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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

fluconazol

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Cápsulas duras 150 mg: Embalagens com 1 ou 2 cápsulas

USO ADULTO

USO ORAL

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula contém:

fluconazol ..................................................................................................................................................... 150mg

Excipientes* q.s.p. .................................................................................................................................... 1 cápsula

*estearato de magnésio, celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

1. INDICAÇÕES
O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais sejam conhecidos.
Entretanto, assim que estes resultados estiverem disponíveis, o tratamento anti-infeccioso deve ser ajustado adequadamente.
O fluconazol está indicado para o tratamento das seguintes condições:
- Candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir a incidência de candidíase
vaginal recorrente (três ou mais episódios por ano).
- Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e infecções por Candida.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Candidíase Vaginal
O fluconazol (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por 3 dias) para o tratamento de
candidíase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias, a taxa de cura clínica foi de 99% e 97%
e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62 dias, a taxa de cura microbiológica também se manteve
significantemente maior no grupo que usou o fluconazol (72% vs 62%).1
Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150 mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500 mg, intravaginal, dose
única) também foi comprovada. Quarenta e três pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e após 8 dias do tratamento houve
erradicação  completa  da  Candida  albicans  em  87%  das  que  usaram  fluconazol  contra  75%  das  que  usaram  clotrimazol.  A
reavaliação após 32 dias demonstrou a manutenção da erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas
com fluconazol apresentaram alívio mais rápido dos sintomas.2
Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de fluconazol e clotrimazol igual a do
trabalho  anterior.  Após  sete  dias  do  final  do  tratamento,  a  taxa  de  cura  foi  de  82%  com  fluconazol  e  76%  com  clotrimazol.  A
reavaliação após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente.3
Um  estudo  envolvendo  229  mulheres  observou  taxa  de  cura  micológica  similar  entre  fluconazol  (150  mg  oral,  dose  única),
itraconazol (200 mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500 mg). Estas taxas foram de 83%,
96% e 95%, respectivamente.4
Em  comparação  ao  cetoconazol  (200  mg/dia,  2  vezes  ao  dia,  durante  5  dias)  a  dose  única  de  fluconazol  (150  mg)  por  via  oral
mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.5
Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação entre fluconazol (150 mg via oral, dose
única)  com  miconazol  (1200  mg  intravaginal)  em  estudo  duplo-cego,  randomizado,  controlado  por  placebo  realizado  em  99
pacientes com vaginite por Candida.6
Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300 mg por 3 dias é significativamente mais eficaz
do que 150 mg pelo mesmo período.7

Dermatomicoses

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O fluconazol oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a 1%, 2 vezes ao dia, por
2  a  4  semanas,  ou  6  se  Tinea  pedis)  em  infecções  fúngicas  superficiais  (incluindo  Tinea  corporis,  Tinea  cruris,  Tinea  pedis  e
candidíase cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e 82%, respectivamente para  Tinea
corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea. Após 1
mês da última dose, as taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo com fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea
corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase cutânea.8
Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia, por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg dose única diária, semanal) mostrou
eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de pacientes com  Tinea
corporis e Tinea cruris, a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol e 62% nos de griseofulvina.9

Referências
1.  Anonymous.  A  comparison  of  single-dose  oral  fluconazole  with  3-day  intravaginal  clotrimazole  in  the  treatment  of  vaginal
candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232, 1989.
2.  Adetoro  OO.  Comparative  trial  of  a  single  oral  dose  of  fluconazole  (150mg)  and  a  single  intravaginal  tablet  of  clotrimazole
(500mg) in the treatment of vaginal candidiasis. Curr Therapeut Res (48): 275-281, 1990.
3.  Van  Heusden  AM  et  al.  A  randomized,  comparative  study  of  a  single  dose  of  fluconazole  versus  a  single  topical  dose  of
clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and gynaecologists. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol (55): 123-127, 1994.
4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal candidiasis. Br J Clin Pract (49): 65–66,
1995.
5. Brammer KW, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal candidosis. Ann N Y Acad Sci (544):561-
563, 1988.
6. van Heusden AM, Merkus HM, Corbeij RS, et al. Single-dose oral fluconazole versus single-dose topical miconazole for the
treatment of acute vulvovaginal candidosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990;69(5):41722.
7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of fluconazole.  Am J
Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.
8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in the treatment of tinea corporis,
tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp (59): 503-510, 1998.
9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and efficacy of fluconazole and
griseofulvin in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. Br J Dermatol (136): 575-577, 1997.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: antimicóticos para uso sistêmico, derivados triazólicos.

Modo de ação
O fluconazol, um agente antifúngico triazólico, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.
Seu principal modo de ação é a inibição da desmetilação de 14-alfa-lanosterol mediada por citocromo P-450, um passo essencial na
biossíntese de ergosterol pelos fungos. O acúmulo de 14-alfa-metil esterois se correlaciona com a subsequente perda de ergosterol
na membrana celular dos fungos e pode ser responsável pela atividade antifúngica do fluconazol. Demonstrou-se que o fluconazol
é  mais  seletivo  para  as  enzimas  do  citocromo  P  450  fúngicas  do  que  para  vários  sistemas  enzimáticos  do  citocromo  P-450  de
mamíferos.

O fluconazol é altamente específico para enzimas fúngicas dependentes do citocromo P450.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica
Em estudos com animais, existe uma correlação entre os valores de concentração inibitória mínima (CIM) e a eficácia contra micoses
experimentais devido a Candida spp. Em estudos clínicos, existe uma relação linear quase 1:1 entre a ASC e a dose de fluconazol.
Existe também uma relação direta, porém imperfeita, entre a ASC ou a dose e uma resposta clínica bem-sucedida da candidose oral
e, em menor grau, da candidemia ao tratamento. Da mesma forma, a cura é menos provável para infecções causadas por cepas com
uma CIM de fluconazol mais alta.

Microbiologia
In vitro, o fluconazol exibe atividade antifúngica contra as espécies de  Candida clinicamente comuns (incluindo  C. albicans, C.
parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata demonstra susceptibilidade reduzida ao fluconazol, enquanto C. krusei é intrinsecamente
resistente ao fluconazol. As CIMs e o valor de corte epidemiológico da EUCAST (ECOFF) do fluconazol para C.guilliermondii são

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mais altas do que para C. albicans. A espécie recentemente emergente C. auris tende a ser relativamente resistente ao fluconazol.
O  fluconazol  também  exibe  atividade  in  vitro  contra  Cryptococcus  neoformans  e  Cryptococcus  gattii  assim  como  os  fungos
endêmicos Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

A administração oral e intravenosa de fluconazol demonstrou ter atividade em uma variedade de modelos animais com infecção
fúngica.  Foi  demonstrada  atividade  contra  micoses  oportunistas,  tais  como  infecções  por  Candida  spp.,  incluindo  candidíase
sistêmica em animais imunocomprometidos; por C. neoformans, incluindo infecções intracranianas; por  Microsporum spp. e por
Trichophyton  spp. O fluconazol também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com
Blastomyces  dermatitidis,  Coccidioides  immitis,  incluindo  infecções  intracranianas  e  com  Histoplasma  capsulatum  em  animais
normais ou imunodeprimidos.

Mecanismos de resistência
Em espécies geralmente suscetíveis de Candida, o mecanismo de resistência mais comumente encontrado envolve as enzimas alvo
dos azois, responsáveis pela biossíntese do ergosterol. Mutações pontuais no gene (ERG11) que codifica para a enzima alvo levam
a  um  alvo  alterado  com  menor  afinidade  por  azois.  A  superexpressão  do  ERG11  resulta  na  produção  de  altas  concentrações  da
enzima alvo, criando a necessidade de maiores concentrações intracelulares de drogas para inibir todas as moléculas da enzima na
célula.

O segundo mecanismo principal de resistência a drogas envolve o efluxo ativo de fluconazol para fora da célula através da ativação
de dois tipos de transportadores de efluxo de múltiplas drogas; os principais facilitadores (codificados pelos genes  MDR) e os da
superfamília do cassete de ligação ao ATP (codificados pelos genes CDR). A regulação positiva do gene MDR leva à resistência ao
fluconazol, enquanto a regulação positiva dos genes CDR pode levar à resistência a múltiplos azois.

A resistência na  Candida glabrata  geralmente inclui a regulação positiva dos genes  CDR, resultando em resistência a múltiplos
azois.

Houve relatos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, que frequentemente apresentam suscetibilidade
reduzida  (C.  glabrata)  ou  resistência  ao  fluconazol  (por  exemplo,  C.  krusei,  C.  auris).  Essas  infecções  podem  requerer  terapia
antifúngica alternativa.

Pontos de corte
Informações de referência do EUCAST
Com base em análises de dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD), suscetibilidade in vitro e resposta clínica, o EUCAST
AFST  (Comitê  Europeu  de  Testes  de  Susceptibilidade  Antimicrobiana  -  Subcomitê  de  Testes  de  Susceptibilidade  Antifúngica)
determinou pontos de corte para o fluconazol para as espécies de Candida (documento racional EUCAST Fluconazole ; Comitê
Europeu  de  Testes  de  Suscetibilidade  Antimicrobiana,  Agentes  Antifúngicos,  tabelas  de  Pontos  de  Corte  para  interpretação  de
CIMs). Estes foram divididos em pontos de corte não relacionados a espécies, que foram determinados principalmente com base
em dados de PK/PD e são independentes das distribuições de CIM de espécies específicas e pontos de corte relacionados a espécies
para aquelas espécies mais frequentemente associadas à infecção humana. Esses pontos de corte são apresentados na tabela abaixo:

Antifúngico

Pontos de corte relacionados a espécies (S</R>) em mg/L

Pontos de corte não

relacionados a espéciesA

S</R> em mg/L

Candida
albicans

Candida
dubliniensis

Candida
glabrata

Candida
krusei

Candida
parapsilosis

Candida
tropicalis

fluconazol

2/4

0,001/16*

2/4

S = Suscetível, R = Resistente
A = Pontos de corte não relacionados a espécies foram determinados principalmente com base em dados de PK/PD e são
independentes das distribuições de CIM de espécies específicas. Eles são para uso somente em organismos que não possuem pontos
de corte específicos.
-- = O teste de suscetibilidade não é recomendado, pois a espécie é um alvo inadequado para a terapia com o medicamento.
* = Todo o C. glabrata está na categoria I. As CIMs contra C. glabrata devem ser interpretadas como resistentes quando acima de
16 mg/L. A categoria suscetível (≤0,001 mg/L) é simplesmente para evitar a classificação incorreta das cepas "I" como cepas "S". I
- Suscetível, exposição aumentada: Um microrganismo é classificado como Suscetível, exposição aumentada quando há uma alta

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probabilidade  de  sucesso  terapêutico  porque  a  exposição  ao  agente  é  aumentada  ajustando  o  regime  posológico  ou  por  sua
concentração no local da infecção.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral. Após administração
oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos (e biodisponibilidade sistêmica) estão acima de 90% dos níveis obtidos
após administração intravenosa. A  absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de
concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente
30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4 a 5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis
de equilíbrio (steady state).
A  administração  de  uma  dose  de  ataque  (no  Dia  1),  equivalente  ao  dobro  da  dose  diária  usual,  atinge  níveis  plasmáticos  de
aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no Dia 2. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume
total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11%-12%).
O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são
semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no fluído cérebro-espinhal (FCE)
são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.
Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, epiderme  - derme e
suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de
fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamen to
com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no Dia 7 foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a
segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.
A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de
1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.
A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na
urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.
A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única
diária ou semanal para outras indicações.
Um estudo farmacocinético em 10 lactantes, que pararam de amamentar temporária ou permanentemente seus lactentes, avaliou as
concentrações  de  fluconazol  no  plasma  e  no  leite  materno  por  48  horas  após  uma  dose  única  de  150  mg  do  medicamento.  O
fluconazol foi detectado no leite materno em uma concentração média de aproximadamente 98% da do plasma materno. O pico
médio da concentração de leite materno foi de 2,61 mg/L às 5,2 horas pós-dose.

Farmacocinética em Idosos
Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de 50 mg de

fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 gg/mL e ocorreu 1,3 horas após a

administração.  A  ASC  média  foi  de  76,4  ±  20,3  g.h/mL  e  a  meia-vida  terminal  média  foi  de  46,2  horas.  Esses  valores  dos
parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino.
A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a ASC ou a Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min),
a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 horas, 22%) e o  clearance  renal de fluconazol estimado (0,124
mL/min/kg)  para  os  indivíduos  idosos  geralmente  foram menores  do  que  aqueles  encontrados  nos  voluntários  jovens.  Assim,  a
alteração da disposição de fluconazol em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica  deste
grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado à curva
prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência
renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança
de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos observados
em pacientes idosos comparados  à voluntários jovens normais do sexo masculino, são devidos à redução da função renal que é
esperada nos pacientes idosos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais
de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados
com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

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O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em quatro  cepas de
Salmonella  typhimurium  e  na  linhagem de  linfoma  L5178Y  de  camundongos.  Estudos citogenéticos  in  vivo  (células  da  medula
óssea de murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 μg/mL de fluconazol)
não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade
O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5 mg/kg, 10 mg/kg ou 20
mg/kg ou doses parenterais de 5 mg/kg, 25 mg/kg ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado
com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5 mg/kg, 20 mg/kg e 40 mg/kg, foram
observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes maior que
a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento
no  número  de  filhotes  natimortos  e  redução  da  sobrevivência  neonatal  nestes  níveis  de  dose.  Os  efeitos  no  parto  em  ratos  se
mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta
modificação  hormonal  não  foi  observada  em  mulheres  tratadas  com  fluconazol  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - subitem Propriedades Farmacodinâmicas).

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a compostos azólicos ou a qualquer
componente da fórmula.
A coadministração com terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo doses múltiplas de fluconazol de 400 mg/dia ou mais
baseada em um estudo de interação com doses múltiplas. A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o
intervalo  QT  e  que  são  metabolizados  através  das  enzimas  da  CYP3A4,  como  cisaprida,  astemizol,  eritromicina,  pimozida  e
quinidina,  é  contraindicada  em  pacientes  que  recebem  fluconazol  (vide  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  e  6.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

O fluconazol é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O fluconazol deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática.
O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo fatalidades, principalmente em pacientes com
enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada qualquer relação com a dose
total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada pelo fluconazol geralmente tem sido
reversível com a descontinuação do tratamento. Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento
com o fluconazol devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. O fluconazol deve ser
descontinuado se houver o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que
possam ser atribuídos ao fluconazol.
Alguns  pacientes  têm  desenvolvido  raramente  reações  cutâneas  esfoliativas  durante  o  tratamento  com  fluconazol,  tais  como
síndrome  de  Stevens-Johnson  e  necrólise  epidérmica  tóxica.  Foi  relatada  reação  medicamentosa  com  eosinofilia  e  sintomas
sistêmicos (DRESS). Pessoas vivendo com HIV são mais predispostas a desenvolver reações cutâneas graves a diversos fármacos.
Caso os pacientes sob tratamento de infecções fúngicas superficiais desenvolvam rash cutâneo que seja considerado atribuível ao
fluconazol,  o  medicamento  deve  ser  descontinuado.  Pacientes  com  infecções  fúngicas  sistêmicas/invasivas  que  desenvolveram
rashes cutâneos devem ser monitorados, sendo que o fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas
multiformes.
A coadministração de fluconazol em doses menores que 400 mg/dia com terfenadina deve ser cuidadosamente monitorado (vide
itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia.
Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. O fluconazol
causa o prolongamento do intervalo QT através da inibição da corrente do canal de potássio retificador (Ikr). O prolongamento do
intervalo QT causado por outros medicamentos (como a amiodarona) pode ser amplificado através da inibição do citocromo P450
(CYP) 3A4 (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito
raros de prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluíram pacientes
gravemente doentes com vários fatores de riscos concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais
como  doença  estrutural  do  coração,  anormalidades  de  eletrólitos  e  uso  de  medicamentos  concomitantes.  Os  pacientes  com
hipocalemia e insuficiência cardíaca avançada apresentam um risco aumentado de ocorrência de arritmias ventriculares e  Torsade
de Pointes com risco de vida.

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O fluconazol deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições potencialmente pró-arrítmicas.
O fluconazol deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
O fluconazol é um inibidor moderado da CYP2C9 e um inibidor moderado da CYP3A4. O fluconazol é também um inibidor da
isoenzima  CYP2C19.  Pacientes  tratados  com  fluconazol  que  são  tratados  concomitantemente  com  fármacos  com  uma  janela
terapêutica estreita que são metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados (vide item 6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).
Insuficiência adrenal tem sido relatada em pacientes recebendo outros azóis (por exemplo, cetoconazol).
Casos reversíveis de insuficiência adrenal foram relatados em pacientes recebendo fluconazol.
Candidíase
Estudos  têm  mostrado  uma  prevalência  crescente  de  infecções  por  espécies  de  Candida  diferentes  de  C.  albicans.  Estes  são
frequentemente resistentes (por exemplo, C. krusei e C. auris) ou mostram susceptibilidade reduzida ao fluconazol (C. glabrata).
Essas  infecções  podem  exigir  terapia  antifúngica  alternativa  secundária  à  falha  do  tratamento.  Assim,  os  prescritores  são
aconselhados  a  levar  em  consideração  a  prevalência  de  resistência  ao  fluconazol  em  várias  espécies  de  Candida  (vide  item  3.
Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).
O fluconazol cápsulas duras contém lactose e não deve ser administrado a pacientes com problemas congênitos raros de intolerância
à galactose, deficiência de lactose de Lapp ou má absorção de glicose-galactose.

Fertilidade, gravidez e lactação
Uso durante a Gravidez
O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou potencialmente fatais, nas quais
o fluconazol pode ser usado se o benefício superar o possível risco para o feto.
Devem ser consideradas medidas contraceptivas eficazes nas mulheres em idade fértil que devem continuar durante todo o período
de tratamento e durante aproximadamente uma semana (5 a 6 meia-vidas) após a dose final.
Houve relatos de aborto espontâneo e anormalidades congênitas em lactentes cujas mães foram tratadas com 150 mg de fluconazol
como dose única ou repetida no primeiro trimestre.
Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas para coccidioidomicose, com altas
doses (400 mg/dia a 800 mg/dia) de fluconazol por 3 meses ou mais. A relação entre o uso de fluconazol e esses eventos não está
definida. Efeitos adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à toxicidade materna.
Não  houve  efeitos  nos  fetos  com  doses  de 5  mg/kg ou 10 mg/kg;  aumentos  de  variantes  anatômicas  (costelas  supranumerárias,
dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 mg/kg e 50 mg/kg ou doses maiores.
Com  doses  variando  de  80  mg/kg  (aproximadamente  20-60  vezes  a  dose  recomendada  para  humanos)  a  320  mg/kg,  a
embrioletalidade  em  ratos  foi  aumentada  e  anormalidades  fetais  incluíram  ondulação  de  costelas,  fissura  palatina  e  ossificação
craniofacial  anormal.  Esses  efeitos  são  consistentes  com  a  inibição  da  síntese  de  estrógeno  em  ratos  e  podem  ser resultado  dos
efeitos conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.
Relatos de casos descrevem um padrão característico e raro de malformações congênitas entre as crianças cujas mães receberam
doses elevadas (400-800 mg/dia) de fluconazol durante maior parte ou todo o primeiro trimestre de gravidez. As características
observadas  nessas  crianças  incluem  braquicefalia,  fácies  anormal,  desenvolvimento  anormal  calvária,  fenda  palatina,  fêmur
curvando, costelas e ossos longos finos, artrogripose, e doença cardíaca congênita.

O fluconazol é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação
O  fluconazol  é  encontrado  no  leite  materno  em  concentrações  semelhantes  às  do  plasma  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades  Farmacocinéticas). Desta  maneira,  seu  uso  em  mulheres  lactantes  não  é  recomendado.  A
meia-vida de eliminação pelo leite materno aproxima-se da meia-vida de eliminação plasmática de 30 horas. A dose diária estimada
de fluconazol para lactentes pelo leite materno (assumindo um consumo médio de leite de 150 mL/kg/dia) baseado no pico médio
da concentração de leite é de 0,39 mg/kg/dia, que é de aproximadamente 40% da dose neonatal recomendada (< 2 semanas de idade)
ou 13% da dose recomendada para lactentes para candidíase de mucosa.
A amamentação não é recomendada após o uso repetido ou após altas doses de fluconazol. Os benefícios para o desenvolvimento e
saúde da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade clínica da mãe por fluconazol e quaisquer potenciais efeitos
adversos na criança amamentada a partir do fluconazol ou a partir de condições maternas fundamentais.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Ao dirigir veículos ou operar máquinas deve-se levar em consideração que ocasionalmente podem ocorrer tonturas ou convulsões.

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6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de fluconazol e a relevância para dose única de
fluconazol é desconhecida.

O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:
cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo Torsade de Pointes, em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente
com cisaprida. Um estudo controlado concluiu que o tratamento concomitante com fluconazol 200 mg, uma vez ao dia, e 20 mg de
cisaprida,  quatro  vezes  por  dia,  produziu  um  aumento  significante  nos  níveis  plasmáticos  de  cisaprida  e  no  prolongamento  do
intervalo  QTc.  A  coadministração  de  fluconazol  e  cisaprida  é  contraindicada  em  pacientes  recebendo  fluconazol  (vide  item  4.
CONTRAINDICAÇÕES).

terfenadina: foram realizados estudos de interação devido à ocorrência de disritmias cardíacas sérias secundárias ao prolongamento
do intervalo QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina. Um estudo na dose diária de 200 mg
de fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Um outro estudo na dose diária de 400 mg e 800 mg
de fluconazol demonstrou que fluconazol tomado em doses de 400 mg/dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos
de terfenadina quando tomada concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses de 400 mg ou mais com terfenadina
é contraindicado (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES). A coadministração de fluconazol em doses menores que 400 mg/dia com
terfenadina deve ser monitorada cuidadosamente.

astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o  clearance de astemizol. As concentrações
plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras ocorrências de Torsade de
Pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contraindicada (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode resultar em
inibição do metabolismo de pimozida. Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a um prolongamento do
intervalo QT e a raras ocorrências de Torsade de Pointes. A coadministração de fluconazol e pimozida é contraindicada (vide item
4. CONTRAINDICAÇÕES).

quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com a quinidina pode resultar na
inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com prolongamento do intervalo QT e a ocorrências
raras  de  Torsade  de  Pointes.  A  administração  concomitante  de  fluconazol  e  quinidina  é  contraindicada  (vide  item  4.
CONTRAINDICAÇÕES).

eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo
QT prolongado, Torsade de Pointes), e consequentemente, morte cardíaca súbita. Esta combinação deve ser evitada (vide item 4.
CONTRAINDICAÇÕES).

Uso concomitante que deve ser

evitado ou usado com cautela:

amiodarona: a administração concomitante de fluconazol com amiodarona pode aumentar o prolongamento do intervalo QT. Deve-
se ter cautela se o uso concomitante de fluconazol e amiodarona for necessário, especialmente com alta dose de fluconazol (800
mg).

lemborexante: a administração concomitante de fluconazol aumentou a Cmáx e ASC de lemborexante em aproximadamente 1,6 e
4,2 vezes, respectivamente, o que se espera que aumente o risco de reações adversas, tais como sonolência. Evitar o uso concomitante
de lemborexante.

O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:

Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol:
hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de doses múltiplas de hidroclorotiazida em
voluntários sadios que estavam recebendo fluconazol aumentou a concentração plasmática deste último fármaco em 40%. Um efeito
desta magnitude não deve requerer uma mudança na posologia de fluconazol em pacientes recebendo diuréticos concomitantes.

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rifampicina:  a  administração  concomitante  de  fluconazol  e  rifampicina  resultou  em  uma  redução  de  25%  na  área  sob  a  curva
concentração versus tempo (ASC) e meia-vida 20% menor de fluconazol. Em pacientes que estejam recebendo terapia concomitante
à rifampicina deve ser considerado um aumento da dose de fluconazol.

Efeito de fluconazol sobre outros fármacos:

O fluconazol é um inibidor moderado das isoenzimas 2C9 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). O fluconazol também é um inibidor da
isoenzima  CYP2C19.  Além  das  interações  observadas/documentadas  mencionadas  abaixo,  existe  um  risco  de  aumento  das
concentrações  plasmáticas  de  outros  compostos  metabolizados  pela  CYP2C9,  pela  CYP2C19  e  pela  CYP3A4  que  sejam
coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao usar estas combinações e o paciente deve ser monitorado com
cuidado. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste por 4 a 5 dias após a descontinuação do tratamento de fluconazol por
causa da meia-vida longa do fluconazol (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

abrocitinibe: o fluconazol (inibidor da CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentou a exposição da fração ativa de abrocitinibe em 155%. Se
coadministrado com fluconazol, ajuste a dose de abrocitinibe conforme instruído na bula de abrocitinibe.
alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem como um prolongamento do t1/2 da
alfentanila após tratamento concomitante com fluconazol. Um possível mecanismo de ação é a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol.
Pode ser necessário um ajuste da dose de alfentanila.

amitriptilina, nortriptilina:  o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina
podem ser determinadas no início do tratamento combinado e após 1 semana. A dose da amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada,
se necessário.

anfotericina  B:  a  administração  concomitante  de  fluconazol  e  anfotericina  B  em  camundongos  infectados  normais  e  em
camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica
por Candida albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans e antagonismo dos dois fármacos
na infecção sistêmica com Aspergillus fumigatus. O significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.

anticoagulantes:  em  um  estudo  de  interação,  o  fluconazol  aumentou  o  tempo  de  protrombina  (12%)  após  a  administração  de
varfarina  em  voluntários  sadios  do  sexo  masculino.  Durante  o  período  pós-comercialização,  assim  como  outros  antifúngicos
azólicos,  foram  relatados  eventos  hemorrágicos  (hematoma,  epistaxe,  sangramento  gastrintestinal,  hematúria  e  melena)  em
associação ao aumento no tempo de protrombina em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo
de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos ou indandiona deve ser cuidadosamente monitorado.
Pode ser necessário ajuste de dose desses anticoagulantes.

azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários saudáveis avaliou os efeitos da
azitromicina, 1200 mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de fluconazol, 800 mg em dose única oral, assim como os efeitos
de fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas entre a farmacocinética de fluconazol e
azitromicina.

benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol resultou em um aumento substancial
na  concentração  e  nos  efeitos  psicomotores  do  midazolam.  Esse  efeito  sobre  o  midazolam  parece  ser  mais  pronunciado  após
administração oral de fluconazol quando comparado à administração intravenosa. Se pacientes tratados com fluconazol necessitarem
de uma terapia concomitante com um benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os
pacientes devem ser apropriadamente monitorados.
O fluconazol aumenta a ASC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx em 20% a 32% e aumenta a t1/2 em 25%
a 50% devido à inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser necessários ajustes da dose de triazolam.

carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na carbamazepina sérica.
Existe  o  risco  de  desenvolvimento  de  toxicidade  da  carbamazepina.  Podem  ser  necessários  ajustes  da  dose  da  carbamazepina
dependendo de determinações da concentração/efeito.

bloqueadores  do  canal  de  cálcio:  determinados  antagonistas  de  canal  de  cálcio  di-hidropiridínicos  (nifedipino,  isradipino,
anlodipino, verapamil  e felodipino)  são  metabolizados pela  CYP3A4.  O  fluconazol  possui  o  potencial  de  aumentar  a exposição
sistêmica dos antagonistas do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos.

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celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxibe (200 mg) a Cmáx e a ASC de celecoxibe
aumentaram  em  68%  e  134%,  respectivamente.  Pode  ser  necessária  a  metade  da  dose  de  celecoxibe  quando  combinado  com
fluconazol.

ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a ASC da ciclosporina. Esta combinação pode ser usada
reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da concentração da ciclosporina.

ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um aumento da bilirrubina sérica e da creatinina
sérica. A combinação pode ser usada tendo consideração maior para o risco de bilirrubina sérica e creatinina sérica aumentadas.

fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol. O autor considerou que o paciente faleceu
de intoxicação por fentanila. Além disto, em um estudo cruzado randomizado com 12 voluntários saudáveis foi mostrado que o
fluconazol  retardou  significativamente  a  eliminação  da  fentanila.  A  concentração  elevada  de  fentanila  pode  levar  à  depressão
respiratória.

halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibitório sobre a CYP3A4.

inibidores  da  HMG-CoA  redutase:  o  risco  de  miopatia  e  rabdomiólise  aumenta  (dependente  de  dose)  quando  fluconazol  é
coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela
CYP2C9, como a fluvastatina (diminuição do metabolismo hepático da estatina). Se o tratamento concomitante for necessário, o
paciente deve ser observado em relação a sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina quinase deve ser monitorada. Inibidores
da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento marcante da creatina quinase ou houver diagnóstico
ou suspeita de miopatia/rabdomiólise. Doses mais baixas de inibidores da HMG-CoA redutase podem ser necessárias, conforme
instruído nas informações de prescrição de estatinas.

ibrutinibe: inibidores moderados da CYP3A4, como o fluconazol, aumentam as concentrações plasmáticas de ibrutinibe e podem
aumentar  o  risco  de  toxicidade.  Se  a  combinação  não  puder  ser  evitada,  reduza  a  dose  de  ibrutinibe,  conforme  instruído  nas
informações de prescrição do ibrutinibe e forneça um acompanhamento clínico próximo.

ivacaftor  (sozinho  ou  combinado  com  medicamentos  da  mesma  classe  terapêutica):  a  coadministração  com  ivacaftor,  um
potenciador regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), aumento da exposição ao ivacaftor em 3 vezes e
exposição ao hidroximetil-ivacaftor (M1) em 1,9 vezes. É necessária uma redução da dose de ivacaftor (sozinho ou combinado),
conforme instruído nas informações de prescrição do ivacaftor (sozinho ou combinado).

losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que é responsável pela maior parte do
antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento com losartana. Os pacientes devem ter a sua  pressão
arterial monitorada continuamente.

lurasidona: inibidores moderados da CYP3A4, como o fluconazol, podem aumentar as concentrações plasmáticas da lurasidona.
Se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dose de lurasidona de acordo com as instruções da bula de lurasidona.

metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser necessário ajuste da dose de metadona.

fármacos anti-inflamatórios não esteroides: a Cmáx e a ASC de flurbiprofeno foram aumentadas em 23% e 81%, respectivamente,
quando coadministrado com fluconazol comparado com a administração de flurbiprofeno sozinho. Do mesmo modo, a Cmáx e a
ASC  do  isômero  farmacologicamente  ativo  [S-(+)-ibuprofeno]  foram  aumentadas  em  15%  e  82%,  respectivamente,  quando
fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400 mg) comparado com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.
Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros medicamentos
anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) que são metabolizados pela CYP2C9 (por exemplo, naproxeno, lomoxicam, meloxicam,
diclofenaco).  Recomenda-se  monitoramento  frequente  de  eventos  adversos  e  da  toxicidade  relacionada  aos  AINEs.  Pode  ser
necessário ajuste da dose dos AINEs.

olaparibe: inibidores moderados de CYP3A4, tais como o fluconazol, aumentam as concentrações plasmáticas de olaparibe. O uso
concomitante não é recomendado. Se a combinação não puder ser evitada, limitar a dose de olaparibe a 200 mg, duas vezes ao dia.

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contraceptivos orais: dois estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral combinado foram realizados utilizando doses
múltiplas de fluconazol. Não houve efeitos relevantes no nível hormonal no estudo de 50 mg de fluconazol, enquanto que com 200
mg diários, as ASCs de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente. Assim, é improvável
que o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na eficácia do contraceptivo oral combinado.

fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os níveis da concentração sérica da fenitoína
devem ser monitorados para evitar a toxicidade pela fenitoína.

prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado com prednisona desenvolveu insuficiência
adrenocortical  aguda  quando  um  tratamento  de  3  meses  com  fluconazol  foi  descontinuado.  A  descontinuação  de  fluconazol
presumidamente causou uma atividade aumentada da CYP3A4 que levou a um metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes
em  tratamento  de  longo  prazo  com  fluconazol  e  prednisona  devem  ser  monitorados  cuidadosamente  para  insuficiência
adrenocortical quando fluconazol é descontinuado.

rifabutina:  existem  relatos  de  que  há  uma  interação  quando  o  fluconazol  é  administrado  concomitantemente  com  a  rifabutina,
levando a um aumento nos níveis séricos da rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos de rifabutina de até 80%. Existem
relatos de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo coadministrados. Pacientes recebendo ambos os
fármacos concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.

saquinavir: fluconazol aumenta a ASC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmáx em aproximadamente 55% e diminui o
clearance de saquinavir em aproximadamente 50% por causa da inibição do metabolismo hepático de saquinavir pela CYP3A4 e a
inibição da P-glicoproteína. Podem ser necessários ajustes da dose de saquinavir.

sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por inibição do metabolismo de sirolimo
pela  CYP3A4  e  pela  P-glicoproteína.  Esta  combinação  pode  ser  usada  com  um  ajuste  da  dose  de  sirolimo  dependendo  das
determinações de efeito/concentração.

sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida sérica de sulfonilureias orais administradas concomitantemente
(por  exemplo,  clorpropamida,  glibenclamida,  glipizida,  tolbutamida)  em  voluntários  saudáveis.  Recomenda-se  monitoramento
frequente da glicemia e redução adequada da dose de sulfonilureia durante a coadministração.

tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em até 5 vezes por causa
da  inibição  do  metabolismo  do  tacrolimo  pela  CYP3A4  no  intestino.  Não  foram  observadas  alterações  farmacocinéticas
significativas  quando  tacrolimo  é  administrado  por  via  intravenosa.  Níveis  aumentados  de  tacrolimo  foram  associados  com
nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via oral deve ser reduzida dependendo da concentração de tacrolimo.

teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg diários de fluconazol durante 14 dias resultou
numa  redução  de  18%  na  média  da  taxa  do  clearance  plasmático  de  teofilina.  Pacientes  que  estejam  recebendo  altas  doses  de
teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser observados quanto aos sinais de toxicidade à mesma
enquanto  estiverem  recebendo  fluconazol.  Se  houver  o  desenvolvimento  de  sinais  de  toxicidade,  deve  ser  feita  uma  alteração
apropriada da terapia.

tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado com medicamentos que resultam em
inibição moderada do CYP3A4 e inibição de CYP2C19 (por exemplo, o fluconazol). Pode ser necessário um ajuste  da dose de
tofacitinibe.

tolvaptano: a exposição ao tolvaptano aumenta significativamente (200% na ASC; 80% na Cmáx) quando o tolvaptano, um substrato
do CYP3A4, é coadministrado com fluconazol, um inibidor moderado do CYP3A4, com risco de aumento significativo dos efeitos
adversos, especialmente significativo na diurese, desidratação e insuficiência renal aguda. Em caso de uso concomitante, a dose de
tolvaptano deve ser reduzida e o paciente tratado com cautela.

alcaloides  da  vinca:  apesar  de  não  estudado,  o  fluconazol  pode  aumentar  os  níveis  plasmáticos  dos  alcaloides  da  vinca  (por
exemplo, vincristina e vimblastina) e levar à neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito inibitório na CYP3A4.

vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado com ácido retinoico todo-trans (uma
forma  ácida  da vitamina  A)  e  fluconazol,  efeitos  adversos  relacionados  ao  sistema  nervoso  central  (SNC)  se  desenvolveram  na

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forma de um pseudotumor cerebral que desapareceu após a descontinuação do tratamento com fluconazol. Esta combinação pode
ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados relacionados ao SNC deve ser mantida em mente.

voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração concomitante de voriconazol oral (400 mg a cada 12
horas durante 1 dia, seguida de 200 mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no Dia 1, seguida de 200 mg a
cada 24 horas por 4 dias) a 8 homens saudáveis resultou em um aumento na Cmáx, e ASCτ, de voriconazol em uma média de 57%
(90% IC: 20%, 107%) e 79% (90% IC: 40%, 128%), respectivamente. Em um estudo clínico follow-on que envolveu oito homens
saudáveis, a redução da dose e/ou frequência de voriconazol e fluconazol não eliminou ou diminuiu este efeito. A administração
concomitante de voriconazol e fluconazol em qualquer dose não é recomendada.

zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a ASC da zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, por causa de uma redução de
aproximadamente  45%  no  clearance  da  zidovudina  oral.  Da  mesma  forma,  a  meia-vida  da  zidovudina  foi  prolongada  em
aproximadamente 128% após tratamento combinado com fluconazol. Pacientes recebendo esta combinação devem ser monitorados
em relação ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina. Pode ser considerada redução da dose de zidovudina.

Estudos  de  interação  demonstraram  que  quando  fluconazol  é  administrado  por  via  oral  concomitantemente  com  alimentos,
cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração clinicamente
significativa na absorção deste agente.

Deve-se  considerar  que,  embora  estudos  de  interações  medicamentosas  com  outros  fármacos  não  tenham  sido  realizados,  tais
interações podem ocorrer.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C).  Proteger da luz e umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico
Cápsula na cor branca/azul claro contendo pó branco e isento de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
As cápsulas duras deverão ser ingeridas inteiras.
Para dermatomicoses, Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris e infecções por Candida, deve ser administrada 1 dose oral única
semanal de fluconazol 150 mg. A duração do tratamento geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos casos de Tinea pedis poderá ser
necessário um tratamento de até 6 semanas. Para tinha ungueal (onicomicoses), é recomendada 1 dose única semanal  fluconazol
150 mg. O tratamento deve ser continuado até que a unha infectada seja totalmente substituída pelo crescimento. A substituição das
unhas das mãos pode levar de 3 a 6 meses e a dos pés de 6 a 12 meses. Entretanto, a velocidade de crescimento das unhas está sujeita
a uma grande variação individual e de acordo com a idade. Após um tratamento eficaz de longa duração de infecções crônicas, as
unhas podem, ocasionalmente, permanecer deformadas.
Para o tratamento de candidíase vaginal, deve ser administrada 1 dose única oral de fluconazol 150 mg.
Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente, deve-se utilizar dose única mensal de fluconazol 150 mg. A duração do
tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a 12 meses. Algumas pacientes podem necessitar de um regime de dose mais
frequente.
Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose única oral de fluconazol 150 mg.

NAS  INSTRUÇÕES  DE  ADMINISTRAÇÃO  ABAIXO,  A  DOSE  DIÁRIA  DE  FLUCONAZOL  É  A  MESMA  PARA  A
ADMINISTRAÇÃO ORAL (CÁPSULAS DURAS) E A INTRAVENOSA, POIS A ABSORÇÃO ORAL É RÁPIDA E QUASE
COMPLETA.

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Uso em Crianças
Dose única de fluconazol 150 mg não é recomendado para crianças menores de 18 anos de idade, exceto sob supervisão médica.

Uso em Idosos
Quando não há evidência de insuficiência renal, a dosagem normal recomendada deve ser adaptada. Para pacientes com
insuficiência renal, (clearance de creatinina ˂ 50 mL/min), a tabela de ajuste de dosagem está descrita abaixo.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
O fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são necessários ajustes na terapia com dose única.
Em pacientes com insuficiência renal que utilizarão doses múltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50 mg a 400 mg pode ser
adotada. Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve ser administrada conforme descrito na Tabela 1:

Tabela 1. Dose diária

Clearance de creatinina (mL/min)

Dose recomendada (%)

> 50

100

≤ 50 (sem diálise)

Hemodiálise

100 após cada hemodiálise

Os pacientes submetidos à hemodiálise devem receber 100% da dose recomendada após cada hemodiálise; em dias sem diálise, os
pacientes devem receber uma dose reduzida de acordo com seu clearance de creatinina.

Administração
O fluconazol pode ser administrado tanto por via oral (cápsulas duras) como por infusão intravenosa (solução intravenosa) a uma
taxa não superior a 10 mg/minutos, a via de administração depende do estado do paciente. Ao transferir da via intravenosa para a
via oral, ou vice e versa, não há necessidade de alterar a dose diária. O fluconazol é formulado a 0,9% de solução de cloreto de
sódio, cada 200 mg (frasco de 100 mL) contém 15 mmol de Na+ e Cl- cada. Uma vez que o fluconazol está disponível na solução
salina diluída, em pacientes que necessitam de sódio ou de restrição de fluidos, deve-se considerar a taxa de administração do fluido.

Instruções do Esquecimento da Dose
Caso o paciente se esqueça de utilizar o fluconazol no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já
estiver perto do horário de administrar a próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar apenas a próxima.
Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar a dose esquecida.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
O fluconazol geralmente é bem tolerado.
Resumo do perfil de segurança
Foi notificada reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) em associação com o tratamento com
fluconazol (vide item 5. Advertências e Precauções).
Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias,

como os com câncer e as pessoas vivendo com HIV

,  foram  observadas  alterações  na  função  renal  e  hematológica  e  anormalidades  hepáticas  (vide  item  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES)  durante  o  tratamento  com  fluconazol  e  agentes  comparativos,  mas  a  significância  clínica  e  a  relação  com  o
tratamento são incertas.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com fluconazol com as seguintes frequências:
muito  comum  (>1/10);  comum  (>1/100  a  <1/10);  incomum  (>1/1.000  a  <1/100);  rara  (>1/10.000  a  <1/1.000);  muito  rara
(<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Classe de Sistema de Órgão

Frequência

Reações Adversas

Distúrbios do sangue e sistema linfático

rara

agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia

fluconazol_cap_dura_VPS_V6

Distúrbios do sistema imunológico

rara

anafilaxia, angioedema

Distúrbios metabólicos e nutricionais

rara

hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia

Distúrbios psiquiátricos

incomum

insônia, sonolência

Distúrbios do sistema nervoso

comum

cefaleia

incomum

Convulsões, tontura, parestesia, alteração do sabor

rara

tremores

Distúrbios auditivos e do labirinto

incomum

vertigem

Distúrbios cardíacos

rara

Torsade de Pointes, prolongamento QT

Distúrbios gastrintestinais

comum

dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos

incomum

dispepsia, flatulência, boca seca

Distúrbios hepatobiliares

comum

aumento da alanina aminotransferase, aumento da
aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina
sanguínea

incomum

colestase, icterícia, aumento da bilirrubina

rara

toxicidade hepática, incluindo casos raros de fatalidades,
insuficiência hepática, necrose hepatocelular, hepatite,
danos hepatocelulares

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

comum

rash cutâneo

incomum

prurido, urticária, aumento da sudorese, erupção
medicamentosaa

rara

necrólise epidérmica tóxica,
síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantematosa
generalizada aguda, dermatite esfoliativa, edema facial,
alopecia

Não conhecida

reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas
sistêmicos (DRESS)

Distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo

incomum

mialgia

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

incomum

fadiga, mal-estar, astenia, febre

a incluindo erupção medicamentosa fixa

População Pediátrica
O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante ensaios clínicos pediátricos são
comparáveis aos observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Há relatos de superdose com fluconazol acompanhados por alucinações e comportamento paranoide.
Quando ocorrer superdose, o tratamento sintomático pode ser adotado, incluindo, se necessário, medidas de suporte e lavagem
gástrica. O fluconazol é amplamente excretado na urina; a diurese forçada deverá aumentar a taxa de eliminação. Uma sessão de
hemodiálise de 3 horas diminui os níveis plasmáticos em aproximadamente 50%.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1242

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 06/04/2022.

fluconazol_cap_dura_VPS_V6

Histórico de alteração de Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição / notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

N° expediente

Assunto

Data do

expediente

N°

expediente

Assunto

Data da

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

20/09/2018 0913596/18-1

Inclusão Inicial

de Texto de Bula

- RDC 60/12

Não aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Cápsula dura

150mg

27/11/2020 4192411/20-8

10452 -

GENÉRICO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

RDC 60/1

Não aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

3. Características

farmacológicas

6. Interações

medicamentosas

9. Reações adversas

VPS

Cápsula dura

150mg

26/01/2021 0332598/21-9

10452 -

GENÉRICO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

RDC 60/1

Não aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

3. Características

farmacológicas

6. Interações

medicamentosas

9. Reações adversas

VPS

Cápsula dura

150mg

12/04/2021 1390604/21-6

10452 -

GENÉRICO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

RDC 60/1

Não aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

Interações

medicamentosas

VPS

Cápsula dura

150mg

28/10/2021 4265863/21-3

10452 -

GENÉRICO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

RDC 60/1

Não aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

3. Características

farmacológicas

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

8. Posologia e modo

de usar

9. Reações adversas

VPS

Cápsula dura

150mg

Não

aplicável

Não aplicável

10452 -

GENÉRICO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

RDC 60/1

Não aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

6. Interações

medicamentosas

Dizeres Legais

VPS

Cápsula dura

150mg