72,

4/9

(44,4)

5/6

(83,3)

3/4 (75,0)

Infecções intra-

abdominais

complicadas

(IAIc)

2/2

(100

,0) d

1/1

(100,0)

1/1

(100,0)

Infecções de

pele e partes

moles

complicadas

(IPPMc)

20/2

(83,

3/5

(60,0)

3/3

(100,0)

3/3

(100,0)

Pneumonia

adquirida na

comunidade

(PAC)

0/1

(0,0)

0/1 (0,0)

Intenção de tratar

microbiologicam

ente alterada (m-

mITT)

40/7

(53,

5/10

(50,0)

9/13

(69,2)

8/15

(53,3)

Infecções intra-

abdominais

complicadas

(IAIc)

6/9

(66,

7) d

2/2

(100,0)

1/1

(100,0)

1/1

(100,0) d

Infecções de

pele e partes

moles

complicadas

(IPPMc)

27/3

(71,

3/5

(60,0)

6/7

(85,7)

7/8 (87,5)

Pneumonia

adquirida na

0/1

(0,0)

0/1 (0,0)

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

comunidade

(PAC)

O estudo incluiu pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (IAIc), infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc),

pneumonia adquirida na comunidade

(PAC) e outras infecções

Dose inicial de 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas

Inclui outros patógenos além de E. coli, Klebsiella pneumoniae e espécies de Enterobacter

Exclui os pacientes com controle inadequado de fonte

Infecções por Micobactérias de Crescimento Rápido

Em estudos clínicos não-controlados e experiência de uso compassivo em 8 países, 52 pacientes com infecções

micobacterianas de crescimento rápido (mais frequentemente doença pulmonar por M. abscessus) foram tratados com

tigeciclina, junto com outros antibióticos. As durações médias e medianas de tratamento foram de aproximadamente 5½

meses e 3 meses, respectivamente (variação: 3 dias em aproximadamente 3½ anos). Aproximadamente metade dos

pacientes obteve melhoria clínica (ou seja, melhoria nos sinais e sintomas da doença pulmonar, ou cicatrização de lesão

e ferida, ou nódulos na doença disseminada). Aproximadamente metade dos pacientes exigiu redução de dose ou

descontinuação do tratamento em razão de náusea, vômito ou anorexia.

Eletrofisiologia cardíaca

Nenhum efeito significativo de uma única dose intravenosa de tigeciclina 50 mg ou 200 mg foi detectado no intervalo QTc

em um estudo randomizado, controle ativo e por placebo, cruzado com quatro braços do estudo QTc completo com 46

indivíduos saudáveis.

Referências bibliográficas

1. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N, Rose G, Loh E; Tigecycline 300 and 305 cSSSI Study Groups. The

efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin structure infections: results of 2 double-blind phase

3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis. 2005;41(suppl 5):S341-S353.

2. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, Rose GM, Loh E; Tigecycline 301 Study Group; Tigecycline 306

Study Group. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis

of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis. 2005;41(suppl 5):S354- S367.

3. Tanaseanu C, Bergallo C, Teglia O, et al; 308 Study Group and 313 Study Group. Integrated results of 2 phase 3

studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis.

2008;61(3):329-338.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

A tigeciclina, um antibiótico da classe das glicilciclinas, inibe a translação protéica nas bactérias ligando-se à subunidade

ribossômica 30S e bloqueando a entrada de moléculas aminoacil-tRNA no sítio A do ribossomo. Com isso, evita a

incorporação de resíduos de aminoácido nas cadeias de peptídeo elongadas. A tigeciclina possui uma porção glicilamido

ligada à posição 9 da minociclina. O padrão de substituição não está presente em nenhuma tetraciclina de ocorrência natural

ou semi-sintética e confere algumas propriedades microbiológicas que vão além da atividade in vitro ou in vivo de qualquer

tetraciclina conhecida. Além disso, a tigeciclina consegue atuar nos dois principais mecanismos de resistência às tetraciclinas,

a proteção ribossomal e efluxo. Consequentemente, a tigeciclina demonstrou atividade in vitro e in vivo contra um amplo

espectro de patógenos bacterianos. Ainda não foi observada resistência cruzada entre a tigeciclina e outros antibióticos. Nos

estudos in vitro, não foi observado antagonismo entre a tigeciclina e outros antibióticos frequentemente usados. Em geral, a

tigeciclina é considerada bacteriostática. Na concentração 4 vezes maior que a concentração inibitória mínima (CIM), foi

observada uma redução de 2 log das contagens de colônia com a tigeciclina contra Enterococcus spp., Staphylococcus aureus

e Escherichia coli.

No entanto, a tigeciclina demonstrou certa atividade bactericida e com observação de redução de 3 log contra a Neisseria

gonorrhoeae. A tigeciclina também demonstrou atividade bactericida contra cepas respiratórias comuns de Streptococcus

pneumoniae, Haemophilus influenzae e Legionella pneumophila.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Métodos do teste de suscetibilidade

Técnicas de Diluição

Os métodos quantitativos são usados para determinar as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) antimicrobianas. Essas

CIMs fornecem estimativas da sensibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. As CIMs devem ser determinadas

usando um procedimento padronizado com base em métodos de diluição (caldo nutritivo, ágar ou microdiluição) ou

equivalente utilizando inóculo e concentrações padronizadas da tigeciclina. Nos testes de diluição em caldo nutritivo para

microrganismos aeróbios, as CIMs devem ser determinadas utilizando meio que esteja fresco (< 12 horas do preparo). Os

valores da CIM devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 11.

Técnicas de Difusão

Os métodos quantitativos que necessitam da medição dos diâmetros dos halos também fornecem estimativas reprodutíveis

da sensibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. O procedimento padronizado requer o uso de concentrações

padronizadas do inóculo. Esse procedimento utiliza discos de papel impregnados com 15 mcg de tigeciclina para testar a

sensibilidade dos microrganismos à tigeciclina. A interpretação envolve a correlação do diâmetro obtido no teste do disco

com a CIM da tigeciclina. Os laudos do laboratório que fornecem os resultados do teste de sensibilidade com disco padrão

contendo 15 mcg de tigeciclina devem ser interpretados de acordo com os critérios estabelecidos na Tabela 11.

Tabela 11. Critérios de Interpretação do Resultado do Teste de Sensibilidade à tigeciclina

Concentrações Inibitórias

Mínimas (mcg/mL)

Difusão em Disco

(diâmetro do halo em mm)

Patógeno

Staphyloco

ccus

aureus

(incluindo

isolados

resistentes

meticilina)

≤

≥

Streptococ

cus

spp.

que não o

pneumonia

≤

≥

Streptococ

cus

pneumonia

≤

≥

Enterococc

us faecalis

(apenas

isolados

sensíveis à

vancomicin

≤

≥

Enterobact

eriaceaeb

≤

≥

≤

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Haemophil

influenzae

≤

≥

Anaeróbios

≤

≥

S = suscetível; I = intermediário; R = resistente
a

A ausência atual de isolados resistentes impossibilita a definição de qualquer resultado diferente de “Sensível”. Os isolados que produzem

resultados de CIM sugestivos da categoria de “Não sensíveis” devem ser submetidos ao laboratório de referência para testes adicionais.
b

A tigeciclina tem baixa atividade in vitro contra Morganella spp., Proteus spp. e Providencia spp.

Diluição em ágar

O termo “Sensível” (S) indica que o patógeno provavelmente será inibido se o composto antimicrobiano atingir as

concentrações geralmente atingidas. O termo “Intermediário” (I) indica que o resultado deve ser considerado ambíguo e, se

o microrganismo não for totalmente sensível aos medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido.

Essa categoria implica possível aplicabilidade clínica em sítios do corpo onde o medicamento se concentra fisiologicamente

ou em situações em que é possível usar uma dose elevada do medicamento. Essa categoria também fornece uma zona tampão

que evita que pequenos fatores técnicos não-controlados causem discrepâncias importantes na interpretação. O termo

“Resistente” (R) indica que o patógeno provavelmente não será inibido se o composto antimicrobiano atingir as

concentrações geralmente atingidas; outra terapia deve ser escolhida.

Controle de Qualidade

Como ocorre com outras técnicas de sensibilidade, o uso de microrganismos de controle laboratorial é exigido para controlar

os aspectos técnicos dos procedimentos laboratoriais padronizados. O pó de tigeciclina padrão deve fornecer os valores de

CIM apresentados na Tabela 12. Para a técnica de difusão com um disco com 15 mcg de tigeciclina, os laboratórios devem

usar os critérios apresentados na Tabela 12 para testar as cepas de controle de qualidade.

Tabela 12. Intervalos de Controle de Qualidade (CQ)Aceitáveis para o Teste de Sensibilidade

Microrganismo de CQ

Concentrações

Inibitórias

Mínimas (mcg/mL)

Difusão em

Disco (diâmetro

do halo em mm)

Staphylococcus aureus ATCC 25923

Não se aplica

20-25

Staphylococcus aureus ATCC 29213

0,03-0,25

Não se aplica

Escherichia coli ATCC 25922

0,03-0,25

20-27

Enterococcus faecalis ATCC 29212

0,03-0,12

Não se aplica

Pseudomonas aeruginosa ATCC

27853

Não se aplica

9-13

Streptococcus pneumoniae ATCC

49619

0,016-0,12

23-29

Haemophilus influenzae ATCC 49247

0,06-0,5

23-31

Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226

Não se aplica

30-40

Bacteroides fragilis ATCC 25285

0,12-1

Não se aplica

Bacteroides thetaiotaomicron ATCC

29741

0,5-2

Não se aplica

Eubacterium lentum ATCC 43055

0,06-0,5

Não se aplica

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Clostridium difficile ATCC 70057

0,12-1

Não se aplica

ATCC = American Type Culture Collection

A prevalência da resistência adquirida pode variar com a região geográfica e com o tempo para espécies selecionadas, e

informações locais sobre a resistência são necessárias, particularmente quando do tratamento de infecções graves. As

informações a seguir são apenas uma orientação aproximada da probabilidade de um microrganismo ser ou não sensível à

tigeciclina:

Sensíveis

Aeróbios Gram-positivos:

Enterococcus avium

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus faecalis* (inclui cepas sensíveis à vancomicina)

Enterococcus faecalis (inclui cepas resistentes à vancomicina)

Enterococcus faecium (inclui cepas sensíveis e resistentes à vancomicina)

Enterococcus gallinarum

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus* (inclui cepas sensíveis e resistentes à meticilina, entre eles, os isolados portadores de marcadores

moleculares e marcadores de virulência frequentemente associados ao MRSA comunitário incluindo o elemento tipo IV

SCCmec e o gene pvl)

Staphylococcus epidermidis (inclui as cepas sensíveis e resistentes à meticilina)

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus* (inclui S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus pneumoniae

* (isolados suscetíveis à penicilina)

Streptococcus pneumoniae (isolados resistentes à penicilina)

Estreptococos do grupo Viridans

Aeróbios Gram-negativos:

Complexo Acinetobacter calcoaceticus/baumannii

Aeromonas hydrophila

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli* (incluindo as cepas produtoras de beta lactamase de espectro estendido (ESBL))

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca*

Klebsiella pneumoniae* (incluindo cepas produtoras de beta lactamase de espectro estendido (ESBL))

Klebsiella pneumoniae (incluindo cepas produtoras de AmpC)

Legionella pneumophila*

Moraxella catarrhalis*

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Salmonella enterica sorotipo Enteritidis

Salmonella enterica sorotipo Paratyphi

Salmonella enterica sorotipo Typhi

Salmonella enterica sorotipo Typhimurium

Serratia marcescens

Shigella boydii

Shigella dysenteriae

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Shigella flexneri

Shigella sonnei

Stenotrophomonas maltophilia

Bactérias Anaeróbias:

Bacteroides fragilis*

Bacteroides distasonis

Bacteroides ovatus

Bacteroides thetaiotaomicron*

Bacteroides uniformis*

Bacteroides vulgatus*

Clostridium difficile

Clostridium perfringens*

Peptostreptococcus spp.

Peptostreptococcus micros*

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Bactérias Atípicas:

Chlamydia pneumoniae*

Mycobacterium abscessus

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycoplasma pneumoniae*

* Foi demonstrada eficácia clínica para isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas.

Resistentes

Aeróbios Gram-negativos:

Pseudomonas aeruginosa

Bactérias Anaeróbias:

Nenhuma espécie de ocorrência natural foi considerada intrinsecamente resistente à tigeciclina.

Resistência:

Ainda não foi observada resistência cruzada entre a tigeciclina e outros antibióticos.

A tigeciclina consegue atuar nos dois principais mecanismos de resistência às tetraciclinas, ou seja, proteção ribossomal

e efluxo.

Nos estudos in vitro, não foi observado antagonismo entre a tigeciclina e qualquer outra classe de antibióticos

frequentemente utilizados.

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos médios da tigeciclina com esquema de doses recomendado após dose única e doses

múltiplas intravenosas estão resumidos na Tabela 13.

As infusões intravenosas da tigeciclina devem durar aproximadamente 30 a 60 minutos.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Tabela 13. Parâmetros Farmacocinéticos Médios (CV%) da tigeciclina

Dose Única

100 mg

Doses Múltiplasc

50 mg a cada 12h

Cmáx (mcg/mL)a

1,45 (22%)

0,87 (27%)

Cmáx (mcg/mL)b

0,90 (30%)

0,63 (15%)

AUC (mcg.h/mL)

5,19 (36%)

AUC0-24h(mcg.h/mL)

4,70 (36%)

Cmín (mcg/mL)

0,13 (59%)

t1/2(h)

27,1 (53%)

42,4 (83%)

Cl (L/h)

21,8 (40%)

23,8 (33%)

Clr (mL/min)

38,0 (82%)

51,0 (58%)

Vss(L)

568 (43%)

639 (48%)

Infusão de 30 minutos

Infusão de 60 minutos

Dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas

Absorção

A tigeciclina é administrada por via intravenosa e, portanto, tem biodisponibilidade de 100%.

Distribuição

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas in vitro da tigeciclina varia de aproximadamente 71% a 89% nas concentrações

observadas em estudos clínicos (0,1 a 1,0 mcg/mL). Os estudos de farmacocinética em animais e humanos demonstraram
que a tigeciclina se distribui rapidamente para os tecidos. Em ratos que receberam doses únicas ou múltiplas da 14C-

tigeciclina, a radioatividade foi bem-distribuída na maioria dos tecidos, com a maior exposição global nos ossos, na medula

óssea, na tireoide, no rim, no baço e nas glândulas salivares. Em humanos, o volume de distribuição da tigeciclina no estado

de equilíbrio foi em média de 500 a 700 litros (7 a 9 L/kg), indicando que a tigeciclina é amplamente distribuída do volume

plasmático para os tecidos humanos.

Dois estudos avaliaram o perfil farmacocinético da tigeciclina no estado de equilíbrio em tecidos específicos ou fluidos de

indivíduos saudáveis que receberam tigeciclina 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas. Em um estudo em lavado

broncoalveolar, a AUC0-12h (134 mcg.h/mL) da tigeciclina nas células alveolares foi aproximadamente 77,5 vezes mais

elevada que a observada no soro desses indivíduos e a AUC0-12h (2,28 mcg.h/mL) no fluido do revestimento epitelial foi

aproximadamente 32% maior que a sérica. Em um estudo em bolha cutânea, a AUC0-12h (1,61 mcg.h/mL) da tigeciclina no

líquido de bolha cutânea foi aproximadamente 26% menor que a AUC0-12h sérica nesses indivíduos.

Em um estudo de dose única, tigeciclina 100 mg foi administrada a indivíduos antes de se submeterem a cirurgia eletiva ou

procedimento médico de extração de tecido. As concentrações teciduais em 4 horas após a administração da tigeciclina

foram medidas nas seguintes amostras de tecido e fluido: vesícula biliar, pulmão, cólon, líquido sinovial e ossos. A

tigeciclina atingiu concentrações maiores nos tecidos do que no soro na vesícula biliar (38 vezes, n=6), pulmão (3,7 vezes,

n=5) e cólon (2,3 vezes, n=6). A concentração da tigeciclina nesses tecidos após doses múltiplas ainda não foi estudada.

Metabolismo

A tigeciclina não é amplamente metabolizada. Os estudos in vitro com a tigeciclina utilizando microssomos hepáticos, cortes

de fígado e hepatócitos de humanos resultaram apenas na formação de traços de metabólitos. Em voluntários saudáveis
do sexo masculino tratados com a 14C-tigeciclina, a tigeciclina foi a principal substância marcada com 14C recuperada na

urina e nas fezes, mas também estavam presentes um glicuronídeo, um metabólito N-acetil e um epímero da tigeciclina

(cada um em quantidade inferior a 10% da dose administrada).

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Eliminação
A recuperação da radioatividade total nas fezes e na urina após a administração da 14C-tigeciclina indica que 59% da dose

é eliminada por excreção biliar/fecal e 33%, na urina. De um modo geral, a via de eliminação primária da tigeciclina é

a excreção biliar da tigeciclina inalterada. A glicuronidação e a excreção renal da tigeciclina inalterada representam vias

secundárias.

A tigeciclina é um substrato da P-gp com base em um estudo in vitro utilizando uma linha de células que superexpressou a

P-gp. A contribuição potencial do transporte mediado por P-gp para a disposição in vivo da tigeciclina não é conhecida.

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

Em um estudo que compara 10 pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), 10 pacientes com insuficiência

hepática moderada (Child Pugh B) e cinco com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) a 23 indivíduos controle

saudáveis pareados por idade e peso, a disposição farmacocinética da dose única da tigeciclina não sofreu alteração nos

pacientes com insuficiência hepática leve. No entanto, a depuração sistêmica da tigeciclina foi reduzida em 25% e a sua

meia-vida prolongada em 23% nos pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B). Além disso, a

depuração sistêmica da tigeciclina foi reduzida em 55% e sua meia-vida prolongada em 43% nos pacientes com

insuficiência hepática grave (Child Pugh C).

Com base no perfil farmacocinético da tigeciclina, não há justificativa para ajustar a dose em pacientes com insuficiência

hepática leve a moderada (Child Pugh A e B). No entanto, em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C),

a dose da tigeciclina deve ser reduzida para 100 mg seguida de 25 mg a cada 12 horas. Os pacientes com insuficiência

hepática grave (Child Pugh C) devem ser tratados com cautela e monitorados quanto à resposta ao tratamento (vide item

“8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática”).

Insuficiência renal

Um estudo de dose única comparou seis indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina ClCr ≤ 30 mL/min),

quatro pacientes com doença renal em estágio terminal tratados com a tigeciclina 2 horas antes da hemodiálise, quatro

pacientes com doença renal em estágio terminal tratados com a tigeciclina após a hemodiálise e seis indivíduos controle

saudáveis. O perfil farmacocinético da tigeciclina não foi alterado em nenhum dos grupos de pacientes com insuficiência

renal, e a tigeciclina não foi eliminada por hemodiálise. Não é necessário ajustar a dose da tigeciclina em pacientes com

insuficiência renal ou nos submetidos a hemodiálise (vide item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso em Pacientes

com Insuficiência Renal”).

Idosos

Não foram observadas diferenças globais na farmacocinética entre os indivíduos idosos saudáveis (n=15, idade de 65-75;

n=13, idade >75) e os indivíduos mais jovens (n=18) que receberam uma dose única de 100 mg de tigeciclina. Portanto,

não é necessário ajustar a dose de acordo com a idade.

Crianças

A farmacocinética da tigeciclina em pacientes com menos de 18 anos ainda não foi estabelecida.

Sexo

Em uma análise agrupada de 38 mulheres e 298 homens que participaram de estudos de farmacologia clínica, não houve

diferença significativa na depuração média da tigeciclina (± DP) entre as mulheres (20,7±6,5 L/h) e os homens (22,8±8,7

L/h). Portanto, não é necessário ajustar a dose de acordo com o sexo.

Raça

Em uma análise agrupada de 73 indivíduos asiáticos, 53 negros, 15 hispânicos, 190 brancos e 3 indivíduos classificados como

de “outras raças” que participaram de estudos de farmacologia clínica, não houve diferença significativa na depuração

média da tigeciclina (± DP) entre os asiáticos (28,8±8,8 L/h), negros (23,0±7,8 L/h), hispânicos (24,3±6,5 L/h), brancos

(22,1±8,9 L/h) e de “outras raças” (25,0±4,8 L/h). Portanto, não é necessário ajustar a dose de acordo com a raça.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de sobrevida em animais para avaliar o potencial carcinogênico da tigeciclina.

Mutagenicidade

Não foi encontrado potencial mutagênico nem clastogênico em uma bateria de testes, incluindo o teste de aberração

cromossômica in vitro em células de ovário de hamster chinês (CHO), o teste de mutação em células CHO (locus HGRPT),

os ensaios in vitro de mutação em células de linfoma de camundongos e o teste em micronúcleos in vivo.

Toxicidade reprodutiva

A tigeciclina não alterou o acasalamento nem a fertilidade de ratos nas exposições a até 4,7 vezes a dose diária humana com

base na AUC. Em ratas, não houve efeitos relacionados ao composto sobre os ovários ou os ciclos estrais nas exposições a

até 4,7 vezes a dose diária humana com base na AUC.

Em estudos de segurança pré-clínica, a tigeciclina marcada com 14C cruzou a placenta e foi encontrada em tecidos fetais,

incluindo estruturas ósseas fetais. A administração de tigeciclina foi associada a ligeiras reduções no peso fetal e um aumento

da incidência de anomalias esqueléticas menores (atrasos na ossificação) em exposições de 4,7 e 1,1 vezes a dose diária

humana com base na AUC em ratos e coelhos, respectivamente.

Os resultados de estudos em animais usando tigeciclina marcada com 14C indicam que a tigeciclina é excretada facilmente

através do leite de ratas lactantes. Consistente com a biodisponibilidade oral limitada da tigeciclina, há pouca ou nenhuma

exposição sistêmica à tigeciclina em filhotes em amamentação como resultado da exposição através do leite materno.

Outros

Foram observadas diminuições de eritrócitos, reticulócitos, leucócitos e plaquetas, em associação à hipocelularidade da

medula óssea, com a tigeciclina nas exposições 8,1 vezes e 9,8 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e

cães, respectivamente. Mostrou-se que essas alterações são reversíveis após duas semanas da administração.

A administração intravenosa em bolus da tigeciclina foi associada a uma resposta de histamina nos estudos pré-

clínicos. Esses efeitos foram observados nas exposições 14,3 e 2,8 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e

cães, respectivamente.

Não foram observadas evidências de fotossensibilidade em ratos após a administração da tigeciclina.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com hipersensibilidade conhecida à tigeciclina.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Aumento na mortalidade foi observado nos estudos clínicos Fase III e Fase IV de pacientes tratados com tigeciclina versus

pacientes tratados com comparador. Em uma análise conjunta de todos os 13 estudos Fase III e Fase IV que incluíram o

comparador, observou-se a ocorrência de morte em 4,0% (150/3788) dos pacientes que receberam tigeciclina e 3,0%

(110/3646) dos pacientes que receberam drogas comparadoras, resultando em uma diferença de risco não ajustada de 0,9%

(95% CI 0,1; 1,8). Em uma análise conjunta desses estudos, baseada em um modelo de efeitos randomizados com atribuição

de peso aos estudos, a diferença de risco ajustada de mortalidade entre pacientes tratados com tigeciclina e com o comparador

foi de 0,6% (95% CI 0,1; 1,2). A causa desse aumento não foi estabelecida. Este aumento na mortalidade deve ser considerado

quando da seleção dentre as opções de tratamento (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Foram relatadas reações anafiláticas/reações anafilactoides, que podem ser potencialmente fatais, com praticamente todos os

agentes antibacterianos, incluindo tigeciclina.

Os antibióticos da classe das glicilciclinas apresentam estrutura semelhante à das tetraciclinas. Assim, tigeciclina deve ser

administrada com cautela a pacientes com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos da classe das tetraciclinas.

Os resultados dos estudos com a tigeciclina em ratos demonstraram descoloração dos ossos. A tigeciclina pode ser associada

a descolorações permanentes durante o desenvolvimento dos dentes em humanos.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

A colite pseudomembranosa já foi relatada com praticamente todos os agentes antibacterianos e sua gravidade pode variar

de leve a potencialmente fatal. Portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia após

a administração de qualquer agente antibacteriano.

Deve-se ter cautela ao considerar a monoterapia de tigeciclina em pacientes com infecções intra-abdominais complicadas

(IAIc) secundárias à perfuração intestinal clinicamente aparente. Nos estudos de Fase III e IV em IAIc (n=2775), 140/1382

pacientes tratados com a tigeciclina e 142/1393 pacientes tratados com o comparador apresentaram perfurações intestinais.

Desses pacientes, 8/140 tratados com tigeciclina e 8/142 tratados com o comparador desenvolveram choque séptico/sepse.

A relação deste resultado com o tratamento não pode ser estabelecida.

Casos isolados de disfunção hepática significante e falência hepática têm sido reportados em pacientes tratados com

tigeciclina.

Os antibióticos da classe das glicilciclinas são estruturalmente semelhantes aos da classe das tetraciclinas e podem ter efeitos

adversos semelhantes. Esses efeitos podem incluir: fotossensibilidade, pseudotumor cerebral, pancreatite e ação

antianabólica (que resulta em ureia sanguínea (BUN) aumentada, azotemia, acidose e hiperfosfatemia).

Pancreatite aguda, que pode ser fatal, tem ocorrido (frequência: incomum) em associação ao tratamento com tigeciclina

(vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). O diagnóstico de pancreatite aguda deve ser considerado em pacientes recebendo

tigeciclina os quais desenvolveram sintomas clínicos, sinais ou anormalidades laboratoriais sugestivas de pancreatite aguda.

Casos em pacientes sem fatores de risco conhecidos para pancreatite têm sido reportados. Os pacientes geralmente melhoram

após a descontinuação de tigeciclina. Deve-se considerar a interrupção do tratamento com tigeciclina em casos de suspeita

de desenvolvimento de pancreatite.

Recomenda-se o monitoramento dos parâmetros de coagulação sanguínea, incluindo fibrinogênio no sangue, antes do início

do tratamento com tigeciclina, e regularmente durante o tratamento (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

A segurança e eficácia da tigeciclina em pacientes com pneumonia adquirida em ambiente hospitalar (PAH) não foram

estabelecidas. Em um estudo de pacientes com pneumonia adquirida em ambiente hospitalar, os pacientes foram

randomizados para receber tigeciclina (100 mg inicialmente, seguido por 50 mg a cada 12 horas) ou um comparador.

Adicionalmente, os pacientes poderiam receber terapia adjuvante específica. O subgrupo de pacientes com pneumonia

associada à ventilação mecânica (PAV) que receberam tigeciclina apresentaram taxas mais baixas de cura (47,9% versus

70,1% para população clinicamente avaliável) e maior mortalidade (25/131 [19,1%] versus 15/122 [12,3%]) que o

comparador. Daqueles pacientes que estavam com pneumonia associada à ventilação mecânica e bacteremia no período basal,

aqueles que receberam tigeciclina apresentaram mortalidade maior (9/18 [50,0%] versus 1/13 [7,7%]) que o comparador.

Como ocorre com outros antibióticos, o uso desse medicamento pode resultar em crescimento exagerado de microrganismos

resistentes, incluindo fungos. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Se ocorrer

superinfecção, medidas adequadas devem ser adotadas.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o

tratamento de infecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sensíveis a este

medicamento.

Gravidez

A tigeciclina pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas. Os resultados dos estudos em animais

indicam que a tigeciclina atravessa a placenta e é encontrada em tecidos fetais. Foram observadas com a tigeciclina

diminuição do peso fetal em ratos e coelhos (associados com atrasos na ossificação).

A tigeciclina não foi teratogênica em ratos ou coelhos (vide item 3. Características Farmacológicas).

Não há estudos adequados e bem-controlados de tigeciclina em mulheres grávidas. A tigeciclina deve ser usada durante a

gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

O uso de tigeciclina ainda não foi avaliado durante o trabalho de parto e o parto.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

A tigeciclina é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez, portanto, este medicamento não

deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de

suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se esse medicamento é excretado no leite materno humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos

disponíveis em animais mostraram excreção de tigeciclina/metabólitos no leite (vide item 3. Características Farmacológicas).

Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela ao administrar tigeciclina a mulheres

lactantes.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou

cirurgião-dentista.

Fertilidade

Os efeitos da tigeciclina na fertilidade em humanos não foram estudados. Os estudos não clínicos realizados com tigeciclina

em ratos não indicam efeitos prejudiciais no que diz respeito à fertilidade ou desempenho reprodutivo. (vide item 3.

Características Farmacológicas).

Efeitos Sobre as Atividades que Requerem Concentração e Desempenho

A tigeciclina pode causar tontura (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”), o que pode prejudicar a capacidade de dirigir

e/ou operar máquinas.

Abuso e Dependência

O abuso e a dependência do medicamento ainda não foram demonstrados e são improváveis.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A tigeciclina (100 mg seguidos de 50 mg a cada 12 horas) e a digoxina (0,5 mg seguido de 0,25 mg a cada 24 horas) foram

administradas concomitantemente a indivíduos saudáveis em um estudo de interação medicamentosa. A tigeciclina

diminuiu discretamente a Cmáx da digoxina em 13%, mas não alterou a AUC nem a depuração da digoxina. Essa pequena

alteração da Cmáx não alterou os efeitos farmacodinâmicos da digoxina no estado de equilíbrio medidos pelas alterações nos

intervalos de ECG. Além disso, a digoxina não alterou o perfil farmacocinético da tigeciclina. Portanto, não é necessário

ajustar a dose quando a tigeciclina for administrada com a digoxina.

A administração concomitante da tigeciclina (100 mg seguidos de 50 mg a cada 12 horas) com a varfarina (dose única de 25

mg) a indivíduos saudáveis resultou em diminuição da depuração da R-varfarina e da S- varfarina de 40% e 23% e um aumento

da AUC de 68% e 29%, respectivamente. A tigeciclina não alterou significativamente os efeitos da varfarina sobre a razão

de normatização internacional (International Normalized Ratio - RNI) aumentada. Além disso, a varfarina não afetou o

perfil farmacocinético da tigeciclina. No entanto, o tempo de protrombina ou outro teste de anticoagulação adequado deve

ser monitorado caso a tigeciclina seja administrada com a varfarina.

Os estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que a tigeciclina não inibe o metabolismo mediado por

qualquer uma das 6 isoenzimas do citocromo CYP450 mencionadas a seguir: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Dessa

forma, não é de se esperar que a tigeciclina altere o metabolismo dos medicamentos metabolizados por essas enzimas. Além

disso, como a tigeciclina não é amplamente metabolizada, não é de se esperar também que a depuração da tigeciclina seja

afetada por medicamentos que inibem ou induzem a atividade dessas isoenzimas do CYP450.

Estudos in vitro utilizando células Caco-2 indicam que a tigeciclina não inibe o fluxo de digoxina, sugerindo que a tigeciclina

não é inibidora da glicoproteína P (P-gp). Esta informação in vitro é consistente com a falta de efeito da tigeciclina na

eliminação da digoxina observada no estudo in vivo de interação medicamentosa descrita acima.

A tigeciclina é um substrato da P-gp com base em um estudo in vitro utilizando uma linha de células que superexpressou a

P-gp. A contribuição potencial do transporte mediado por P-gp para a disposição in vivo da tigeciclina não é conhecida. A

coadministração de inibidores da P-gp (p. ex., cetoconazol ou ciclosporina) ou indutores da P-gp (p. ex., rifampicina) poderia

afetar a farmacocinética da tigeciclina.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

O uso concomitante de antibióticos e contraceptivos orais pode fazer com que os contraceptivos orais sejam menos

eficazes.

O uso concomitante de tigeciclina e inibidores de calcineurina, como tacrolimus ou ciclosporina, pode levar a um aumento

nas concentrações séricas mínimas dos inibidores de calcineurina. Portanto, as concentrações séricas do inibidor de

calcineurina devem ser monitoradas durante o tratamento com tigeciclina para evitar a toxicidade do medicamento.

Interferência com Exames Laboratoriais e Outros Exames Diagnósticos

Não há relato de interação do medicamento com exames laboratoriais.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a reconstituição, a tigeciclina deverá ser utilizada imediatamente. A solução reconstituída deve ser transferida e, depois,

diluída para a infusão intravenosa.

As condições informadas para o armazenamento das soluções diluídas garantem somente os aspectos físico-químicos das preparações.

Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme condições descritas,

se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas. A garantia das condições assépticas é de inteira

responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Características do produto: Dugar® (tigeciclina):

Antes de reconstituir: Sólido alaranjado.

Após reconstituição: Solução amarela a alaranjada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia

O esquema posológico recomendado para a tigecilina é dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas. As infusões

intravenosas (IV) de tigeciclina devem ser administradas por um período de aproximadamente 30 a 60 minutos a cada 12

horas.

A duração recomendada do tratamento com a tigeciclina para infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) ou

infecções intra-abdominais complicadas (IAIc) é de 5 a 14 dias. A duração recomendada do tratamento com tigeciclina para

pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é de 7 a 14 dias. A duração da terapia deve ser definida com base na gravidade

e no local da infecção e de acordo com o progresso clínico e bacteriológico do paciente.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajustar a dose da tigeciclina em pacientes com insuficiência renal ou submetidos à hemodiálise (vide item

“3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas”).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child Pugh A e B). Com base no

perfil farmacocinético da tigeciclina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose da tigeciclina

deve ser alterada para 100 mg seguida de 25 mg a cada 12 horas. Os pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh

C) devem ser tratados com cautela e monitorados quanto à resposta ao tratamento (vide item “3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas”).

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Uso em crianças

A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Portanto, não se recomenda o

uso em pacientes com menos de 18 anos.

Uso em idosos

Em uma análise conjunta de 3.900 indivíduos que receberam tigeciclina em estudos clínicos na Fase III e IV, 1.026 tinham

65 anos e mais. Desses, 419 tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças inesperadas na segurança entre estes

indivíduos e indivíduos mais jovens. Não é necessário ajustar a dose em pacientes idosos.

Raça e sexo

Não é necessário ajustar a dose de acordo com a raça ou o sexo (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

– Propriedades Farmacocinéticas”).

Modo de administração

Infusão intravenosa.

Cuidados especiais de manuseio e descarte

O pó liófilo deve ser reconstituído com 5,3 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% USP ou solução de dextrose a 5% USP

para atingir a concentração de 10 mg/mL de tigeciclina. O frasco-ampola deve ser agitado delicadamente com movimentos

circulares até o medicamento se dissolver. Retire 5 mL da solução reconstituída do frasco-ampola e adicione a uma bolsa

para infusão IV de 100 mL. Para uma dose de 100 mg, reconstituir dois frascos-ampolas e transferir para uma bolsa IV de

100 mL. (Observação: O frasco-ampola contém um excedente de 6%. Assim, 5 mL da solução reconstituída equivale a 50

mg do medicamento). A solução reconstituída deve ter a coloração amarela a alaranjada; caso contrário, a solução deve ser

desprezada. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a material particulado e alterações

de cor (p. ex., cor verde ou preta) antes da administração sempre que possível. Uma vez reconstituído, a tigeciclina deverá

ser utilizada imediatamente.

A tigeciclina pode ser administrada por via intravenosa através de um equipo exclusivo em Y. Se o mesmo equipo intravenoso

for utilizado para a infusão sequencial de vários medicamentos, o equipo deve ser lavado antes e depois da infusão da

tigeciclina com solução de cloreto de sódio a 0,9% USP ou solução de dextrose a 5% USP. A infusão deve ser administrada

com uma solução compatível com a tigeciclina e com qualquer outro(s) medicamento(s) administrado(s) por esse equipo

intravenoso que seja compatível (vide item a seguir).

Compatibilidades, incompatibilidades

As soluções intravenosas compatíveis incluem a solução de cloreto de sódio a 0,9% USP, a solução de dextrose a 5% USP e

a solução de ringer lactato USP.

A tigeciclina é compatível com os seguintes medicamentos ou diluentes quando utilizada como solução fisiológica 0,9% USP

ou solução de dextrose a 5%,USP e administrados simultaneamente pelo mesmo equipo intravenoso: amicacina, dobutamina,

cloridrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, solução de Ringer lactato, cloridrato de lidocaína, metoclopramida,

morfina, norepinefrina, piperacilina/tazobactam (formulação com EDTA), cloreto de potássio, propofol, cloridrato de

ranitidina, teofilina e tobramicina.

Os seguintes medicamentos

não devem ser administrados simultaneamente pelo mesmo equipo da tigeciclina: anfotericina

B, complexo lipídico de anfotericina B, diazepam, esomeprazol e omeprazol.

9. REAÇÕES ADVERSAS

A frequência esperada das reações adversas está apresentada em frequência Council for International Organizations of

Medical Sciences CIOMS nas seguintes categorias:

Muito Comum: > 10%

Comum: > 1% e < 10%

Incomum: > 0,1% e < 1%

Rara: > 0,01% e < 0,1%

Muito Rara: < 0,01%

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Frequência não conhecida: não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis

Nos pacientes que receberam a tigeciclina, as seguintes reações adversas foram relatadas:

Classe de Sistema Corpóreo

Reação Adversa

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Comum

Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)

prolongado, tempo de protrombina (TP) prolongado,

trombocitopenia

Incomum

Razão de normatização internacional (RNI) aumentada

Rara

Hipofibrinogenemia

Distúrbios do sistema imunológico
Frequência não conhecida

Reação anafilática/reação anafilactóides

Distúrbios do sistema nutricional e metabolismo
Comum

Hipoproteinemia, hipoglicemia, diminuição do apetite

Distúrbios do sistema nervoso
Comum

Tontura, dor de cabeça

Distúrbios vasculares
Comum

Flebite

Incomum

Tromboflebite

Distúrbios do sistema respiratório, torácico e mediastino
Comum

Pneumonia

Distúrbios gastrintestinais
Muito comum

Náuseas, vômitos, diarreia

Comum

Dor abdominal, dispepsia

Incomum

Pancreatite aguda

Distúrbios hepatobiliares

Comum

Aspartato aminotransferase (AST) aumentada, alanina

aminotransferase (ALT) aumentada*,

hiperbilirrubinemia

Incomum

Icterícia

Frequência não conhecida

Colestase

Distúrbios do sistema subcutâneo e pele
Comum

Prurido, erupções cutâneas

Frequência não conhecida

Reações cutâneas graves, incluindo a síndrome de

Stevens-Johnson

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Comum

Cicatrização prejudicada, reação no local da

administração

Incomum

Inflamação no local da administração, dor no local da

administração, edema no local da administração, flebite

no local da administração

Investigações
Comum

Amilase aumentada, ureia no sangue aumentada (BUN)

* As anormalidades de AST e ALT nos pacientes tratados com a tigeciclina foram relatadas com mais frequência no período pós-terapia

que nos pacientes tratados com o medicamento comparador, que ocorreram com maior frequência durante a terapia.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Em uma análise conjunta de todos os 13 Estudos Fase III e IV que incluíram um comparador, ocorreu morte em 4,0%

(150/3788) dos pacientes recebendo tigeciclina e 3,0% (110/3646) dos pacientes recebendo comparadores. Numa análise

conjunta desses estudos, a diferença do risco da mortalidade foi 0,9% (95% CI 0,1, 1,8) entre pacientes tratados com

tigeciclina e com comparador. Em uma análise conjunta desses estudos, baseada em um

modelo de efeitos randomizados

com atribuição de peso aos estudos, a diferença de risco ajustada de mortalidade entre pacientes tratados com tigeciclina e

o comparador foi de 0,6% (95% CI 0,1, 1,2).

Nenhuma diferença significante foi observada entre os tratamentos por tipo de infecção (veja tabela 14). A causa do

desequilíbrio não foi estabelecida. Geralmente as mortes foram resultadas da piora da infecção, complicações de infecção

ou comorbidades subjacentes.

Tabela 14. Pacientes com Ocorrência de Morte por Tipo de Infecção

tigeciclina

Comparador

Diferença de

Risco*

Tipo de

Infecçã

n/N

% (95% CI)

IPPMc

12/8

1,4

6/8

0,7

0,7 (-0,5, 1,9)

IAIc

42/1

382

3,0

31/

139

2,2

0,8 (-0,4, 2,1)

PAC

12/4

2,8

11/

422

2,6

0,2 (-2,3, 2,7)

66/4

14,1

57/

467

12,

1,9 (-2,6, 6,4)

Não-

VAPa

41/3

12,2

42/

345

12,

0,0 (-5,1, 5,2)

VAPa

25/1

19,1

15/

122

12,

6,8 (-2,9,

16,2)

11/1

8,6

2/4

4,7

3,9 (-9,1,

11,6)

DFI

7/55

1,3

3/5

0,6

0,7 (-0,8, 2,2)

Global

Não

Ajusta

150/

378

4,0

110

/36

3,0

0,9 (0,1, 1,8)

Global

Ajusta

150/

378

4,0

110

/36

3,0

0,6 (0,1,

1,2)**

PAC = Pneumonia adquirida na comunidade. IAIc = Infecções intra-abdominais complicadas; IPPMc = Infecções de pele

e partes moles complicadas; PN = Pneumonia nosocomial; VAP = Pneumonia associada à ventilação; RP = Patógenos

Resistentes; DFI = infecções do pé diabético.

* Diferença entre a porcentagem de pacientes que morreram nos grupos de tigeciclina e do comparador. O CI de 95% foi

calculado usando o Método de Pontuação de Wilson com correção contínua.

** Estimativa da diferença de risco Global Ajustado (efeitos randomizados com atribuição de peso aos estudos) e 95% CI.

a Estes são sub-grupos da população PN.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

Nota: Os estudos incluem 300, 305 e 900 (IPPMc), 301, 306, 315, 316, 400 (IAIc), 308 e 313 (PAC), 311 (PN), 307 [Estudo

de Patógenos resistentes gram-positivos em pacientes com MRSA ou Enterococcus resistentes à vancomicina (VRE)], e

319 (DFI com ou sem osteomielite).

Os eventos adversos mais comuns decorrentes do tratamento relacionados ao medicamento nos pacientes tratados com a

tigeciclina foram náusea, 29,9% (19,3% leve; 9,2% moderada; 1,4% grave) e vômitos, 19,9% (12,1% leve; 6,8%

moderado; 1,1% grave). No geral, náuseas ou vômitos ocorreram no início do tratamento (Dias 1-2).

A descontinuação da tigeciclina foi mais frequentemente associada à náusea (1,6%) e vômito (1,3%).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Não estão disponíveis informações específicas sobre o tratamento da superdosagem de tigeciclina. A administração

intravenosa da tigeciclina na dose única de 300 mg em infusão de 60 minutos em voluntários saudáveis resultou em aumento

da incidência de náusea e vômito. Nos estudos de toxicidade de dose única IV conduzidos com a tigeciclina em camundongos,

a dose letal (DL50) mediana estimada foi de 124 mg/kg em machos e 98 mg/kg em fêmeas. Em ratos, a DL50 estimada foi de

106 mg/kg em ambos os sexos. A tigeciclina não é eliminada em quantidades significativas por hemodiálise.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Registro: 1.0043.1237

Produzido e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP
CNPJ do titular do registro: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 25/07/2024.

Dugar (tigeciclina)_po liof sol inj_VPS_V02

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VPS)

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- Inclusão Inicial

de Texto de Bula

- publicação no

Bulário RDC

60/12

VP/VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg

SIMILAR -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

publicação no

Bulário RDC

60/12

2. Resultados e

Eficácia

3. Características

Farmacológicas

5. Advertências e

Precauções

Dizeres Legais

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg

SIMILAR -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

publicação no

Bulário RDC

60/12

5. Advertências e

Precauções

7. Cuidados de

Armazenamento do

medicamento

Dizeres Legas

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg