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Flusan®_sol inj_VPS_V06

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Flusan®

(fluoruracila)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES
Solução injetável com 500 mg: embalagens com 1 frascos-ampola com 10mL.
Solução injetável com 1g: embalagens com 1 frascos-ampola com 20mL.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada 1 mL da solução injetável contém:
fluoruracila.......................................................................................................................................................................50 mg
excipientes...................................................................................................................................... ..........................q.s.p. 1 mL
Excipientes: hidróxido de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Este medicamento é destinado ao tratamento paliativo de tumores malignos, especialmente:
- neoplasia maligna do reto;
- neoplasia maligna do cólon;
- neoplasia maligna da mama;
- neoplasia maligna do estômago;
- neoplasia maligna do pâncreas;
- carcinoma de células hepáticas;
- neoplasia maligna da vesícula e das vias biliares;
- neoplasia maligna do colo do útero;
- neoplasia maligna do ovário;
- neoplasia maligna da bexiga.

Flusan®  (fluoruracila)  não  substitui  cirurgia  ou  outras  formas  reconhecidas  de  tratamento  e  deve  ser  utilizada  apenas
quando estas medidas não forem possíveis, ou tenham sido tentadas sem sucesso.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Neoplasia maligna do cólon e do reto
Terapia adjuvante
A administração de fluoruracila juntamente com ácido folínico, para pacientes com carcinoma colorretal, em estágios B
(T3-4N0M0), ou C (TxN1-2M0) de Dukes se mostrou capaz de reduzir o risco de recorrência após ressecção radical, em vários
estudos clínicos.
Uma análise multinacional de três estudos Fase III sobre a terapia adjuvante do carcinoma colorretal, com fluoruracila (370-
400  mg/m2)  e  ácido folínico  (200  mg/m2)  em doses  diárias,  por  5  dias,  repetidas  a  cada 28 dias  por  6  ciclos,  teve  seus
resultados mostrados no estudo IMPACT (International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials)1. Um total
de  1526  pacientes  com  carcinoma  colorretal,  em  estágios  B  e  C  de  Dukes,  foram  selecionados  e  randomizados  para
tratamento  adjuvante,  com  fluoruracila/ácido  folínico  (n=736),  ou  observação  (n=757).  No  grupo  fluoruracila/ácido
folínico, observou-se redução na mortalidade de 22% (p=0,029) e de recorrência de 35% (p<0,0001).
No estudo realizado por O’Connell e cols.2, 337 pacientes com carcinoma colorretal, em estágios II de alto risco, ou estágio
III foram randomizados para tratamento adjuvante com 6 ciclos de fluoruracila, em  bolus (425 mg/m2) e ácido folínico
(20mg/m2)  por  5  dias,  ou  observação  clínica.  Os  ciclos  se  iniciavam  3  -  4  semanas  após  a  cirurgia.  Após  um
acompanhamento médio de 72 meses, observaram-se 62/151 recidivas no grupo controle (41%), contra 43/158 recidivas,
no grupo fluoruracila/ácido folínico (27%; p=0,004); a taxa de mortalidade foi de 60/151 no grupo controle (40%) contra
44/158 no grupo fluoruracila/ácido folínico (28%, p=0,02). Estes achados representam uma redução de recorrência de 34%
e de mortalidade de 30%.

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André e cols.3 compararam o esquema adjuvante com fluoruracila e ácido folínico, com a associação de fluoruracila, ácido
folínico e oxaliplatina, num grande estudo Fase III randomizado e controlado, envolvendo 2.246 pacientes com carcinoma
colorretal estágios II e III. Após um seguimento médio de 37,9 meses, 293/1123 pacientes apresentaram recidivas no grupo
fluoruracila/ácido  folínico  (26,1%)  contra  237/1123  recidivas  no  grupo  fluoruracila/ácido  folínico/oxaliplatina  (21,1%).
Esta diferença foi estatisticamente significativa e representou uma redução de risco relativo de 23% (p=0,002).

Tratamento do carcinoma colorretal disseminado
A  fluoruracila  faz  parte  dos  principais  esquemas  terapêuticos  para  o  carcinoma  colorretal  avançado,  os  quais  foram
avaliados em diversos estudos clínicos.
Petrelli  e  cols4.compararam  três  esquemas  terapêuticos  em  74  pacientes  com  carcinoma  colorretal  metastático,  sem
tratamento  quimioterápico  prévio:  (1)  fluoruracila;  (2)  metotrexato  +  fluoruracila;  (3)  ácido  folínico  +  fluoruracila.
Observou-se  superioridade  em  eficácia do  esquema fluoruracila  +  ácido  folínico,  com  resposta  de  48%  contra  11%, no
grupo fluoruracila isoladamente e 5%, no grupo metotrexato + fluoruracila (p = 0,0009).
Esquemas  contendo  fluoruracila  e  ácido  folínico  associados  à  oxaliplatina  ou  ao  irinotecano  mostraram-se  eficazes  em
pacientes com doença disseminada, em primeira e segunda linha.
Maindrault-Goebel e cols5.realizaram um estudo Fase II que avaliou o esquema FOLFOX6 (fluoruracila em bolus de 400
mg/m2 seguido de infusão em 46 horas de 2,4-3,0 g/m2 associado à oxaliplatina 100 mg/m2 e a ácido folínico 400 mg/m2,
ambos  em  infusão  no  D1  em  2  horas  como  tratamento  de  segunda  linha  do  carcinoma  colorretal  disseminado.  Dos  60
pacientes tratados, observou-se resposta completa (RC) e parcial (RP) em 30% dos casos e estabilização da doença em
45%. O tempo médio para progressão foi 5,3 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,2 meses.
O mesmo grupo de pesquisadores avaliou a resposta ao esquema FOLFIRI (fluoruracila 400 mg/m2 em bolus seguido por
2,4-3,0 mg/m2, em infusão contínua por 46 horas associado a irinotecano 180 mg/m2 e ao ácido folínico 400 mg/m2, ambos
em infusão no D1 durante 90 minutos e 2 horas, respectivamente), em pacientes previamente tratados6. A taxa de RC e RP
foi de 6%, enquanto estabilização de doença se observou em 61%. O tempo médio para progressão foi de 4,5 meses e o
tempo médio de sobrevida foi de 10,7 meses.
De Gramont e cols7.estudaram o tratamento de 1ª linha com fluoruracila, oxaliplatina e ácido folínico em um estudo Fase
III, com 420 participantes. Os pacientes alocados para o braço que recebeu fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina tiveram
maior sobrevida livre de doença que o grupo controle, tratado com fluoruracila e ácido folínico (9 meses versus 6,2 meses,
p = 0,0003). A taxa de resposta completa e parcial também foi superior naquele grupo (50,7% versus 22,3%, p = 0,0001).
Douillard e cols8.avaliaram, em um estudo aberto randomizado, 387 pacientes com carcinoma colorretal metastático sem
tratamento quimioterápico prévio. A taxa de resposta no grupo tratado com fluoruracila, ácido folínico e irinotecano foi
superior àquela encontrada no grupo tratado com fluoruracila e ácido folínico (49% versus 31%, p < 0,001). O tempo para
progressão também foi maior no grupo tratado com fluoruracila, ácido folínico e irinotecano (6,7 meses) em relação ao
grupo controle (4,4 meses, p < 0,001).

Neoplasia maligna do estômago
O  tratamento  paliativo  do  carcinoma  gástrico  avançado  se  baseia  em  diversos  esquemas  terapêuticos  que  incluem  a
fluoruracila com um ou mais agentes quimioterápicos.
Wils  e  cols9  avaliaram  213  (duzentos  e  treze)  pacientes  com  carcinoma  gástrico  avançado  randomizados  para  um  dos
seguintes esquemas terapêuticos: (1) fluoruracila, metotrexato e adriamicina [FAMTX]; e (2) fluoruracila, adriamicina e
mitomicina [FAM]. Observou-se superioridade da resposta no grupo FAMTX (41%  versus 9%, p < 0,001), assim como
maior sobrevida (42 semanas versus 29 semanas, p = 0,004).
Vanhoefer  e  cols10  realizaram  um  estudo  Fase  III  com  399  pacientes,  com  carcinoma  gástrico  avançado  que  foram
randomizados para um dos seguintes esquemas, contendo fluoruracila: (1) fluoruracila, ácido folínico e etoposídeo [ELF];
(2) fluoruracila e cisplatina [FUP] e (3) fluoruracila, metotrexato e adriamicina [FAMTX]. As taxas de resposta foram de
9% com ELF, 20% com FUP e 12% com FAMTX, sem atingir diferenças estatisticamente significativas entre os grupos.
O tempo médio de sobrevida global foi de 7,2 meses para os grupos ELF e FUP, e 6,7 meses com FAMTX (p = NS).
Ross  e  cols11.compararam  dois  esquemas,  contendo  fluoruracila  no  tratamento  de  primeira  linha  de  pacientes,  com
carcinoma gastroesofágico avançado. Um total de 580 pacientes foram randomizados para um dos seguintes esquemas: (1)
fluoruracila, epirrubicina e cisplatina [ECF] e (2) fluoruracila, mitomicina e cisplatina [MCF]. As taxas de resposta foram
de 42,4% no grupo ECF e 44,1% no grupo MCF (p = 0,692), e a sobrevida global média foi de 9,4 meses para o grupo ECF
e 8,7 meses para o grupo MCF (p = 0,315).

Neoplasia maligna do pâncreas
O  uso  da  fluoruracila  na  terapia  adjuvante,  após  ressecção  cirúrgica  e  no  tratamento  paliativo  do  adenocarcinoma  de
pâncreas metastático foi avaliado em vários estudos clínicos.

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Tratamento adjuvante
Kalser e cols12 avaliaram os efeitos da radioterapia (4000 cGy em duas sessões) associada à quimioterapia com fluoruracila
(500  mg/m2 em  cada  sessão  de  radioterapia  seguida por  uma  dose  semanal  por  até  2  anos),  em  pacientes  submetidos  à
pancreatoduodectomia por adenocarcinoma de pâncreas. Observou-se aumento do tempo para progressão de 11 para 20
meses e aumento da sobrevida global (43% no grupo com tratamento adjuvante versus 18% no grupo dos pacientes sem
tratamento adjuvante, p<0,001).
Neoptolemos  e  cols13.realizaram  o  estudo  ESPAC-1  (European  Study  Group  for  Pancreatic  Cancer),  um  estudo
multicêntrico que comparou duas modalidades de tratamento adjuvante em 289 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas,
a quimiorradioterapia (20 Gy + fluoruracila) e a quimioterapia isolada (fluoruracila). A taxa de sobrevida em cinco anos
nos pacientes que receberam quimioterapia com fluoruracila foi significativamente maior que aquela dos pacientes que não
receberam o tratamento (20% versus 8%, p = 0,009).
No estudo realizado por Regine e cols14, a terapia adjuvante com fluoruracila foi comparada com a capecitabina. Apesar de
ter  sido  demonstrada  maior  sobrevida  no  subgrupo  de  pacientes  com  tumores  da  cabeça  do  pâncreas  tratado  com
capecitabina  (sobrevida  média  de  20,6  meses  versus  16,9  meses  no  grupo  fluoruracila,  p=0,047),  não  se  observaram
diferenças entre os grupos, quando os 442 pacientes do estudo foram avaliados em conjunto.

Quimioterapia para doença localmente avançada
Moertel e cols15.compararam a radioterapia isolada com a radioterapia associada à quimioterapia com fluoruracila, em 194
pacientes  com  adenocarcinoma  de  pâncreas.  Observou-se  aumento  da  sobrevida  média  em  quase  duas  vezes,  no  grupo
tratado com fluoruracila mais radioterapia (42,2 meses versus 22,9 meses, p <0,01).

Carcinoma de células hepáticas, Carcinoma de vias biliares intrahepáticas, Neoplasia maligna da vesícula biliar e
Neoplasia maligna de outras partes, e de partes não especificadas das vias biliares.
Esquemas terapêuticos, contendo fluoruracila foram avaliados no tratamento do carcinoma hepatocelular e de carcinomas
da vesícula e vias biliares.
Yeo  e  cols16.compararam  um  esquema  com  fluoruracila,  doxorrubicina,  cisplatina  e  alfainterferona  2b  [PIAF]  com
doxorrubicina isolada em um estudo Fase III, com pacientes, com carcinoma hepatocelular irressecável. Observou-se uma
taxa de resposta de 20,9% e um tempo médio de sobrevida de 8,67 meses nos pacientes tratados com o esquema contendo
fluoruracila.
Dois esquemas terapêuticos, contendo fluoruracila foram comparados em um estudo Fase III randomizado, com pacientes
com carcinoma de vias biliares que não haviam recebido quimioterapia prévia17. Vinte e sete pacientes foram alocados para
o  tratamento  com  fluoruracila,  epirrubicina  e  cisplatina  [ECF],  e  outros  27  receberam  fluoruracila,  etoposídeo  e  ácido
folínico [FELV]. A sobrevida média foi semelhante entre os dois grupos (ECF: 9,02 meses; FELV: 12,03 meses, p = 0,206),
assim como a taxa de resposta (ECF: 19,2%; FELV 15%, p = 0,72).
Kobayashi  e  cols18.avaliaram,  num  estudo  não-comparativo,  a  resposta  clínica  a  um  esquema  contendo  fluoruracila  e
cisplatina em pacientes com neoplasias biliares avançadas. A taxa de resposta foi de 42,9% e o tempo médio de sobrevida
foi de 225 dias.
O estudo realizado por Albert e cols19.avaliou a eficácia de um esquema contendo fluoruracila, gencitabina e ácido folínico
em 42 pacientes com carcinomas irressecáveis, ou metastáticos de vesícula ou vias biliares. Observou-se taxa de resposta
de 9,5% e tempo médio de sobrevida de 9,7 meses.

Neoplasia maligna da mama
A fluoruracila foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos em pacientes com carcinoma de mama avançado. O
Italian Multicentre Breast Cancer Study with Epirubicin20 foi um estudo de Fase III que comparou dois esquemas contendo
fluoruracila, o FEC (fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida) e o FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida). As
taxas de resposta completa + parcial foram semelhantes entre os grupos (53,6% para FEC e 56,5% para FAC, p = NS),
assim como a sobrevida livre de progressão (273 dias para FEC e 314 dias para FAC, p = NS) e a sobrevida global (591
dias para FEC e 613 dias para FAC, p = NS).
O estudo Fase III realizado por Zielinski e cols21.avaliou dois esquemas quimioterápicos para tratamento de primeira linha
de  carcinoma  de  mama  metastático.  Um  total  de  259  pacientes  foram  randomizadas  para  o  esquema  FEC  fluoruracila,
epirrubicina e ciclofosfamida) ou GET (gencitabina, epirrubicina e paclitaxel). Após um seguimento médio de 20,4 meses,
o tempo para progressão de doença foi de 9,1 meses para o grupo GET e 9,0 meses para FEC (p = 0,557). As taxas de
resposta foram de 62,3% no grupo GET e 51,2% no grupo FEC (p = 0,093).
A fluoruracila também foi avaliada como parte de esquema quimioterápico associado à hormonioterapia em pacientes com
carcinomas de mama. Torrisi e cols22.estudaram 36 pacientes com carcinoma de mama T2 - T4a-d.  N0 -2, M0 com receptores
de estrógeno positivo, que foram submetidas a tratamento com fluoruracila, epirrubicina, cisplatina e análogo de GnRH.
Observou-se resposta clínica em 75% dos casos e resposta patológica completa em 11%.

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Neoplasia maligna do ovário
A fluoruracila foi avaliada em esquemas quimioterápicos de primeira e segunda linha, no carcinoma de ovário.
Louvet e cols23.estudaram 20 pacientes com carcinoma de ovário não-responsivo à terapia com cisplatina. As pacientes
foram tratadas com fluoruracila (bolus de 400 mg/m2seguido de infusão 600 mg/m2 por dois dias) e ácido folínico (200
mg/m2). Observou-se resposta de 19%.
O estudo feito por Rosa e cols24 avaliou 14 pacientes com carcinoma de ovário refratário à cisplatina tratados com o esquema
FOLFOX,  que  compreende  fluoruracila  (infusão  de  2.600  mg/m2  durante  46  horas),  ácido  folínico  (200  mg/m2)  e
oxaliplatina (85 mg/m2). Observou-se RC em 14,5%, RP em 14,5%, estabilização da doença em 29% e progressão em 43%
dos casos.
Sundar  e  cols25.estudaram  o  esquema  FOLFOX  em  27  pacientes  com  carcinoma  de  ovário  refratário  à  cisplatina  e
encontraram uma taxa de resposta radiológica em 25% dos casos e redução do CA-125 em 50% dos casos, com duração
média de resposta de 4 meses e sobrevida média de 10 meses.

Neoplasia maligna da bexiga
Esquemas quimioterápicos, contendo fluoruracila associada à radioterapia se mostraram úteis em reduzir o risco de recidiva
após cistectomia por carcinoma invasivo de bexiga, possibilitando assim a preservação vesical.
Housset  e  cols26.avaliaram  54  pacientes  com  tumores  invasivos  de  bexiga  (T2-4)  submetidos  inicialmente  à  ressecção
transuretral,  seguida  de  quimioterapia  com  fluoruracila  e  cisplatina  e  depois  irradiação  externa.  Observou-se  RC
documentada histologicamente em 74% dos pacientes, após 6 semanas do tratamento.
Resultados semelhantes foram obtidos por Zietman e cols27, que avaliaram 18 casos de carcinoma de bexiga invasivo (T2-

4a).
Após a ressecção transuretral do tumor, os pacientes foram submetidos à radioterapia e quimioterapia com fluoruracila e
cisplatina. Após três semanas, a cistoscopia mostrou ausência de lesão residual em 77,8% dos casos.
A fluoruracila também foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos para pacientes, com carcinoma de bexiga
metastático.  Di  Lorenzo  e  cols28,  avaliaram  o  esquema  FOLFOX4  [fluoruracila,  ácido  folínico  e  oxaliplatina]  em  16
pacientes previamente tratados com quimioterapia. Observou-se taxa de resposta de 19%.
Logothetis e cols29, avaliaram a resposta à fluoruracila e alfainterferona 2A em 30 pacientes, com carcinomas uroteliais
refratários à quimioterapia baseada em cisplatina e metotrexato. Observou-se resposta em 30% dos casos, com duração
média de resposta de 5,2 meses.

Neoplasia maligna do colo do útero
Esquemas quimioterápicos com fluoruracila foram estudados no tratamento do carcinoma de colo uterino irressecável ou
metastático.
Whitney e cols30.compararam dois esquemas no tratamento de pacientes com carcinoma de colo uterino em estágios IIB,
III  ou  IVA,  sem  linfonodos  paraórticos  acometidos.  Um  total  de  368  pacientes  foram  randomizadas  para  radioterapia
associada à hidroxiureia, ou fluoruracila associada à cisplatina. Observou-se progressão da doença em 53% das pacientes
tratadas com radioterapia e hidroxiuréia e em 43% daquelas tratadas com fluoruracila e cisplatina (p = 0,033).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
A fluoruracila inibe a divisão celular mediante bloqueio de síntese do DNA (inibição enzimática) e, em menor extensão,
do RNA.
Um evidente efeito inibitório sobre o crescimento de vários tumores transplantados foi observado em animais. Na prática
clínica,  remissões  temporárias  e  parciais  associadas  a  uma melhora  subjetiva  e  alívio da dor,  podem  ser  alcançadas  em
certos tipos de tumores.

Farmacodinâmica
A fluoruracila é um medicamento antineoplásico, análogo da pirimidina. O metabolismo da fluoruracila bloqueia a reação
de metilação do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interferindo na síntese de DNA e, em menor extensão, inibindo a
formação de RNA. Os efeitos da redução da síntese de DNA e RNA ocorrem principalmente nas células que se proliferam
mais rapidamente e, portanto, captam mais fluoruracila.
O  mecanismo  de  ação  exato  de  fluoruracila  não  está  bem  determinado,  mas  se  acredita  que  a  substância  aja  como
antimetabólico mediante de pelo menos três vias diferentes.
As ações bioquímicas que podem explicar a citotoxicidade do composto são as seguintes: a fluoruracila é convertida à sua
correspondente ribosefosfato (5-FUTP), que por sua vez é incorporada ao RNA, inibindo o processamento e a função deste
último; um segundo metabólito, o 5-FdUMP, liga-se à timidilato sintetase, inibindo a formação de dTTP, um dos quatro
precursores necessários para a síntese do DNA. Assim, o composto interfere com a síntese dos dois ácidos nucleicos, o que
explica a sua citotoxicidade. Em terceiro lugar, a fluoruracila inibe a utilização da uracila pré-formada na síntese do RNA,
bloqueando a uracila fosfatase. A degradação catabólica do composto ocorre em células normais, porém não em células
cancerosas, explicando assim sua ação antineoplásica.

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Foi  demonstrado  que  fluoruracila  administrada  por  via  parenteral  inibe  o  crescimento  de  tumores  em  humanos,  e  estes
efeitos terapêuticos são maiores sobre as células da medula óssea, mucosa intestinal e determinados tumores de mama, reto
e cólon.

Farmacocinética
A  absorção  da  fluoruracila  a  partir  do  trato  gastrintestinal  é  imprevisível  e  incompleta,  pois  ocorre  degradação
principalmente hepática: assim, seu emprego se dá exclusivamente por via parenteral.
Após  administração  intravenosa,  a  fluoruracila  se  dispersa  rapidamente  a  partir  do  plasma  e  é  distribuída  por  tumores,
mucosa  intestinal,  medula  óssea,  fígado  e  outros  tecidos.  Apesar  da  lipossolubilidade  limitada,  a  substância  atravessa
rapidamente a barreira hematoencefálica e se distribui para os tecidos cerebrais e líquor. Os estudos de distribuição em
animais e em humanos mostraram que as maiores concentrações do fármaco, ou de seus metabólitos são encontradas nos
tumores em relação aos tecidos adjacentes, ou aos tecidos normais. Demonstrou-se, também, que existe maior permanência
da fluoruracila em alguns tumores, em relação aos tecidos normais do hospedeiro, talvez devido ao catabolismo alterado
da uracila. A fluoruracila atravessa a placenta em ratos. Não se sabe se a medicação é excretada no leite humano. A sua
meia vida de eliminação do plasma é de aproximadamente 16 minutos (com uma variação entre 8 - 20 minutos) e é dose-
dependente. O composto desaparece do plasma em cerca de 3 horas. A conversão da fluoruracila em metabólitos ativos se
dá dentro de células específicas.
Cerca  de  7%  a  20%  da  dose  total  injetada  é  excretada  inalterada  na  urina,  em  aproximadamente  6  horas.  O  restante  é
metabolizado principalmente no fígado e catabolizado como dióxido de carbono respiratório, ureia e a-fluoro-ß-alanina. Os
metabólitos inativos são excretados na urina, em 3-4 horas.
O  emprego  de  fluoruracila  se  dá  em  vários  tipos  de  tumores.  O  esquema  terapêutico  pode  utilizar  o  medicamento
isoladamente, ou em combinação com outros agentes.

4. CONTRAINDICAÇÕES
O uso deste medicamento é contraindicado em caso  de hipersensibilidade conhecida ao  Flusan® (fluoruracila) e/ou aos
demais componentes da formulação.
Também  é  contraindicado  em  casos  de  insuficiência  hepática,  ou  renal  graves;  casos  de  depressão  de  medula  óssea;
pacientes apresentando comprometimento do estado nutricional; pacientes com problemas hematológicos comprovados e
graves; durante o primeiro trimestre de gravidez; em pacientes com quadros graves de infecções; em pacientes submetidos
a grandes cirurgias.
A fluorouracila não deve ser administrada em combinação com brivudina, sorivudina e seus análogos.
A  Brivudina,  sorivudina  e  seus  análogos  são  inibidores  potentes  da  enzima  metabolizadora  de  fluoruracila,  a  di-
hidropirimidina desidrogenase (DPD) (Veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e o item 6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).

CATEGORIA RISCO NA GRAVIDEZ D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
- A fluoruracila é um irritante e o contato com a pele e membranas mucosas deve ser evitado.
- Flusan® (fluoruracila) é um fármaco de alta toxicidade com uma pequena margem de segurança. Durante o tratamento o
acompanhamento laboratorial deve ser feito, relativo a contagens de células da série branca do sangue. Estas contagens
devem ser feitas diariamente durante o tratamento, e este deve ser imediatamente interrompido se as contagens de leucócitos
atingirem  um  nível  abaixo  de  3500  células/mm3,  ou  se  a  contagem  plaquetária  atingir  um  nível  abaixo  de  100.000
células/mm3.
-  O  tratamento  com  Flusan®  (fluoruracila)  também  deve  ser  interrompido  se  ocorrer  algum  dos  seguintes  sintomas:
estomatite (estomatite e lesões correlatas como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos), ou ao primeiro sinal de
esofaringite [esofagite ou faringite aguda não especificada como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos, vômito
constante (náuseas e vômitos como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos)], diarréias persistentes (alteração do
hábito  intestinal  como  efeito  adverso  de  outros  fármacos  antineoplásicos),  ulcerações  e/ou  hemorragias  gastrintestinais
(hemorragia gastrintestinal sem outras especificações) ou hemorragias em outros locais (hemorragia não classificada em
outra parte).
-  Pacientes  portadores  de  comprometimento  hepático  e/ou  renal  de  leve  a  moderada  intensidade  devem  receber  um
acompanhamento mais cuidadoso.
- Já foram relatadas interferências provocadas pelo emprego da fluoruracila sobre as dosagens laboratoriais de tiroxina total
e triiodotironina total; esta possibilidade deve, portanto, ser considerada.

Flusan®_sol inj_VPS_V06

-  A  administração  da  medicação  foi  associada  à  ocorrência  da  síndrome  de  eritrodisestesia  palmar-plantar,  também
conhecida como síndrome mão-pé, que melhora após a interrupção do tratamento, dentro de 5 (cinco) -7 (sete) dias.
-  Pode  ocorrer  vasoespasmo  coronariano  com  episódios  de  angina,  em  pacientes  tratados  com  Flusan®  (fluoruracila),
iniciando-se desde alguns minutos até 7 dias (em geral 6 horas), após o início da administração da terceira dose (variação
de 1 a 13 doses). Os pacientes com doença coronariana preexistente, podem apresentar risco aumentado de angina durante
o tratamento com Flusan® (fluoruracila). A administração de nitratos, ou morfina parece ser eficaz na melhora da dor. O
pré-tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio também pode ser eficiente.
- Os efeitos depressores de Flusan® (fluoruracila) sobre a medula óssea (hipoplasia medular como efeito adverso de outros
fármacos antineoplásicos) podem resultar em aumento da incidência de infecções, retardo na cicatrização e sangramento
gengival.
- Mesmo após seleção meticulosa dos pacientes e ajuste cuidadoso das doses, podem ocorrer reações adversas graves e até
óbito do paciente após tratamento com Flusan® (fluoruracila). Embora a toxicidade grave seja mais provável em pacientes
de maior risco, foram observadas, ocasionalmente, fatalidades em pacientes em condições relativamente boas.
Os  agentes  antineoplásicos  devem  ser  utilizados  apenas  em  casos  nos  quais  o  benefício  apresentado  compense  o  risco
envolvido, pois, imunossupressão e depressão da medula óssea, são consequências do emprego da maioria destes agentes.
Caso alguma infecção apareça, o emprego destes agentes deve ser suspenso. Há também indícios que a imunossupressão
prolongada possa vir a estimular o desenvolvimento de neoplasias; assim, o paciente submetido à terapia antineoplásica
com  imunossupressores  deve  ser  sempre  acompanhado,  seja  clínica,  ou  laboratorialmente,  e  a  administração  de  tais
fármacos apenas deve ser feita sob a responsabilidade e o acompanhamento de médicos oncologistas habituados à terapia
com estes compostos.
O paciente deve ser sempre advertido dos riscos, envolvendo a terapia com estes produtos, devendo ser usado com extrema
precaução nos seguintes casos:
- herpes zoster (há risco de induzir a doença generalizada);
- insuficiência hepática (reduz a biotransformação, sendo recomendado nesse caso a redução das doses);
- insuficiência renal (reduz a excreção, sendo recomendado, nesse caso, a redução das doses);
- infiltração de células tumorais na medula;
- extrema atenção deve ser tomada em pacientes que receberam previamente terapia citostática com agentes alquilantes, ou
altas doses de radiação.

Mutagenicidade  /  carcinogenicidade:  Níveis  elevados  de  fluoruracila  produzem  conversões  oncogênicas  em  células
embrionárias cultivadas de ratos e foram observados efeitos positivos no teste micronuclear, em células da medula óssea
de  camundongos,  e  quebra  cromossômica  em  fibroblastos  de  hamsters  in  vitro.  A  fluoruracila  também  se  mostrou
mutagênica nas cepas de Salmonella thyphimurium ta 1533, ta 1537 e ta 1538, e, de Saccharomyces cerevisae.
Não foram realizados estudos de longo prazo em animais, para determinar o potencial carcinogênico de fluoruracila. No
entanto,  não  foram  observados  efeitos  carcinogênicos  em  estudos  em  animais  com  duração  de  até  1  (um)  ano,  após
administração oral, ou intravenosa da fluoruracila. Não é conhecido o risco carcinogênico em humanos.
Teratogenicidade:  A  fluoruracila  pode  causar  danos  fetais  quando  administrada  em  gestantes.  Foi  demonstrado  que  o
fármaco é teratogênico para animais de laboratório, em doses cerca de 1 (uma) - 3 (três) vezes maiores que a dose terapêutica
máxima recomendada em humanos. As malformações fetais observadas incluíram: fenda palatina, defeitos no esqueleto,
deformidades nos apêndices, patas e cauda.

Toxicidade: A brivudina, sorivudina e seus análogos afetam a atividade da DPD, podem causar aumento das concentrações
plasmáticas e aumento da toxicidade das fluoropirimidinas (ver o item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Portanto,
um intervalo de pelo menos 4 semanas entre a administração de fluorouracila e brivudina, sorivudina ou análogos deve ser
mantido. No caso de administração acidental dos análogos de nucleósidos em pacientes tratados com fluoruracila, devem
ser tomadas medidas eficazes para reduzir a toxicidade do fluorouracila. Recomenda-se hospitalização imediata. Qualquer
medida para prevenir infecções sistêmicas e desidratação deve ser iniciada.

Efeitos sobre o desenvolvimento peri e pós-natal: Não foram realizados estudos com a fluoruracila para avaliar os efeitos
peri e pós-natais deste medicamento. No entanto, a fluoruracila atravessa a placenta e penetra na circulação fetal em ratos.
A administração de fluoruracila resultou em reabsorção e morte fetal em ratos. Em macacos, as doses maternas acima de
40 mg/kg resultaram em abortos de todos os embriões expostos à fluoruracila.

Efeitos sobre a fertilidade e reprodução: Supressão gonadal, resultando em amenorréia ou azoospermia pode ocorrer em
pacientes que recebem terapêutica antineoplásica, especialmente com agentes alquilantes. Geralmente estes efeitos parecem
estar relacionados com as doses e duração da terapêutica e podem ser irreversíveis. O prognóstico do grau de insuficiência
da função testicular, ou ovariana é dificultado pelo uso comum de combinações de vários antineoplásicos, o que torna difícil
determinar  os  efeitos  dos  agentes  individualmente.  Flusan®  (fluoruracila)  produz  toxicidade  reversível  das  células
germinativas.

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Efeitos sobre a dentição: Os efeitos depressores de Flusan® (fluoruracila) sobre a medula óssea podem resultar no aumento
da incidência de infecções microbianas, demora na cicatrização e hemorragia gengival.
Sempre que possível o tratamento dentário deve ser completado anteriormente ao início da terapêutica ou ser postergado
até que o hemograma retorne aos valores normais.
Deve-se orientar o paciente para uma adequada higiene oral durante o tratamento com Flusan® (fluoruracila); a medicação
também pode produzir estomatite ulcerativa.

Interferência sobre exames laboratoriais: Pode ocorrer aumento das concentrações de fosfatase alcalina, transaminases,
bilirrubinas  e  desidrogenase  lática.  Pode  ocorrer,  ainda,  aumento  da  excreção  urinária  do  ácido  5-hidroxi-indol  acético
(resultado falso positivo). As concentrações de albumina plasmática podem estar diminuídas, porque Flusan® (fluoruracila)
induz à má absorção proteica.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso durante a gravidez:
Categoria  de  risco  D:  O  fármaco  demonstrou  evidências  positivas  de  risco  fetal  humano;  no  entanto  os  benefícios
potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves ou que
ameaçam a vida e para as quais não existam outros fármacos mais seguros.
Não há estudos adequados utilizando  Flusan® (fluoruracila) em gestantes e este medicamento apenas deve ser utilizado
durante a gravidez em situações de risco de vida, ou doenças graves para as quais medicações mais seguras não podem ser
utilizadas ou são ineficazes. Mulheres em idade fértil com potencial para engravidar não devem iniciar o tratamento com
Flusan® (fluoruracila) antes de afastar a possibilidade de gravidez e devem ser advertidas para os riscos graves para o feto
no caso de engravidarem durante o tratamento.
Primeiro trimestre - é recomendado que o uso de antineoplásico, especialmente o uso combinado, seja evitado no primeiro
trimestre  de  gravidez.  Embora  as  informações  sejam  limitadas,  os  potenciais  mutagênico,  teratogênico  e  carcinogênico
devem ser considerados.
O uso de contraceptivos é recomendado durante a terapia com fármacos citotóxicos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente
seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação: Não se sabe se Flusan® (fluoruracila) é excretado no leite humano. Considerando que Flusan®
(fluoruracila) inibe a síntese de proteínas, do DNA e do RNA, a amamentação deve ser evitada durante o tratamento devido
aos riscos para as crianças (vide "efeitos adversos, mutagênese e carcinogênese").

Uso em pediatria: Não foram realizados estudos relacionados aos efeitos de Flusan® (fluoruracila) na população pediátrica
e deste modo a segurança e eficácia deste uso não estão estabelecidas.

Uso em pacientes idosos:  Não foram realizados estudos específicos dos efeitos de  Flusan® (fluoruracila) na população
geriátrica, no entanto, pacientes idosos possuem maior probabilidade de apresentar disfunções renais relacionadas com a
idade, necessitando nesse caso de reduções da dose.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Metotrexato:  Os  estudos  experimentais  indicam  que  o  metotrexato  quando  administrado  conjuntamente  com  Flusan®
(fluoruracila) inibe o efeito antitumoral da fluoruracila. Esta interação, entretanto, não ocorre quando do emprego dos dois
fármacos em esquema sequencial.
A administração concomitante de compostos que causem sobrecarga hepática ou renal não deve ser efetuada, assim como
administração  conjunta  com  substâncias  que  induzam  hemorragias  ou  aumento  do  tempo  de  coagulação  (analgésicos,
anticoagulantes e outros).
Folinato  de  cálcio:  O  folinato  de  cálcio  pode  aumentar  a  toxicidade  de  Flusan®  (fluoruracila).  O  uso  concomitante  de
Flusan® (fluoruracila) com folinato de cálcio pode resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e por isso os dois fármacos
podem ser usados concomitantemente com vantagens terapêuticas sendo, neste caso, necessário o ajuste das doses.
Vacinas de vírus mortos: Considerando que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pelo Flusan® (fluoruracila),
a resposta de anticorpos do paciente à vacina pode ser diminuída. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que
causa imunossupressão e recuperação da capacidade de resposta do paciente à vacina depende da intensidade e do tipo de
medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam de 3 (três) meses a
1(um) ano.
Vacinas  de  vírus  vivos:  Considerando-se  que  o  mecanismo  de  defesa  normal  pode  ser  suprimido  pelo  Flusan®
(fluoruracila), o uso  concomitante  com  vacinas de vírus  vivos  pode potencializar  a  replicação  do  vírus  da  vacina,  pode

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aumentar os eventos adversos da vacina e/ou pode diminuir a resposta de anticorpos do paciente à vacina. A imunização
desses pacientes deve ser considerada apenas com extrema cautela após cuidadosa revisão das condições hematológicas do
paciente  e  apenas  com  o  conhecimento  e  consentimento  do  médico  que  está  controlando  a  administração  de  Flusan®
(fluoruracila). O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade
do paciente em responder à vacina depende da intensidade e do tipo do medicamento imunossupressor utilizado, da doença
de base e de outros fatores. As estimativas variam entre 3 (três) meses a 1 (um) ano.
Análogos  nucleosídeos  antivirais  (brivudina  e  sorivudina):  A  enzima  diidropirimidina  desidrogenase  (DPD)
desempenha um papel importante no metabolismo do fluorouracila. Os análogos dos nucleosídeos antivirais brivudina e
sorivudina  podem  induzir  um  aumento  nas  concentrações  plasmáticas  de  fluoruracila  ou  outras  fluoropirimidinas,
acompanhadas de reações toxicológicas. Portanto, deve ser mantido um intervalo de tempo de no mínimo 4 semanas entre
a administração de fluorouracila e brivudina, sorivudina e análogos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente inferior a 25ºC.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Caso um precipitado se formar devido ao armazenamento a baixas temperaturas, convém aquecer cuidadosamente os

frascos-ampola até 60ºC, agitando-os em seguida.

Flusan® (fluoruracila) pode ser diluído nas seguintes soluções: cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico 0,9%) e glicose 5%.

Após diluição em cloreto de sódio 0,9% a solução é estável por 7 dias em temperatura ambiente (15 a 30ºC).

Após diluição em glicose 5% a solução é estável por 7 dias em temperatura ambiente (15 a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: Líquido incolor a levemente amarelado.

Obs: Pode haver formação de um precipitado quando exposto à baixas temperaturas. Redissolver o precipitado a 60º C e

com vigorosa agitação. Esfriar a temperatura ambiente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A administração de Flusan® (fluoruracila) é exclusivamente intravenosa, podendo ser aplicada por injeção ou infusão. Na
administração parenteral a dose diária total não deve exceder 1 g.  Flusan® (fluoruracila) é um antineoplásico e para seu
manuseio devem ser tomadas as seguintes precauções:
− Somente deve ser manuseado por pessoal treinado e em local apropriado. Mulheres grávidas não devem manusear o
produto.
− É recomendado o uso de luvas, máscaras, roupas apropriadas e óculos de proteção.
−  Se  a  solução  de  Flusan®  (fluoruracila)  entrar  em  contato  com  a  pele,  deve-se  lavar  a  região  com  água  e  sabão,  sem
esfregar, imediata e completamente. Se houver o contato com membranas mucosas, deve-se enxaguar as mesmas com água
ou soro fisiológico.
− Todo material descartável, utilizado ou não, que tiver entrado em contato com o produto deve ser descartado/incinerado
apropriadamente.
− Flusan® (fluoruracila) pode ser usado em combinação com outros antineoplásicos.
− Pacientes em tratamento com fluoruracila que precisarem utilizar brivudina, sorivudina e seus análogos, devem respeitar
um intervalo mínimo de 4 semanas, entre a administração de fluorouracila e brivudina, sorivudina ou análogos.

Obs.:  As  pessoas  que  preparam  e  administram  os  antineoplásicos  estão  sujeitas  a  alguns riscos  em  função do potencial
mutagênico, carcinogênico e teratogênico do fármaco; portanto, devem ser tomadas medidas adequadas de segurança a fim
de minimizar estes riscos.
Quando  ocorrerem  sintomas  de  toxicidade  resultantes  da  terapia  inicial,  a  dose  de  manutenção  deverá  ser  de  10  –  15
mg/kg/semana, não devendo exceder 1 g/semana.

Primeiros socorros:
Contato com os olhos: lave imediatamente com água e entre em contato com um médico.
Cuidado com a pele: lave com água e sabão e remova toda a roupa contaminada.

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Inalação e/ou ingestão: procure um médico imediatamente.

Posologia
- A dose usualmente empregada é a de 12 mg/kg de peso corporal, até um máximo de 800 mg por dia, durante 3 (três) a 4

(quatro) dias. Se não ocorrer toxicidade, a dose de 6 mg/kg de peso é administrada por 4 (quatro) dias alternados. A dose

de manutenção geralmente varia entre 5 e 15 mg/kg de peso, administrada semanalmente. Caso seja utilizada a infusão,

deve-se diluir o medicamento em 300 a 500 mL de glicose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico 0,9%),

este último especialmente no caso de pacientes diabéticos.
− Estas doses são genéricas e deve-se lembrar que a dose pode variar de paciente para paciente.
− Cuidados devem ser tomados na aplicação, para evitar extravasamento.
− Pacientes com comprometimento do estado nutricional devem iniciar o tratamento, utilizando uma dose de 6 mg/kg de
peso durante os 3 (três) primeiros dias; se não ocorrer toxicidade, pode-se utilizar, durante 3 (três) dias alternados, 3 mg/kg
de peso.
A dose diária, nestes casos, não deve exceder 400 mg.
− Se ocorrer desenvolvimento de sinais de toxicidade, o tratamento deverá ser suspenso (vide item 5. PRECAUÇÕES E
ADVERTÊNCIAS), e uma revisão da terapêutica deverá ser efetuada.
− Manutenção. Pode-se seguir os seguintes esquemas:

•

Repetir a dose inicial a cada 30 (trinta) dias contados a partir do último dia do tratamento anterior.

•

Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 a

15 mg/kg/semana, não devendo exceder 1g/semana.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Muitos efeitos adversos da terapêutica antineoplásica são inevitáveis; representam a ação farmacológica da medicação e
auxiliam na titulação individual das doses.
As  reações  adversas  associadas  com  o  uso  prolongado  da  cateterização  arterial  incluem:  isquemia  arterial,  trombose,
hemorragia  no  local  do  cateter,  obstrução  do  cateter,  embolia,  fibromiosite,  infecção  no  local  do  cateter,  abcesso  e
tromboflebite.
As seguintes reações adversas foram agrupadas com base na frequência de aparecimento:

Reações comuns (1-10%)
Trato gastrintestinal: anorexia, náuseas e vômitos, estomatite, mucosite  (outras lesões e as não-especificadas da mucosa
oral), diarreia (alteração do hábito intestinal).
Pele: alopecia.
Sistema hematopoiético: leucopenia c/ neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Reações raras (0,01-0,1%)
Trato  gastrintestinal:  úlcera,  sangramento  (hemorragia  gastrintestinal  sem  outra  especificação),  prejuízo  hepatocelular
(doença hepática induzida por drogas).
Pele:  exantema  (erupção  cutânea  generalizada  devido  a  drogas  e  medicamentos),  dermatite,  eritema  palmo-plantar,
hiperpigmentação  (transtorno  de  pigmentação,  não  especificado),  fotossensibilidade  (resposta  fototóxica  a  drogas),
urticária.
Sistema nervoso central: ataxia, disartria, nistagmo, confusão, agitação e inquietação e neurite óptica.
Sistema hematopoético: anemia hemolítica não imune, agranulocitose, pancitopenia (hipoplasia medular).
Olhos: lacrimejamento (pode representar estenose do ducto lacrimal).
Outras: Raros: Broncoespasmo, choque anafilático.

Reações muito raras (<0,01%):
Trato gastrintestinal: necrose hepática fatal (doença hepática tóxica com necrose hepática).
Pele: casos isolados de alterações ungueais (distrofia ungueal), incluindo perda das unhas, foram relatados.
Sistema cardiovascular: dor torácica isquêmica, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, isquemia e insuficiência cardíaca,
resultando em óbito em raros episódios.
Sistema nervoso central: casos de disfunção cerebelar, extrapiramidal (distonias induzidas por drogas) e cortical, os quais
são sempre reversíveis, foram relatados.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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10. SUPERDOSE
A possibilidade de superdose com Flusan® (fluoruracila) é incomum, em virtude do modo de administração. Não obstante,
as  manifestações  previstas  poderiam  ser  náuseas  e  vômito,  diarreia,  ulceração  (úlcera  péptica  de  localização  não
especificada) e sangramento gastrintestinal (hemorragia gastrintestinal sem outra especificação), depressão da medula óssea
(hipoplasia medular), incluindo trombocitopenia, leucopenia e agranulocitose. Não existe nenhuma terapia com antídoto
específico.
Pacientes que foram expostos à superdose de Flusan® (fluoruracila) devem ser monitorados hematologicamente, por pelo
menos 4 (quatro) semanas. Se aparecerem anormalidades, deve-se instituir o tratamento apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1041

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 22/03/2019.

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

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A Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1999;1 7:1339.
31. Fluoruracil. Accord Healthcare Limited. Medicine packeage insert. Upated on 24/08/2018.

Flusan®_sol inj_VPS_V06

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/

VPS)

Apresentações

relacionadas

28/12/2015

1119296/15-8

10457 –

SIMILAR –

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Solução injetável

50 mg/mL

25/07/2016

2114319/16-6

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Apresentações

Cuidados de

armazenamento do

medicamento

Posologia e modo de

usar

VPS

Solução injetável

50 mg/mL

19/06/2018

0490754180

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Ampliação de prazo

de validade de 18

meses para 24 meses

Dizeres legais

Atualização de

Farmacêutico

Responsável

VPS

Solução injetável

50 mg/mL

25/04/2019

0370986/19-8

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

4.CONTRAINDICA

ÇÕES

5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES

8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR

VPS

Solução injetável

50 mg/mL

22/11/2019

3223729/19-4

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados de

armazenamento do

medicamento

Dizeres legais

VPS

Solução injetável

50 mg/mL

07/04/2021

1331984/21-1

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. Reações Adversas

VPS

Solução injetável

50 mg/mL

Não aplicável

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Apresentações

Dizeres legais

VPS

Solução injetável

50 mg/mL