/storage/bulas_html/879-healthcare-4072a5af370c2feed0944f25d3ead0a809af2e92/-html.html

Gésico Duo_com_VPS_V7

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Gésico Duo

cloridrato de tramadol + paracetamol

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÃO

Comprimido revestido de 37,5 mg de cloridrato de tramadol + 325,0 mg de paracetamol, em embalagem com 10 ou 20.

USO ORAL/ USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
cloridrato de tramadol....................................................................................................................................37,5 mg
paracetamol..................................................................................................................................................325,0 mg
excipientes* q.s.p. ................................................................................................................1 comprimido revestido

* amido, povidona, crospovidona, ácido esteárico, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de
magnésio, macrogol, triglicérides cáprico caprílico, polidextrose, hipromelose, copovidona, dióxido de titânio e óxido
de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Gésico Duo (cloridrato de tramadol + paracetamol) é indicado para dores moderadas a severas de caráter agudo, subagudo
e crônico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos de dose única
Em estudos duplo-cegos controlados por placebo e ativo, de grupos paralelos, de dose única e com desenho fatorial, dois
comprimidos de cloridrato de tramadol + paracetamol administrados em pacientes com dor após procedimentos cirúrgicos
orais proporcionaram melhor alívio do que o placebo ou até mesmo que uma mesma dose dos componentes ativos isolados.
O início do alívio da dor após a administração de cloridrato de tramadol + paracetamol foi mais rápido que o tramadol
isolado. O início da analgesia ocorreu em menos de uma hora. A duração do alívio da dor após administração de cloridrato
de tramadol + paracetamol foi maior que a do paracetamol isolado. A analgesia foi, em geral, comparável ao ibuprofeno, o
comparador. Em outro estudo de dose única em indivíduos com dor houve uma dose-resposta estatisticamente significativa
para  o  alívio  da  dor  proveniente  de  procedimentos  cirúrgicos  orais  em  relação  ao  placebo;  37,5  mg  de  cloridrato  de
tramadol/325 mg de paracetamol; e 75 mg de cloridrato de tramadol/650 mg de paracetamol.

Estudos para o tratamento de dor aguda
O  estudo  CAPSS-105  avaliou  a  segurança  e  eficácia  de  cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  no  tratamento  de  crises
dolorosas de osteoartrite no joelho e quadril. Todos os 308 indivíduos randomizados foram incluídos na população a ser
tratada  (intenção  de  tratamento)  e  na  população  a  ser  avaliada  quanto  à  segurança.  Desses  indivíduos,  197  foram
randomizados com cloridrato de tramadol/paracetamol (102 com 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol;
95  com  75  mg  de  cloridrato  de  tramadol/  650  mg  de  paracetamol  para  a  dose  inicial)  e  111  foram  randomizados  com
placebo. Os grupos de tratamento foram semelhantes em relação às características demográficas, como sexo e idade. A
maioria  dos  indivíduos  teve  o  joelho  designado  como  articulação  alvo  do  estudo  (77,9%).  Após  uma  dose  inicial,  os
indivíduos  receberam  1  a  2  comprimidos  de  37,5  mg  de  cloridrato  de  tramadol/325  mg  de  paracetamol  ou  placebo
correspondente a cada 4 a 6 horas, conforme necessário. Em geral, o cloridrato de tramadol/paracetamol foi mais efetivo
que o placebo em ajudar os indivíduos em gerenciar as crises dolorosas de osteoartrite. Durante os Dias 1 ao 5, o cloridrato
de  tramadol/paracetamol  foi  significativamente  mais  efetivo  que  o  placebo  em  diminuir  a  média  diária  do  Escore  de
Intensidade da Dor (p < 0,001) e em aumentar a média diária do Escore para Alívio da Dor (p < 0,001).
O estudo CAPSS-115 comparou o cloridrato de tramadol/paracetamol e paracetamol/codeína em indivíduos com dor pós-
cirúrgica  (ortopédica  ou  abdominal).  De  306  indivíduos  randomizados,  98  foram  randomizados  com  cloridrato  de

Gésico Duo_com_VPS_V7

tramadol/paracetamol,  99  com  placebo  e  109  com  paracetamol  com  fosfato  de  codeína  (30  mg).  Não  houve  diferenças
clinicamente significativas entre os três grupos de tratamento para qualquer característica demográfica ou de linha de base.
O  cloridrato de tramadol/paracetamol foi  estatisticamente superior  ao placebo para todas as três variáveis primárias, ou
seja, TOTPAR (alívio total da dor) (p = 0,004), SPID (soma da diferença da intensidade da dor) (p = 0,015) e SPRID (soma
do total de alívio da dor e soma das diferenças da intensidade da dor) (p = 0,005).

Estudos de tratamento de dor crônica
Os comprimidos de cloridrato de tramadol + paracetamol (37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol) foram
avaliados em três estudos controlados por placebo, em 960 pacientes com osteoartrite do quadril e joelho, e dor lombar.
Cada estudo controlado por placebo iniciou com um período de titulação de dose de aproximadamente 10 dias, seguidos
por uma fase de manutenção com doses de 1 a 2 comprimidos (37,5 mg de tramadol/325 mg de paracetamol para 75 mg de
tramadol/650 mg de paracetamol) a cada 4 a 6 horas, não excedendo o máximo de 8 comprimidos ao dia. Todos os três
estudos tiveram uma duração de tratamento de 90 dias. A dose diária média de cloridrato de tramadol + paracetamol para
os estudos controlados variou de 4,1 para 4,2 comprimidos.

Dores de osteoartrite (CAPSS-114) e dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)
Todos os três estudos tiveram a intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica da Dor (100 mm) (VAS)
como desfecho primário (veja Tabela 1 a seguir).

CAPSS-114:
O estudo CAPSS-114 incluiu 306 indivíduos que tiveram osteoartrite sintomática durante pelo menos 1 ano e continuaram
a ter ao menos dor moderada devido à osteoartrite (≥ 50/100 mm na VAS) apesar do tratamento com doses estabelecidas
de celecoxibe (≥ 200 mg/dia) ou rofecoxibe (25 mg/dia) por pelo menos 2 semanas. Nenhuma outra medicação para dor ou
outro tratamento que não fosse o medicamento estudado e os inibidores seletivos da COX-2 foram permitidos durante o
andamento do estudo. Os indivíduos tratados com cloridrato de tramadol + paracetamol receberam uma média de 155 mg
de tramadol/1346 mg de paracetamol durante o período de estudo.

CAPSS-112 e TRP-CAN-1:
Nos estudos CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foram incluídos 654 pacientes com dor lombar crônica que foi  suficientemente
grave para requerer medicação diariamente nos três meses anteriores e ao menos dor moderada (40/100 mm) na VAS. A
média  diária  de  doses  de  cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  para  CAPSS-112  e  TRP-  CAN-1  foi  159  mg  de
tramadol/1391 mg de paracetamol e 158 mg de tramadol/1369 mg de paracetamol, respectivamente.

Tabela 1: Intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica (100 mm), estudos de longa duração de dor de
osteoartrite (CAPSS-114), dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Nº do

estudo

Idade média em

anos (Faixa)

Desfecho primário

Teste

Comparador

cloridrato de tramadol +

paracetamol

Placebo

PRI/TRPCAN-1

55,7 (22-76)

Intensidade Final da Dor

(100 mm VAS)

Linha de base

67,9±14,95

67,6±15,53

Final

47,4±31,39

62,9±27,50

cloridrato de tramadol + paracetamol vs. Placebo,

p<0,001

CAPSS-

112

57,5 (25-82)

Intensidade

Final

Dor (100 mm VAS)

Linha de Base

71,1±14,54

68,8±14,87

Gésico Duo_com_VPS_V7

A média dos Escores de Intensidade Final da Dor com três meses de tratamento estão apresentadas na Figura 1 a seguir.

Figura 1: Média da intensidade final da dor com três meses de tratamento vs. Dor final na Escala Visual Analógica.

Referências bibliográficas:

Medve RA, Wang J, Karim R. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth Prog. 2001;48(3):79-

81.
2.

Fricke JR Jr, Karim R, Jordan D, Rosenthal N. A double-blind, single-dose comparison of the analgesic efficacy

of tramadol/acetaminophen combination tablets, hydrocodone/acetaminophen combination tablets, and placebo after oral
surgery. Clin Ther. 2002;24(6):953-968.
3.

Silverfield JC, Kamin M, Wu S-C, Rosenthal N. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment

of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-
on study. Clin Ther. 2002;24(2):282-297.
4.

Rosenthal NR, Silverfield JC, Wu SC, Jordan D, Kamin M. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the

treatment of pain associated with osteoarthritis flare in an elderly patient population. J Am Geriatr Soc 2004, 52:374-380.
5.

Smith AB, Ravikumar TS, Kamin M, Jordan D, Xiang J, Rosenthal N et al. Combination tramadol plus

acetaminophen for postsurgical pain. The American Journal of Surgery. 2004; 187:521-527.
6.

Bourne, MH, Rosenthal NR, Xiang J, Jordan D, Kamin M. Tramadol/acetaminophen (ULTRACET®) tablets in

the treatment of postsurgical orthopedic pain. Am J Orthoped. Dec 2005; 34(12):592-597.
7.

Emkey R, Rosenthal N, Wu SC, Jordan D, Kamin M. for the CAPSS-114 Study Group. Efficacy and safety of

tramadol/acetaminophen tablets (ULTRACET®) as add-on therapy for osteoarthritis pain in subjects receiving a COX-2
nonsteroidal antiinflammatory drug: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of
Rheumatology. 2004; 31(1): 150-156.
8.

Ruoff GE, Rosenthal N, Jordan D, Karim R,, Kamin M. Tramadol/Acetaminophen combination tablets for the

treatment of chronic lower back pain. Clin. Ther. 2003; 25(4): 1123-1141.

Final

44,4±30,59

52,3±29,11

cloridrato de tramadol + paracetamol vs. Placebo,

p=0,015

CAPSS-

114

49,6 (19-75)

Intensidade

Final

Dor (100 mm VAS)

Linha de Base

69,0±12,52

69,5±13,17

Final

41,5±26,0

48,3±26,63

cloridrato de tramadol + paracetamol vs. Placebo,

p=0,025

Gésico Duo_com_VPS_V7

Peloso PM, Fortin L, Beaulieu A, Kamin M, Rosenthal N. on behalf of the Protocol TRP-CAN-1 Study Group.

Analgesic efficacy and safety of tramadol/acetaminophen combination tablets (ULTRACET®) in treatment of chronic
low back pain: a multicenter, outpatient, randomized, double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol. 2004;
31(12):2454-2463.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas
O tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja totalmente conhecido, a partir
de testes em animais pelo menos dois mecanismos complementares parecem aplicáveis: ligação do fármaco e do
metabólito M1 aos receptores de µ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina.
O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio e os mecanismos de ação exatos não estejam claramente
definidos, parece que o paracetamol produz analgesia através da elevação do limiar da dor. O mecanismo potencial pode
envolver inibição da via do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de neurotransmissores incluindo N-
metil-D-aspartato e Substância P.
Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um efeito sinérgico. Isto é,
quando tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, uma quantidade significativamente menor de cada
fármaco foi necessária para produzir um determinado efeito analgésico que seria esperado se seus efeitos fossem
meramente aditivos. O tramadol atinge atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico prolongado, de forma
que a sua combinação com paracetamol, um agente analgésico de início de ação rápido e de curta duração, fornece
benefício substancial aos pacientes em relação aos componentes isolados.

Propriedades Farmacocinéticas
Geral
O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a forma (-) como a (+) do tramadol e do metabólito M1 são
detectadas na circulação. A farmacocinética do tramadol e do paracetamol no plasma, após administração oral de um
comprimido de cloridrato de tramadol + paracetamol (37,5 mg /325 mg) é apresentada na Tabela 2. Embora o tramadol
seja absorvido rapidamente após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a meia-vida mais longa) quando
comparado ao paracetamol.
Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol (37,5 mg/325,0 mg), concentrações plasmáticas de pico
de 64,3 ng/mL / 55,5 ng/mL de (+) tramadol/(-) tramadol e 4,2 mcg/mL de paracetamol são alcançadas após 1,8 horas e
0,9 hora respectivamente. As médias das meias-vidas de eliminação (t1/2) são 5,1 h / 4,7 h para (+) tramadol / (-) tramadol
e 2,5 horas para o paracetamol.
Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla realizados com cloridrato de tramadol + paracetamol em voluntários
não mostraram interações medicamentosas significativas entre tramadol e paracetamol.

Tabela 2.

Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos da Média (± DP) dos Enantiômeros (+)- e (-) do tramadol e M1 e
paracetamol após uma Dose Única oral de um Comprimido de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) em
Voluntários

Parâmetroa

(+)-tramadol

(-)-tramadol

(+)-M1

(-)-M1

Paracetamol

Cmáx (ng/mL)

64,3

(9,3)

55,5

(8,1)

10,9

(5,7)

12,8

(4,2)

4,2

(0,8)

tmáx (h)

1,8

(0,6)

1,8

(0,7)

2,1

(0,7)

2,2

(0,7)

0,9

(0,7)

CL/F (mL/min)

588

(226)

736

(244)

365

(84)

t1/2 (h)

5,1

(1,4)

4,7

(1,2)

7,8

(3,0)

6,2

(1,6)

2,5

(0,6)

a Para paracetamol, Cmáx foi medido como mcg/mL.

Absorção
O cloridrato de tramadol apresenta biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 75% após a administração de
uma única dose oral de tramadol comprimido de 100 mg. A concentração plasmática máxima média de tramadol racêmico
e M1 após administração de dois comprimidos de cloridrato de tramadol + paracetamol ocorre aproximadamente duas e
três horas, respectivamente, após a dose em adultos saudáveis. A absorção oral de paracetamol após a administração de
cloridrato de tramadol + paracetamol é rápida e quase completa e ocorre, principalmente, no intestino delgado. O pico de
concentração plasmática do paracetamol ocorre dentro de 1 hora e não é afetado pela coadministração com tramadol.

Efeito da alimentação

Gésico Duo_com_VPS_V7

A administração oral de cloridrato de tramadol + paracetamol com alimentos não afeta de forma significativa a concentração
plasmática  máxima  ou  a  extensão  de  absorção  de  tramadol  ou  paracetamol,  de  modo  que  o  cloridrato  de  tramadol  +
paracetamol pode ser tomado independentemente das refeições.

Distribuição
Após  dose  intravenosa  de  100  mg,  o  volume  de  distribuição  de  tramadol  foi  2,6  e  2,9  L/kg  em  homens  e  mulheres,
respectivamente.  A  ligação  de  tramadol  às  proteínas  plasmáticas  é  aproximadamente  20%  e  a  ligação  parece  ser
independente da concentração até 10 mcg/mL. A saturação da ligação à proteína plasmática ocorre apenas em concentração
fora da faixa clinicamente relevante. O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto
para  a  gordura.  O  seu  volume  de  distribuição  aparente  é  0,9  L/kg.  Uma  porção  relativamente  pequena  (~20%)  do
paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas.

Metabolismo
Os  perfis  de  concentração  plasmática  de  tramadol  e  seu  metabólito  M1  medidos  após  a  administração  de  cloridrato  de
tramadol  +  paracetamol  em  voluntários,  não  mostraram  alteração  significativa  comparado  à  administração  de  tramadol
isolado.
Aproximadamente 30%  da  dose  é  excretada  na  urina  como  fármaco  inalterado,  enquanto  que  60% da  dose  é  excretada
como metabólitos. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a O-desmetilação e a glicuronidação ou sulfatação no
fígado.  O  tramadol  é  extensivamente  metabolizado  por  diversas  vias,  incluindo  a  CYP2D6.  Os  pacientes  que  são
metabolizadores ultrarrápidos através da CYP2D6 podem converter tramadol no seu metabólito ativo (M1) de maneira mais
rápida e completa do que outros pacientes. A prevalência deste genótipo CYP2D6 varia de acordo com a população e tem
sido relatada na literatura de 1% a 10% em afroamericanos, americanos caucasianos, asiáticos e europeus (incluindo estudos
específicos em gregos, húngaros e europeus do Norte) até cifras tão altas quanto 29% em africanos / etíopes.
Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 e são considerados
“metabolizadores pobres” de debrisoquina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos, entre outros medicamentos. Após
uma dose oral única de tramadol, as concentrações de tramadol foram apenas ligeiramente maiores em “metabolizadores
pobres” em relação aos “metabolizadores extensivos”, enquanto que as concentrações de M1 foram menores.
O  paracetamol  é  metabolizado  principalmente  no  fígado  pela  cinética  de  primeira  ordem  e  envolve  3  vias  principais
separadas: a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato e c) oxidação via citocromo, P450-dependente, via
enzima oxidase de função mista para formar um metabólito intermediário reativo, o qual se conjuga com glutationa e é
metabolizado para formar cisteína e conjugados do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida
parece ser a CYP2E1, com vias adicionais da CYP1A2 e CYP3A4.
Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico, e em menor extensão, com sulfato. Estes
metabólitos  derivados  de  glicuronídeo,  sulfato  e  glutationa  não  têm  atividade  biológica.  Em  bebês  prematuros,  recém-
nascidos e crianças pequenas, o conjugado de sulfato predomina.

Excreção
O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelo rim. As meias-vidas de eliminação do tramadol racêmico
e de M1 são aproximadamente 6 e 7 horas, respectivamente. A meia-vida de eliminação plasmática do tramadol racêmico
aumentou de aproximadamente 6 para 7 horas com doses múltiplas.
A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos, sendo um pouco mais curta em crianças e um pouco mais
longa em recém-nascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado principalmente pela formação de conjugados
de glicuronídeo e sulfato de maneira dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina.

Informação não-clínica
Combinação de tramadol/paracetamol
Não há estudos em animais (in vivo) ou em laboratório (in vitro) sobre o produto (tramadol e paracetamol) para avaliar a
carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade.
Não foram observados efeitos teratogênicos relacionados à droga na progênie de ratos tratados oralmente com a combinação
de tramadol e paracetamol durante a gravidez. O produto tramadol/paracetamol mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em
ratos  com  uma  dose  maternalmente  tóxica  (50/434  mg/kg  de  tramadol/paracetamol)  1,6  vezes  a  dose  diária  máxima
recomendada  em  humanos  de  300  mg  para  tramadol  e  2600  mg  para  paracetamol  (baseado  na  comparação  da  área
superficial  corporal),  mas  não  foi  teratogênica  com  este  nível  de  dose.  A  toxicidade  embrionária  e  fetal  consistiu  em
diminuição do peso fetal e aumento de costelas supranumerárias. Doses maternalmente tóxicas menores e menos graves

Gésico Duo_com_VPS_V7

(10/87 e 25/217 mg/kg de tramadol/paracetamol), correspondentes à 0,3 e 0,8 vezes a dose diária máxima recomendada em
humanos, não produziram toxicidade embrionária ou fetal.

Paracetamol
Carcinogenicidade e Mutagenicidade
Muitos estudos in vivo e in vitro de clastogenicidade (micronúcleos, aberrações cromossômicas e trocas entre cromátides
irmãs)  foram  realizados  com  paracetamol.  Entretanto,  resultados  positivos,  ou  seja,  com  evidência  de  potencial
carcionagênico/mutagênico, foram encontrados apenas em doses ou concentrações muito acima dos níveis citotóxicos em
estudos que foram conduzidos adequadamente.

Efeito na reprodução
Em um estudo de reprodução contínua, camundongos grávidos receberam 0,25, 0,5 ou 1,0% de paracetamol por meio da
dieta  (357,  715  ou  1430  mg/kg/dia).  Essas  doses  são  aproximadamente  0,7,  1,3  e  2,7  vezes  a  dose  diária  máxima
recomendada em humanos, respectivamente, baseado na comparação da área superficial corporal. Uma redução relacionada
a dose nos pesos corporais da prole da quarta e quinta ninhada do par de acasalamento tratado ocorreu durante a lactação e
após o desmame em todas as doses. Os animais no grupo de alta dose tiveram um número reduzido de ninhadas por par de
acasalamento,  descendentes  machos  com  uma  porcentagem  aumentada  de  espermatozoides  anormais  e  pesos  de
nascimentos reduzidos nos filhotes da geração seguinte.

Fertilidade
Em estudos de paracetamol conduzidos pelo National Toxicology Program, avaliações da fertilidade foram realizados em
camundongos da linhagem Swiss (suíços) por meio de um estudo de reprodução contínua. Não houve efeitos nos parâmetros
em camundongos recebendo até 2,7 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos de paracetamol, baseada na
comparação da área superficial corporal. Embora não houve efeito na motilidade ou densidade do esperma no epidídimo,
houve um aumento significante na porcentagem de esperma anormal em camundongos recebendo 2,7 vezes a dose diária
máxima recomendada em humanos (baseada na comparação da área superficial corporal) e houve uma redução no número
de pares de acasalamento produzindo uma quinta ninhada nesta dose, sugerindo o potencial de toxicidade cumulativa com
a administração crônica de paracetamol próximo ao limite superior da dose diária.

Cloridrato de tramadol
Carcinogenicidade e Mutagenicidade
Observou-se um pequeno  aumento,  mas  estatisticamente significativo, em dois tumores  murinos  comuns, pulmonares e
hepáticos, num estudo de carcinogenicidade em camundongos, particularmente em camundongos idosos (dose oral até 30
mg/kg, correspondente a 0,5 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos) durante aproximadamente dois anos.
Este achado não indica risco em humanos. Nenhum desses achados ocorreu em um outro estudo de carcinogenicidade em
ratos avaliados por 2 anos com doses orais de 30 mg/kg, correspondente à dose diária máxima recomendada em humanos.
O tramadol não foi mutagênico nos seguintes ensaios: teste de ativação microssomal de Ames Salmonella, ensaio de células
de mamíferos CHO/HPRT, ensaio de linfoma de camundongos (na ausência de ativação metabólica), testes de mutação
letal dominante em camundongos, teste de aberração cromossômica em hamsters chineses e testes de micronúcleo medula
em camundongos e hamsters chineses.
Ocorreram resultados mutagênicos fracos na presença de ativação metabólica no ensaio de linfoma em camundongos e no
teste do micronúcleo em ratos. Em geral, o peso da evidência desses testes indica que o tramadol não representa um risco
genotóxico para humanos.

Fertilidade
Não foram observados efeitos na fertilidade para o tramadol a níveis de dose oral até 50 mg/kg em ratos machos e 75 mg/kg
em ratos fêmeas.
Essas doses são 1,6 e 2,4 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos baseada na comparação da área superficial
corporal.

Efeito na reprodução
O tramadol foi avaliado em estudos peri e pós-natais em ratos. A progênie de mães de que receberam doses orais (gavagem)
de  50  mg/kg  (1,6  vezes  a  dose  diária  máxima  recomendada  em  humanos  baseada  na  comparação  da  área  superficial
corporal) ou mais tiveram pesos diminuídos e a sobrevivência das crias diminuiu no início da lactação a 80 mg/kg (2,6

Gésico Duo_com_VPS_V7

vezes  a  dose  diária  máxima  recomendada  em  humanos  baseada  na  comparação  da  área  superficial  corporal).  Não  foi
observada toxicidade para progênie de  mães  recebendo 8, 10, 20, 25 ou 40 mg/kg (até 1,3 vezes  a dose diária máxima
recomendada baseada na comparação da área superficial corporal). Toxicidade materna foi observada em todos os níveis
de dose de tramadol neste estudo, mas os efeitos sobre a progênie foram evidentes apenas em níveis mais altos de dose
onde a toxicidade materna era mais severa.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado:
- em pacientes que demonstraram previamente hipersensibilidade ao tramadol, paracetamol ou a qualquer componente da
fórmula deste produto ou aos opioides;
-  em  casos  de  intoxicações  agudas  pelo  álcool,  hipnóticos,  narcóticos,  analgésicos  de  ação  central,  opioides  ou
psicotrópicos;
- em pacientes em tratamento com inibidores da monoaminoxidase (MAO) ou tratados com estes agentes nos últimos 14
dias;
- em pacientes com depressão respiratória significativa (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Atenção: Contém o corante óxido de ferro amarelo que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Convulsões
Convulsões  foram  relatadas  em  pacientes  recebendo  tramadol  na  dose  recomendada.  Relatos  espontâneos  pós-
comercialização  indicam  que  o  risco  de  convulsões  aumenta  com  doses  de  tramadol  acima  das  recomendadas.  O  uso
concomitante de tramadol aumenta o risco de convulsões em pacientes tomando medicamentos serotoninérgicos, incluindo:

inibidores seletivos da recaptação da serotonina (antidepressivos ISRS ou anoréticos);

antidepressivos tricíclicos (ATCs) e outros compostos tricíclicos (ex.: ciclobenzaprina, prometazina, etc) ou;

opioides.

A administração de tramadol pode aumentar o risco de convulsão em pacientes tomando inibidores da monoaminoxidase
(IMAOs), neurolépticos ou outros fármacos que reduzem o limiar convulsivo.

O  risco  de  convulsões  também  pode  aumentar  em  pacientes  com  epilepsia,  aqueles  com  história  de  convulsões  ou  em
pacientes com risco reconhecido para convulsões [tais como trauma craniano, distúrbios metabólicos, abstinência de álcool
ou drogas, infecções do Sistema Nervoso Central (SNC)]. Na superdose de tramadol, a administração de naloxona pode
aumentar o risco de convulsão.

Reações anafiláticas
Pacientes com história de reações anafiláticas à codeína e a outros opioides podem estar sob risco aumentado, e, portanto,
não devem ser tratados com cloridrato de tramadol + paracetamol.
Reações anafiláticas sérias e raramente fatais foram relatadas em pacientes que receberam terapia com tramadol. Aconselhe
os pacientes a procurar atendimento médico imediato caso desenvolvam algum sintoma de reação de hipersensibilidade.

Depressão respiratória
Pacientes com depressão respiratória significativa (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES) ou asma brônquica aguda e grave
apresentam maior risco de depressão respiratória com risco de vida, quando tratados com opioides. O cloridrato de tramadol
+ paracetamol só deve ser utilizado nesta população de pacientes em um ambiente monitorado e com disponibilidade de
equipamento de ressuscitação. Este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes sob risco de depressão
respiratória. Quando doses elevadas de tramadol são administradas com medicamentos anestésicos ou álcool, pode ocorrer
depressão respiratória e tais casos devem ser tratados como superdose. Se naloxona for administrada, deve-se ter cautela,
pois ela pode precipitar a ocorrência de convulsões.
Os  opioides podem  causar  distúrbios  respiratórios  relacionados  ao  sono,  como  síndromes da  apneia  do  sono  [incluindo
apneia central do sono (ACS)] e hipóxia (incluindo hipóxia relacionada ao sono) (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).
O  uso  de  opioides  aumenta  o  risco  de  ACS  de  maneira  dose-dependente.  Avalie  os  pacientes  de  maneira  contínua  em

Gésico Duo_com_VPS_V7

relação ao desenvolvimento recente de apneia do sono ou piora da apneia do sono existente. Nesses pacientes, considere
reduzir  ou  interromper  o  tratamento  com  opioides,  se  apropriado,  usando  as  melhores práticas para  redução  gradual  de
opioides (vide “Posologia e Modo de Usar  – Tratamento de abstinência e “Advertências e Precauções - Tratamento de
abstinência”).

Metabolismo ultrarrápido do tramadol pela CYP2D6
Pacientes que são metabolizadores ultrarrápidos através da CYP2D6, podem converter o tramadol para seu metabólito ativo
(M1) de maneira mais rápida e completa do que outros pacientes. Esta rápida conversão pode resultar em níveis séricos de
M1 maiores que os esperados,  o que pode levar  a maior  risco  de depressão respiratória (vide  item 10. SUPERDOSE  –
Sintomas  e  sinais  -  O  tramadol).  Nesses  pacientes,  conhecidos  como  metabolizadores  ultrarrápidos  por  CYP2D6,
recomenda-se medicação alternativa, redução da dose e/ou monitorização frequente dos sinais de superdose por tramadol,
tais como depressão respiratória (vide Propriedades farmacocinéticas). Mesmo com regimes de dose definidos em bula,
pacientes  metabolizadores  ultrarrápidos  podem  apresentar  depressão  respiratória  potencialmente  fatal  ou  fatal,  ou
apresentar sinais de superdosagem (como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial) (vide Superdose -–sinais
e sintomas - tramadol).

Uso com depressores do Sistema Nervoso Central (SNC), incluindo álcool
O uso concomitante de tramadol com depressores do SNC, incluindo o álcool, pode causar efeitos aditivos aos depressores
do SNC, incluindo sedação profunda e depressão respiratória. O cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser usado com
cautela e em dose reduzida em pacientes recebendo depressores do SNC, ambos pelo menor tempo possível (vide item 6.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Aumento da pressão intracraniana ou traumatismo craniano
Este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com pressão intracraniana aumentada ou traumatismo craniano.
Alterações das pupilas (miose) provocadas pelo tramadol podem mascarar a existência, extensão ou o curso da patologia
intracraniana. Deve-se suspeitar fortemente de reação adversa se for observado estado mental alterado em pacientes em uso
de cloridrato de tramadol + paracetamol.
A administração deste medicamento pode complicar a avaliação clínica de pacientes com condições abdominais agudas.

Dependência de drogas e potencial de abuso
Este medicamento contém tramadol como princípio ativo. Parte do efeito analgésico de cloridrato de tramadol +
paracetamol é atribuível à ligação do princípio ativo, tramadol, ao receptor mµ-opioide. Após administrações repetidas de
opioides, pode ocorrer o desenvolvimento de tolerância, dependência física e dependência psicológica, mesmo nas doses
recomendadas. Avaliar o risco de cada paciente para dependência e abuso de opioides antes de prescrever cloridrato de
tramadol + paracetamol e monitorar todos os pacientes que recebem este medicamento em relação ao desenvolvimento
destes comportamentos. Os riscos são maiores em pacientes com história pessoal ou familiar de abuso de substâncias
(incluindo abuso ou dependência de drogas ou álcool) ou doença mental (por exemplo, depressão maior).
Este medicamento não deve ser administrado a pacientes dependentes de opioides. O tramadol demonstrou reiniciar a
dependência física em alguns pacientes previamente dependentes de outros opioides.

Risco aumentado de hepatotoxicidade com o uso de álcool
Alcoólatras crônicos podem estar sob risco aumentado de toxicidade hepática com o uso excessivo de paracetamol.

Tratamento da abstinência
Sintomas de abstinência podem ocorrer se cloridrato de tramadol + paracetamol for descontinuado abruptamente. Ataques
de pânico, ansiedade grave, alucinação, parestesia, zumbido e sintomas do SNC não usuais foram também raramente
relatados com a descontinuação abrupta do cloridrato de tramadol. A experiência clínica sugere que os sintomas de
abstinência podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Uso com medicamentos serotoninérgicos
O cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser usado com bastante cautela em pacientes sob tratamento com
medicamentos serotoninérgicos (ISRSs). O uso concomitante de tramadol com medicamentos serotoninérgicos, incluindo
os ISRSs, aumenta o risco de eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica (vide item 6.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Disfunção renal

Gésico Duo_com_VPS_V7

O cloridrato de tramadol + paracetamol não foi estudado em pacientes com disfunção renal. A experiência com tramadol
sugere que a disfunção renal resulta em decréscimo da taxa e da extensão de excreção do tramadol e seu metabólito ativo,
M1. Em pacientes com depuração de creatinina menor que 30 mL/min, recomenda-se que o intervalo de administração de
cloridrato de tramadol + paracetamol seja aumentado, de forma a não exceder 2 comprimidos a cada 12 horas.

Disfunção hepática
O uso de cloridrato de tramadol + paracetamol em pacientes com disfunção hepática grave não é recomendado.

Reações cutâneas graves
Reações cutâneas graves, tais como pustulose exantematosa aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson, e
necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Os pacientes devem
ser informados sobre os sinais de reações cutâneas graves e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro
aparecimento de erupção cutânea ou de qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Hiponatremia
A hiponatremia foi relatada muito raramente com o uso de cloridrato de tramadol + paracetamol, geralmente em pacientes
com fatores de risco predisponentes, como pacientes idosos e / ou em pacientes em uso de medicações concomitantes que
podem causar hiponatremia. Em alguns relatórios, a hiponatremia pareceu ser o resultado da síndrome de secreção
inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH) e resolvida com a descontinuação de cloridrato de tramadol +
paracetamol e do tratamento apropriado (por exemplo, restrição de fluidos). Durante o tratamento com cloridrato de
tramadol + paracetamol, monitorização de sinais e sintomas da hiponatremia é recomendado para pacientes com fatores
de risco predisponentes.

Condições gastrointestinais
Pacientes  com  distúrbios  do  trato  biliar  ou  histórico  de  cirurgia  biliar  devem  ser  monitorados  quanto  ao  potencial
desenvolvimento de pancreatite aguda.

Hiperprolactinemia
O  uso  prolongado  de  opioides  pode  estar  associado  ao  aumento  dos  níveis  de  prolactina  e  à  diminuição  dos  níveis  de
hormônios sexuais. Os sintomas podem incluir galactorreia, ginecomastia, impotência, diminuição da libido, infertilidade
ou amenorreia. Se houver suspeita de hiperprolactinemia, recomenda-se a realização de exames laboratoriais apropriados e
a descontinuação do tratamento com cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser considerada.

Insuficiência adrenal
Insuficiência adrenal tem  sido  relatada  com o  uso de  opioides, mais frequentemente após  uso prolongado.  Os sintomas
podem  incluir  náuseas,  vômitos,  anorexia,  fadiga,  fraqueza,  tontura  ou  pressão  arterial  baixa.  Se  houver  suspeita  de
insuficiência adrenal, recomenda-se a realização de exames laboratoriais apropriados e a descontinuação do tratamento com
cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser considerada.


Uso em crianças
A segurança e a eficácia de cloridrato de tramadol + paracetamol não foram estudadas na população pediátrica.

Precauções gerais
A dose recomendada de cloridrato de tramadol + paracetamol não deve ser excedida.
Este medicamento não deve ser coadministrado com outros produtos à base de tramadol ou paracetamol.

Uso na gravidez (Categoria C), lactação e fertilidade

Gravidez
Foi demonstrado que tramadol atravessa a placenta.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Não foi estabelecida a utilização segura durante a gravidez.
O uso de opioides durante o parto pode resultar em depressão respiratória no recém-nascido.
O uso prolongado de cloridrato de tramadol + paracetamol ou outros opioides durante a gravidez, pode levar à síndrome
de abstinência neonatal. Este risco é particularmente aumentado durante o último trimestre da gravidez.

Lactação
O cloridrato de tramadol + paracetamol não é recomendado para mães que estejam amamentando, pois a segurança em
crianças e recém-nascidos não foi estudada.

Gésico Duo_com_VPS_V7

O tramadol está sujeito ao mesmo metabolismo polimórfico que a codeína, estando os metabolizadores ultrarrápidos de
substratos da CYP2D6 potencialmente expostos a níveis de O-desmetiltramadol (M1) de risco de vida. Pelo menos uma
morte foi relatada em uma criança amamentada exposta a altos níveis de morfina no leite materno, porque a mãe era uma
metabolizadora ultrarrápida de codeína. Um bebê amamentado por mãe metabolizadora ultrarrápida em uso de cloridrato
de tramadol + paracetamol pode ser potencialmente exposto a níveis elevados de M1 e apresentar depressão respiratória
com risco de vida. Por este motivo, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com cloridrato de tramadol
+ paracetamol.

Fertilidade
O uso crônico de opioides pode causar uma redução na fertilidade em mulheres e homens com potencial reprodutivo. Não
é conhecido se esses efeitos na fertilidade podem ser revertidos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Este medicamento pode afetar a habilidade mental ou física necessária para a realização de tarefas potencialmente
perigosas como dirigir ou operar máquinas.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção
podem estar prejudicadas.
Não use outro produto que contenha paracetamol.

Atenção: Contém o corante óxido de ferro amarelo que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Com base em suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, o tramadol e o paracetamol exibem potencial para
interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Os vários tipos de interação, recomendações gerais associadas e listas
de exemplos são descritos abaixo. Essas listas de exemplos não são abrangentes e, portanto, recomenda-se que a bula de
cada medicamento coadministrado com tramadol e paracetamol seja consultada para informações relacionadas às vias de
interação, riscos potenciais e ações específicas a serem tomadas com relação coadministração.

Interações medicamentosas com tramadol + paracetamol:

Inibidores da CYP2D6

Mecanismo:

Inibição enzimática, resultando em diminuição da taxa de metabolismo do tramadol

Impacto Clínico:

A  utilização  concomitante  de  inibidores  da  CYP2D6  e  cloridrato  de  tramadol  +
paracetamol pode resultar em aumento da concentração plasmática de tramadol e em
diminuição da concentração plasmática de M1, particularmente quando é adicionado
um  inibidor  após  ter-se  alcançado  uma  dose  estável  de    cloridrato  de  tramadol  +
paracetamol.  Como  M1  é  um  agonista  opioide-µ  mais  potente,  a  diminuição  da
exposição ao M1 pode resultar em diminuição dos efeitos terapêuticos e resultar em
sinais  e  sintomas  de  abstinência  ao  opioide  em  pacientes  que  desenvolveram
dependência física ao tramadol. O aumento da exposição ao tramadol pode resultar em
efeitos terapêuticos  aumentados ou prolongados  e em aumento do risco  de  eventos
adversos graves, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica.

Após  descontinuar  um  inibidor  do  CYP2D6,  à  medida  que  os  efeitos  do  inibidor
diminuem,  a  concentração  plasmática  de  tramadol  diminuirá  e  a  concentração
plasmática  de  M1  aumentará,  o  que  poderá  aumentar  ou  prolongar  os  efeitos
terapêuticos, mas também aumentar as reações adversas relacionadas à toxicidade dos
opiáceos,  podendo  causar  depressão  respiratória  potencialmente  fatal  (vide
“Propriedades farmacológicas - Propriedades farmacocinéticas”).

Gésico Duo_com_VPS_V7

Intervenção:

Se  for  necessário  o  uso  concomitante  de  um  inibidor  da  CYP2D6,  acompanhe
atentamente  os  pacientes  quanto  às  reações  adversas,  incluindo  abstinência  aos
opiáceos, convulsões e síndrome serotoninérgica (vide “Advertências e Precauções -
Metabolismo ultrarrápido do tramadol pela CYP2D6”).

Se um inibidor da CYP2D6 for descontinuado, considere reduzir a dose de cloridrato
de  tramadol  +  paracetamol  até  que  seja  alcançada  a  estabilidade  dos  efeitos  do
medicamento. Acompanhe  os  pacientes  de  perto  para  eventos  adversos,  incluindo
depressão respiratória e sedação.

Exemplos

Quinidina, fluoxetina, paroxetina, amitriptilina e bupropiona

Inibidores da CYP3A4
Mecanismo:

Inibição enzimática, resultando em diminuição da taxa de metabolismo do tramadol

Impacto Clínico:

A utilização concomitante de cloridrato de tramadol + paracetamol e um inibidor da
CYP3A4 pode aumentar a concentração plasmática do tramadol e resultar em maior
metabolismo via CYP2D6 e níveis mais elevados de M1.

Após a interrupção de um inibidor da CYP3A4, à medida que os efeitos do inibidor
diminuem, a concentração plasmática de tramadol diminui, resultando em diminuição
da  eficácia  dos  opiáceos  e,  possivelmente,  em  sinais  e  sintomas  de  abstinência  aos
opioides em pacientes que desenvolveram dependência física ao tramadol.

Intervenção:

Se o uso concomitante for necessário, considerar a redução da dose de cloridrato de
tramadol + paracetamol até que se alcance estabilidade nos efeitos do medicamento.
Acompanhe  os  pacientes  de  perto  quanto  ao  risco  aumentado  de  eventos  adversos
graves,  incluindo  convulsões  e  síndrome  serotoninérgica,  e  reações  adversas
relacionadas à toxicidade de opioides, incluindo depressão respiratória potencialmente
fatal,  particularmente  quando  um  inibidor  é  adicionado  após  a  dose  estável  de
cloridrato de tramadol + paracetamol ser alcançada.

Se um inibidor da CYP3A4 for descontinuado, considere aumentar a dose de cloridrato
de tramadol + paracetamol até que seja alcançada a estabilidade dos efeitos da droga
e acompanhe os pacientes quanto a sinais e sintomas de abstinência ao opioide.

Exemplos

Antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina), agentes antifúngicos azólicos
(por exemplo, cetoconazol), inibidores de protease (por exemplo, ritonavir).

Indutores da CYP3A4
Mecanismo:

Indução enzimática, resultando em aumento da taxa de metabolismo do tramadol.

Impacto Clínico:

O  uso  concomitante  de  cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  e  de  um  indutor  da
CYP3A4  pode  diminuir  a  concentração  plasmática  de  tramadol,  resultando  em
diminuição  da  eficácia  ou  início  de  síndrome  de  abstinência  em  pacientes  que
desenvolveram dependência física ao tramadol.

Após  descontinuar  um  indutor  da  CYP3A4,  à  medida  que  os  efeitos  do  indutor
diminuem, a concentração plasmática de tramadol aumenta, o que pode aumentar ou
prolongar  tanto  os  efeitos  terapêuticos  como  as  reações  adversas,  podendo  causar
depressão respiratória grave, convulsões e síndrome serotoninérgica.

Gésico Duo_com_VPS_V7

Intervenção:

Se  o  uso  concomitante  for  necessário,  considere  aumentar  a  dose  de  cloridrato  de
tramadol  +  paracetamol  até  que  seja  alcançada  a  estabilidade  dos  efeitos  do
medicamento. Acompanhe os pacientes em busca de sinais de abstinência a opioides.

Se  um  indutor  da  CYP3A4  for  descontinuado,  considere  a  redução  da  dose  de
cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  e  monitore  convulsões,  a  síndrome
serotoninérgica, sinais de sedação e depressão respiratória.

Pacientes  que  tomam  carbamazepina,  um  indutor  da  CYP3A4,  podem  ter  efeito
analgésico significativamente reduzido do tramadol. Como a carbamazepina aumenta
o metabolismo do tramadol, e devido ao risco de convulsão associado ao tramadol, a
administração concomitante de cloridrato de tramadol + paracetamol e carbamazepina
não é recomendada.

Exemplos:

Rifampicina, carbamazepina, fenitoína

Benzodiazepínicos e outros depressores do Sistema Nervoso Central (SNC) incluindo álcool
Mecanismo:

Efeito farmacodinâmico aditivo ou sinérgico

Impacto Clínico:

O uso concomitante de tramadol com depressores do sistema nervoso central, como
benzodiazepínicos e outros sedativos/hipnóticos, agentes anestésicos, fenotiazinas,
tranquilizantes, opioides ou álcool, pode produzir efeitos depressores do SNC aditivos,
como sedação profunda e depressão respiratória. Se o uso concomitante de cloridrato
de tramadol + paracetamol com um depressor do SNC for clinicamente necessário,
utilize as menores doses efetivas e pelo menor tempo de ambos os medicamentos e
siga atentamente os pacientes em busca de sinais de depressão respiratória.

Devido ao efeito farmacodinâmico aditivo, o uso concomitante de benzodiazepínicos
ou  outros  depressores  do  SNC,  incluindo  o  álcool,  pode  aumentar  o  risco  de
hipotensão, depressão respiratória, sedação profunda, coma e morte.

Intervenção:

Limitar a prescrição concomitante desses medicamentos para uso em pacientes para
os quais opções alternativas de tratamento são inadequadas. Limite as dosagens e
duração ao mínimo necessário. Acompanhe os pacientes atentamente quanto a sinais
de depressão respiratória e sedação (vide “Advertências e Precauções”).

Exemplos:

Benzodiazepínicos e outros sedativos/hipnóticos, tranquilizantes, relaxantes
musculares, anestésicos gerais, outros opioides, álcool.

Medicamentos Serotoninérgicos
Mecanismo:

Efeito farmacodinâmico aditivo ou sinérgico

Impacto Clínico:

O uso concomitante de tramadol com medicamentos serotoninérgicos aumenta o risco
de eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica.

Intervenção:

Tenha cautela ao administrar cloridrato de tramadol + paracetamol em pacientes que
estejam  tomando  medicamentos  serotoninérgicos  e  monitore  sinais  de  eventos
adversos.  Descontinuar  o cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  caso  se  suspeite  de
síndrome serotoninérgica.

Exemplos:

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), inibidores de recaptação de
serotonina e norepinefrina (IRSNs), antidepressivos tricíclicos (ATCs), triptanos,
antagonistas do receptor 5-HT3, medicamentos que afetam o sistema neurotransmissor
de serotonina (por exemplo, mirtazapina e trazodona) e alguns relaxantes musculares
(por exemplo, ciclobenzaprina, metaxalona).

Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs)
Mecanismo:

Efeito farmacodinâmico aditivo ou sinérgico

Gésico Duo_com_VPS_V7

Impacto Clínico:

A utilização concomitante de cloridrato de tramadol + paracetamol com inibidores da
MAO, ou a utilização no prazo de 14 dias após sua descontinuação, é contraindicada
devido  ao  risco  aumentado  de  convulsões  e  síndrome  serotoninérgica  (vide
“Contraindicações”).
As  interações  de  IMAO  com  opioides  podem  manifestar-se  como  síndrome
serotoninérgica (vide “Advertências e precauções - Uso com inibidores de recaptação
de  serotonina”)  ou  toxicidade  por  opioides  (por  exemplo,  depressão  respiratória,
coma) (vide “Advertências e precauções - Depressão respiratória”).

Intervenção:

Não use cloridrato de tramadol + paracetamol em pacientes que tomam inibidores da
MAO ou dentro de 14 dias após o término de tal tratamento.

Exemplos:

fenelzina, tranilcipromina, linezolida

Varfarina
Impacto Clínico:

Conforme clinicamente apropriado, avaliação periódica do tempo de protrombina deve
ser  realizada  quando  cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  e  esses  agentes  são
administrados concomitantemente devido a relatos de aumento da Razão Normalizada
Internacional (INR) em alguns pacientes.
A  vigilância  pós-comercialização  do  tramadol  revelou  relatos  raros  de  alteração  do
efeito da varfarina, incluindo elevação do tempo de protrombina.

Houve  vários  relatos  sugestivos  de  que  o  paracetamol  pode  produzir
hipoprotrombinemia quando administrado com compostos do tipo varfarina.

Intervenção:

Monitore o tempo de protrombina dos pacientes em tratamento com varfarina em busca
de sinais de interação e ajuste a dose de varfarina, conforme necessário.

Flucloxacilina
Mecanismo:

Efeito farmacodinâmico aditivo ou sinérgico

Impacto clínico:

Acidose metabólica de alto gap aniônico (AMAGA) do ácido piroglutâmico (5-
oxoprolinemia) tem sido relatado com o uso concomitante de doses terapêuticas de
paracetamol e flucloxacilina. Pacientetes relatados como de maior preocupação são
mulheres idosas com doenças subjacentes como sepse, anormalidades da função renal
e desnutrição. A maioria dos pacientes melhoram após interromper a utilização de um
ou de ambos os medicamentos.

Intervenção:

Cuidado  deve  ser  exercido  quando  flucloxacilina  é  utilizado  concomitante  com
paracetamol, uma vez que a ingestão concomitante tem sido associada como AMAGA,
especialmente em pacientes com fatores de risco.
Descontinue  cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  e/ou  flucloxacilina  se  houve
suspeita de AMAGA.

Cimetidina
Impacto Clínico:

A administração concomitante de tramadol e cimetidina não resulta em alterações
clinicamente significativas na farmacocinética do tramadol.

Uso com anticonvulsivantes
Alguns relatos sugerem que os pacientes tomando anticonvulsivantes a longo prazo que excedem a dose de paracetamol
podem estar sob risco aumentado de hepatotoxicidade devido ao metabolismo acelerado do paracetamol.

Uso com diflunisal e paracetamol
A administração concomitante de diflunisal e paracetamol produz aumento de 50% nos níveis plasmáticos de paracetamol
em voluntários normais. O cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser usado com cautela e os pacientes monitorados
cuidadosamente.

Interação com alimentos
A  administração de cloridrato de  tramadol + paracetamol com alimentos não afeta de forma significativa a sua  taxa ou
extensão de absorção.

Gésico Duo_com_VPS_V7

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Você deve armazenar este medicamento em temperatura ambiente (de15 a 30°C). Proteger da umidade. O prazo de validade
é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico
Gésico Duo (cloridrato de tramadol + paracetamol) apresenta-se como comprimido revestido oblongo sem vinco de cor
amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Devido aos  riscos associados  à  ingestão acidental,  uso  indevido  e abuso, aconselhe os pacientes a armazenar  este
medicamento com segurança, em um local não acessível a outros.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Administração
Os  comprimidos  de  Gésico  Duo  (cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol)  devem  ser  administrados  por  via  oral.  Este
medicamento pode ser administrado independentemente das refeições.

Posologia
A dose diária máxima de Gésico Duo (cloridrato de tramadol + paracetamol) é 1 a 2 comprimidos a cada 4 a 6 horas, de
acordo com a necessidade para alívio da dor, até o máximo de 8 comprimidos ao dia. A menor dose eficaz deve ser usada
pelo menor período de tempo.
Nas condições dolorosas crônicas, o tratamento deve ser iniciado com 1 comprimido ao dia e aumentado em 1 comprimido
a cada 3 dias, conforme a tolerância do paciente, até atingir a dose de 4 comprimidos ao dia. Depois disso,  Gésico Duo
(cloridrato de tramadol + paracetamol) pode ser administrado na dose de 1-2 comprimidos a cada 4-6 horas, até o máximo
de 8 comprimidos ao dia.
Nas condições dolorosas agudas, o tratamento pode ser iniciado com a dose terapêutica completa (1-2 comprimidos a cada
4-6 horas), até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

Tratamento de Abstinência
Não pare de usar este medicamento abruptamente. Os sintomas de abstinência podem ser aliviados pela redução gradual da
medicação (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Tratamento de abstinência).

Populações especiais:
- Uso em crianças
A segurança e eficácia de cloridrato de tramadol + paracetamol não foram estudadas na população pediátrica.

Idosos (65 anos ou mais)
Não foram observadas diferenças gerais em relação à segurança ou à farmacocinética entre indivíduos ≥ 65 anos de idade
e indivíduos mais jovens.

Disfunção renal
Em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min, recomenda-se aumentar o intervalo entre as administrações
de cloridrato de tramadol + paracetamol de forma a não exceder 2 comprimidos a cada 12 horas.

Insuficiência hepática
Não é recomendado o uso de cloridrato de tramadol + paracetamol em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Visão Geral das Reações Adversas ao Medicamento
Os  efeitos  adversos  dos  comprimidos  de  cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  são  similares  aos  de  outros  analgésicos
opioides  e  representam  uma  extensão  dos  efeitos  farmacológicos  da  classe  de  medicamentos.  Os  principais  riscos  dos
opioides  incluem  depressão  do  sistema  respiratório  e  nervoso  central  e,  em  menor  grau,  depressão  circulatória,  parada
respiratória, choque e parada cardíaca.
Os  efeitos  adversos  mais  frequentemente  observados  com  cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  são  dores  de  cabeça,
tonturas, náuseas, constipação e sonolência, conforme apresentado na Tabela 3.

Gésico Duo_com_VPS_V7

Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos
Como  os  estudos  clínicos  são  conduzidos  sob  condições  muito  específicas,  as  taxas  dos  eventos  adversos  em  estudos
clínicos podem não refletir as taxas observadas na prática e não devem ser comparados com taxas de estudos clínicos de
outros  fármacos.  As  informações  provenientes  de  estudos  clínicos  são  úteis  para  identificar  os  eventos  adversos
relacionados ao medicamento e para aproximação das taxas.
O  cloridrato  de  tramadol  +  paracetamol  foi  administrado  a  1.597  pacientes  durante  estudos  duplo-cegos  ou  abertos  em
períodos  longos  para  dor  crônica  não  oncológica.  Destes  pacientes,  539  tinham  65  anos  de  idade  ou  mais.  Os  eventos
adversos  relatados  com  maior  frequência  foram  no  sistema  nervoso  central  e  gastrintestinal.  Estes  são  efeitos  comuns
associados a outros fármacos com atividade agonista opioide.

Tabela  3.  Eventos  adversos  relatados  em  pelo  menos  2%  dos  indivíduos  que  receberam  cloridrato  de  tramadol  +
paracetamol para dor crônicaa e com incidência maior que o placebo.

Sistema corpóreo
Eventos Adversos

Cloridrato de tramadol +

paracetamol

(n=481) %

Placebo

(n=479)

Corpo como um todo
Fadiga
Ondas de calor
Sintomas gripais

7
2
3

2
0
2

Distúrbios cardiovasculares
Hipertensão

Distúrbios  do  sistema
central e periférico
Dor de cabeça
Tontura
Hipoestesia

nervoso

15
11

4
0

Distúrbios

do sistema

gastrintestinal
Náusea
Constipação
Boca seca
Vômito
Dor abdominal
Diarreia

18
16

8
5
5
5

5
5
1
1
4
3

Distúrbios

psiquiátricos

Sonolência
Insônia
Anorexia
Nervosismo

5
4
2

2
1
1
0

Distúrbios da

pele e anexos

Prurido
Sudorese aumentada
Erupção cutânea

6
4
3

1
0
1

a em estudos controlados com placebo com duração de 3 meses.

Incidência de pelo menos 1% - Relação de causalidade pelo menos possível ou maior.

A lista a seguir contém reações adversas que ocorreram com incidência de pelo menos 1% em estudos clínicos com uma

população exposta ao tramadol/paracetamol de 2.836 indivíduos em 18 estudos combinados para tratamento da dor aguda

e crônica.

Corpo como um todo: astenia, fadiga, ondas de calor.

Sistema nervoso central e periférico: tontura, dor de cabeça, tremor.

Gésico Duo_com_VPS_V7

Sistema gastrintestinal: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, boca seca, náusea, vômito.

Distúrbios psiquiátricos: anorexia, ansiedade, confusão, euforia, insônia, nervosismo, sonolência.

Pele e anexos: prurido, erupção cutânea, sudorese aumentada.

Entre estes, os eventos adversos mais comuns (≥5% dos indivíduos) emergentes do tratamento foram náusea (14%), tontura
(10%), sonolência (9%), constipação (8%), vômito (5%) e dor de cabeça (5%). Estes dados estão consistentes com os dados

apresentados na Tabela 3.

Sedação: A sedação é um efeito colateral comum dos analgésicos opioides, especialmente em indivíduos sem uso anterior

de opioides. Sedação também pode ocorrer, em parte, porque os pacientes geralmente se recuperam de uma fadiga

prolongada após alívio de dor persistente. A maioria dos pacientes desenvolve tolerância aos efeitos sedativos dos opioides

dentro de três a cinco dias e, se a sedação não for excessiva, não necessitará de nenhum tratamento, apenas deve-se garantir

a segurança do paciente. Se a sedação excessiva persistir além de alguns dias, a dose do opioide deve ser reduzida e as

causas alternativas devem ser investigadas. Algumas delas são: medicamentos concomitantes depressores do sistema

nervoso central, disfunção hepática ou renal, metástases cerebrais, hipercalcemia e insuficiência respiratória. Se for

necessário reduzir a dose, pode-se aumentar cuidadosamente novamente após três ou quatro dias se for óbvio que a dor não

está bem controlada. Tontura e instabilidade podem ser causadas por hipotensão postural, particularmente em pacientes

idosos ou debilitados, e podem ser aliviadas se o paciente se deitar.

Náusea e vômito: Náusea é um efeito colateral comum no início da terapia com analgésicos opioides e acredita-se que

ocorra por ativação da zona de gatilho do quimiorreceptor, estimulação do aparelho vestibular e pelo retardo do

esvaziamento gástrico. A prevalência de náusea diminui após o tratamento continuado com analgésicos opioides. Ao

instituir terapia com opioide para dor crônica, a prescrição rotineira de um antiemético deve ser considerada. No paciente

com câncer, a investigação da náusea deve incluir causas como constipação intestinal, obstrução intestinal, uremia,

hipercalcemia, hepatomegalia, invasão tumoral do plexo celíaco e uso concomitante de medicamentos com propriedades

emetogênicas. Náusea persistente que não responde à redução da dose pode ser causada por estase gástrica induzida por

opioides e pode ser acompanhada por outros sintomas, incluindo anorexia, saciedade precoce, vômito e plenitude

abdominal. Esses sintomas respondem ao tratamento crônico com agentes procinéticos gastrintestinais.

Constipação: Praticamente todos os pacientes ficam constipados enquanto tomam opioides de forma persistente. Em

alguns pacientes, particularmente nos idosos ou acamados, pode ocorrer impactação fecal. É essencial alertar os pacientes

quanto a isso e instituir um regime apropriado para controle intestinal no início da terapia prolongada com opioides.

Laxantes estimulantes, amolecedores de fezes e outras medidas apropriadas devem ser usadas conforme necessário. Como

a impactação fecal pode se apresentar como diarreia paradoxal, a presença de constipação deve ser excluída em pacientes

em tratamento com opioide antes do início do tratamento para diarreia.

Os seguintes efeitos adversos ocorrem menos frequentemente com analgésicos opioides e incluem aqueles relatados em

estudos clínicos com cloridrato de tramadol + paracetamol, relacionados ou não ao tramadol e paracetamol.

Reações Adversas Medicamentosas Menos Comuns nos Estudos Clínicos (<1%).

A lista a seguir contém eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência menor que 1% com

tramadol/paracetamol em estudos clínicos.

Corpo como um todo: dor no peito, rigidez, síncope, síndrome de abstinência, reação alérgica.

Distúrbios cardiovasculares: hipertensão, agravamento da hipertensão, hipotensão, edema dependente.

Sistema nervoso central e periférico: ataxia, convulsões, hipertonia, enxaqueca, agravamento da enxaqueca, contração

involuntária dos músculos, parestesia, estupor, vertigem.

Sistema gastrintestinal: disfagia, melena, edema de língua.

Distúrbios auditivos e vestibulares: zumbido.

Distúrbios do ritmo e batimentos cardíacos: arritmia, palpitação, taquicardia.

Distúrbios do sistema hepático e biliar: função hepática anormal, aumento da TGP (ALT), aumento da TGO (AST).

Distúrbios do metabolismo e nutricionais: perda de peso, hipoglicemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento de peso.

Distúrbios musculoesqueléticos: artralgia.

Gésico Duo_com_VPS_V7

Distúrbios plaquetários, hemorrágicos e da coagulação: aumento do tempo de coagulação, púrpura.

Distúrbios psiquiátricos: amnésia, despersonalização, depressão, abuso de drogas, labilidade emocional, alucinação,

impotência, pesadelos, pensamento anormal.

Distúrbios das células vermelhas sanguíneas: anemia.

Sistema respiratório: dispneia, broncoespasmo.

Distúrbios da pele e anexos: dermatite, erupção cutânea eritematosa.

Sistema urinário: albuminúria, distúrbios da micção, oligúria, retenção urinária.

Distúrbios da visão: visão anormal.

Distúrbios das células brancas e sistema retículo-endotelial: granulocitopenia e leucocitose.

Outros eventos adversos clinicamente significativos relatados previamente em estudos clínicos ou em relatos pós-

comercialização com cloridrato de tramadol

Outros eventos adversos que foram relatados durante o tratamento com medicamentos à base de tramadol e cuja relação de

causalidade não foi bem determinada incluem: vasodilatação, hipotensão ortostática, isquemia do miocárdio, edema

pulmonar, reações alérgicas (incluindo anafilaxia, urticária, síndrome de StevensJohnson/síndrome da necrólise epidérmica

tóxica), disfunção cognitiva, dificuldade de concentração, depressão, tendência suicida, hepatite, insuficiência hepática,

agravamento da asma e sangramento gastrintestinal. Relatos de anormalidades em exames laboratoriais incluíram elevação

nos testes de creatinina e função hepática.

Síndrome serotoninérgica (cujos sintomas podem incluir alteração da situação mental, hiperreflexia, febre, calafrios, tremor,

agitação, diaforese, convulsões, coma) foi relatada quando o tramadol foi utilizado concomitantemente com outros agentes

serotoninérgicos como inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores da MAO. A experiência pós-

comercialização com o uso de produtos que contenham tramadol incluiu raros relatos de delírio, miose, midríase,

transtornos da fala e, muito raramente, de transtornos de movimento, incluindo discinesia e distonia. A vigilância pós-

comercialização revelou raras alterações do efeito da varfarina, incluindo elevação do tempo de protrombina. QT

prolongado no eletrocardiograma, fibrilação ventricular e taquicardia ventricular foram relatados durante o uso pós-

comercialização.

Foram relatados casos de hipoglicemia em pacientes fazendo uso de tramadol. A maioria dos relatos foi em pacientes com

fatores de risco predisponentes, incluindo diabetes ou insuficiência renal, ou em pacientes idosos. Deve-se ter cautela ao

prescrever tramadol a pacientes diabéticos. Monitorização mais frequente dos níveis de glicose no sangue pode ser

apropriada, inclusive no início ou no aumento da dose.

Casos de hiponatremia e/ou SIADH foram notificados muito raramente em pacientes que tomaram tramadol, geralmente

em pacientes com fatores de risco predisponentes, tais como os idosos ou aqueles que utilizaram medicações concomitantes

e que podem causar hiponatremia.

Deficiência androgênica: O uso crônico de opioides pode influenciar o eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal, levando à

deficiência androgênica que pode se manifestar como libido baixa, impotência, disfunção erétil, amenorreia ou infertilidade.

O papel dos opioides na síndrome clínica do hipogonadismo é desconhecido, porque os vários estressores clínicos, físicos,

de estilo de vida e psicológicos que podem influenciar os níveis dos hormônios gonadais não foram adequadamente

controlados nos estudos realizados até o momento. Pacientes com sintomas de deficiência de andrógenos devem ser

submetidos a avaliação laboratorial.

Outros eventos adversos clinicamente significativos previamente relatados em estudos clínicos ou relatos pós-

comercialização com paracetamol

Reações alérgicas (principalmente erupção cutânea) ou relatos de hipersensibilidade secundária ao paracetamol foram raros

e geralmente controlados pela descontinuação do medicamento e, quando necessário, tratamento sintomático. Houve vários

relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando administrado com compostos com ação

semelhante à varfarina. Em outros estudos, o tempo da protrombina não foi alterado.

Foi verificado através do Netherlands Pharmacovigilance Center Lareb, consulta ao banco de dados do CNMM – Centro

Nacional de Monitorização de Medicamentos e Micromedex® (Drugdex Evaluation), que há registro da reação adversa

rubor associada ao uso da substância tramadol.

Gésico Duo_com_VPS_V7

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Ingestão acidental

A ingestão acidental de tramadol pode resultar em depressão respiratória e convulsões devido a uma superdose de tramadol.

Depressão respiratória e convulsões foram relatadas em uma criança após a ingestão de um único comprimido. Fatalidades

devido à superdose de tramadol também foram relatadas.

Sintomas e sinais

Uma vez que cloridrato de tramadol + paracetamol é uma associação de dois fármacos, o quadro clínico de uma dose

excessiva pode incluir sinais e sintomas de toxicidade de tramadol, de paracetamol ou de ambos. Os sintomas iniciais da

superdose de tramadol incluem depressão respiratória e/ou convulsões e do paracetamol, observados dentro das primeiras

24 horas, incluem: irritação gastrintestinal, anorexia, náusea, vômito, mal-estar, palidez e diaforese.

tramadol: As consequências potenciais sérias da superdose do componente tramadol são depressão respiratória, letargia,

coma, convulsão, parada cardíaca e morte. Adicionalmente, casos de prolongamento do intervalo QT foram relatados

durante superdose.

paracetamol: O paracetamol na superdose maciça pode causar toxicidade hepática em alguns pacientes. Os primeiros

sintomas após uma superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir: irritação gastrintestinal, anorexia, náuseas,

vômitos, mal-estar, palidez e diaforese. Evidência clínica e laboratorial de toxicidade hepática pode não ser aparente antes

de 48 a 72 horas após a ingestão.

Tratamento

Uma superdose única ou múltipla com cloridrato de tramadol + paracetamol pode ser uma superdose polimedicamentosa

potencialmente letal, e recomenda-se consultar especialistas apropriados, se disponível. Embora a naloxona reverta alguns,

mas não todos, os sintomas causados pela superdose com tramadol, o risco de convulsões também aumenta com a

administração de naloxona. Com base na experiência com tramadol, não se espera que a hemodiálise seja útil em uma

superdose porque remove menos de 7% da dose administrada em um período de diálise de 4 horas.

No tratamento de uma superdose com cloridrato de tramadol + paracetamol, deve-se dar atenção inicial à manutenção

adequada da ventilação juntamente com tratamento geral de suporte. Dado que as estratégias para o controle da superdose

evoluem continuamente, é aconselhável entrar em contato com uma central de controle de intoxicação para obter as

recomendações mais recentes para o controle de uma superdose. A hipotensão é, em geral, hipovolêmica e deve responder

à administração de fluidos. Vasopressores e outras medidas de suporte devem ser empregados, conforme necessário.

Intubação endotraqueal deve ser realizada quando necessário, para fornecer respiração assistida.

Em pacientes adultos e pediátricos, ou em qualquer indivíduo que apresente uma quantidade desconhecida de paracetamol

ingerido ou com uma história questionável ou pouco confiável sobre o momento da ingestão, deve-se obter o nível

plasmático de paracetamol e ser tratado com acetilcisteína. Se um teste não puder ser obtido e a ingestão estimada de

paracetamol exceder de 7,5 a 10 gramas para adultos e adolescentes ou 150 mg/kg para crianças, a administração de N-

acetilcisteína deve ser iniciada e continuada durante um ciclo completo de terapia.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Registro.: 1.0043.1304

Farm. Resp. Subst.:

Dra. Ivanete Aparecida Dias Assi – CRF-SP 41.116

Gésico Duo_com_VPS_V7

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição / notificação que altera bula

Dados das alterações de

bulas

Data do

expediente

N° expediente

Assunto

Data do

expedient

N°

expediente

Assunto

Data da

aprovaçã

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

25/06/2020 2024624202

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula -

RDC 60/12

VP/VPS

Comprimido

Revestido

37,5 mg + 325,0

23/03/2021 1115884/21-1

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

Resultados de

eficácia

Advertências e

precauções

Reações Adversas

VPS

Comprimido

Revestido

37,5 mg + 325,0

27/10/2021 4251669/21-5

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

Dizeres legais

VPS

Comprimido

Revestido

37,5 mg + 325,0

10/01/2022 0125373/22-8

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

5. Advertências

e precauções
6. Interações

medicamentosas

9. Reações

adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

Revestido

37,5 mg + 325,0

28/04/2023 0430036/23-0

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

2. Resultados e

Eficácia

Características

Farmacológicas

5. Advertências

e Precauções

6. Interações

medicamentosas
Dizeres Legais

VPS

Comprimido

Revestido

37,5 mg + 325,0

10/10/2023 1080126/23-6

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

Características

Farmacológicas

5. Advertências

e Precauções

6. Interações

medicamentosas
Dizeres Legais

VPS

Comprimido

Revestido

37,5 mg + 325,0