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Holmes H_VPS_V07

VERSÃO 07 - Esta versão altera a VERSÃO anterior06

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Holmes H

(olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO REFERÊNCIA

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 20 mg + 12,5 mg, 40 mg + 12,5 mg ou 40 mg + 25 mg de olmesartana medoxomila +

hidroclorotiazida: Embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 20 mg + 12,5 mg contém:
olmesartana medoxomila................................................................................................................... ..............20, 00 mg

hidroclorotiazida..................................................................................................................................................12,5 mg
excipientes* q.s.p. ......................................................................................................... .............................1 comprimido

*Excipientes: lactose, celulose microcristalina, hiprolose, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol, álcool

polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido
de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 40 mg + 12,5 mg contém:
olmesartana medoxomila....................................................................................................... ............................ 40, 00 mg

hidroclorotiazida....................................................................................................................................................12,5 mg
excipientes* q.s.p. ......................................................................................................... ...............................1 comprimido

*Excipientes: lactose, celulose microcristalina, hiprolose, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol, álcool

polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido
de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 40 mg + 25 mg contém:
olmesartana medoxomila....................................................................................................... ............................. 40, 00 mg

hidroclorotiazida............................................................................................................ ......................................25,00 mg

excipientes* q.s.p. ........................................................................................................................................1 comprimido
*Excipientes: lactose, celulose microcristalina, hiprolose, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol, álcool

polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido
de ferro vermelho.

Contém lactose.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÃO
Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) é indicado para o tratamento da hipertensão arterial essencial

(primária). Essa associação em dose fixa não é indicada para o tratamento inicial.

RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em um estudo matricial a eficácia de olmesartana medoxomila associada à hidroclorotiazida (OM/HCT) foi avaliada em

502 pacientes com hipertensão (PA diastólica casual média entre 100 e 115 mm Hg). Foram utilizadas as doses de OM/HCT
respectivamente de 20 mg ou 40 mg e/ou 12,5 mg ou 25 mg e placebo. As reduções observadas na PA diastólica casuais
foram de -8,2 mm Hg no placebo, -16,4 mm Hg na dose de 20/12,5 mg, -17,3 mm Hg na dose de 40/12,5 mg e de -21,9
mmHg na dose máxima de 40/25 mg. As reduções na PA sistólica nas mesmas doses citadas anteriormente foram
respectivamente: -3,3 mm Hg, -20,1 mm Hg, -20,6 mm Hg e -26,8 mm Hg. Nesse mesmo estudo o tratamento dos grupos

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com OM em monoterapia confirmou os dados de estudos anteriores, ou seja, reduções de PAD (pressão arterial diastólica)
de -13,8 mm Hg e PAS (pressão arterial sistólica) -15,5 mm Hg (OM 20 mg/dia) e PAD de

-14,6 mm Hg e PAS -16,0 mm Hg (OM 40 mg/dia). Em outro estudo de desenho aberto, não comparativo, de escalonamento

de dose (total de 24 semanas) testou-se a eficácia da olmesartana medoxomila em monoterapia (20 mg e 40 mg), associada
à hidroclorotiazida (12,5 mg e 25 mg) e com adição de besilato de anlodipino à associação OM/HCT (5 mg e 10 mg). A
cada quatro semanas os pacientes que não alcançaram a meta de PA ≤ 130/85 mm Hg passaram para a fase seguinte. Ao
final das oito semanas de monoterapia, observou-se uma redução de -10,7 e -17,7 mmHg na PAD e PAS, respectivamente.
Na fase de terapia combinada, a redução na PAD foi de -16,1 mm Hg e na PAS de -29,3 mm Hg. Após a adição de
anlodipino, observou-se uma maior redução na PAD de -18,2 mm Hg e na PAS de -33,7 mm Hg.

Nesse mesmo estudo, avaliou-se o alcance das metas de PA em dois grupos distintos de pacientes pela classificação da
JNC VI-E.U.A: estágio I=PAS entre 140-159 mm Hg ou PAD 90-99 mm Hg e estágio II = PAS ≥ 160 mm Hg ou PAD
≥ 100 mm Hg. No estágio I, 89% e no estágio 2, 54% dos pacientes alcançaram a meta rigorosa (PA ≤ 130/85 mm Hg) após

16 semanas de tratamento, ou seja, partindo da monoterapia com OM 20 mg até a associação OM/HCT 40/25 mg.

A mesma análise para a meta de PA≤ 140/90 mm Hg mostrou, respectivamente, o alcance por 94% e 75% dos pacientes.

Em estudos de longo prazo por até dois anos, o efeito redutor da pressão arterial da associação foi mantido. O efeito anti-
hipertensivo foi independente da idade ou sexo e a resposta global à combinação foi semelhante para pacientes negros e
não negros. Não foram observadas mudanças significativas na frequência cardíaca com o tratamento em combinação no
estudo controlado por placebo.

O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em uma semana e foi máximo após quatro semanas.
Após administração oral de hidroclorotiazida, o aumento de diurese ocorreu nas primeiras duas horas e foi máximo em

aproximadamente quatro horas. A duração da ação diurética foi de seis a 12 horas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinâmica
Olmesartana medoxomila: é um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, é convertido por hidrólise

em olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um bloqueador seletivo do receptor de angiotensina II do subtipo

AT1.
A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina

(ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com
efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção
renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1 e impede os efeitos vasoconstritores
da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. Sua ação é independente
da via de síntese da angiotensina II.

O bloqueio do receptor AT1 de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador sobre a secreção de renina, entretanto,

o aumento resultante na atividade de renina plasmática e nos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da
olmesartana sobre a pressão arterial.

Não é esperado o aparecimento de tosse devido à alteração da resposta à bradicinina pelo fato de a olmesartana medoxomila

não inibir a ECA.

Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia

cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1 quando comparada ao receptor

AT2.
Doses orais de 2,5 a 40 mg de olmesartana medoxomila inibem o efeito pressórico da infusão de angiotensina I. A duração

do efeito inibitório está relacionada com a dose. Com doses de olmesartana medoxomila maiores que 40 mg obtêm-se mais
de 90% de inibição em 24 horas.

As concentrações plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II e a atividade de renina plasmática aumentaram após a

administração única e repetida de olmesartana medoxomila a indivíduos sadios e pacientes hipertensos. A administração
repetida de até 80 mg de olmesartana medoxomila teve influência mínima sobre os níveis de aldosterona e nenhum efeito
sobre o potássio sérico.

Hidroclorotiazida: é um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais,

aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a
ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da renina plasmática,
na secreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e bicarbonato e redução do potássio sérico. A ativação do sistema
renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a coadministração de um antagonista do receptor de
angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada a esses diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva
dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido.

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A combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida resulta em efeito anti-hipertensivo aditivo que aumenta em

função da dose. A interrupção da terapia com olmesartana medoxomila isolada ou associada com hidroclorotiazida não
resultou em efeito rebote.

Farmacocinética Absorção, distribuição, metabolismo e excreção

Olmesartana medoxomila: olmesartana medoxomila é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para

olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com uma
meia-vida de eliminação de 6-15 horas. A farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas e doses orais
múltiplas maiores que as doses terapêuticas. Os níveis no estado de equilíbrio são atingidos após as primeiras doses e não
ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária.

Após a administração, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmax)

após administração oral é atingida após aproximadamente 2 horas. Os alimentos não afetam a sua biodisponibilidade.

Após a rápida e completa conversão da olmesartana medoxomila em olmesartana durante a absorção não há aparentemente

nenhum metabolismo adicional da olmesartana. O clearance plasmático total é de 1,3 L/h, com um clearance renal de 0,5-
0,7 L/h. Aproximadamente de 30% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas
fezes, por intermédio da bile.

O volume de distribuição da olmesartana é de 16 a 29 litros. A olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas

(99%) e não penetra nas hemácias. A ligação proteica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de olmesartana
muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas.

Estudos em ratos mostraram que a olmesartana atravessa a barreira hematoencefálica em quantidade mínima, e alcança o

feto através da barreira placentária. É detectada no leite materno em níveis baixos.

Hidroclorotiazida: a concentração máxima de hidroclorotiazida é atingida após 1,5-2 horas de sua administração oral em

associação à olmesartana medoxomila. A ligação de hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68%, e seu volume
aparente de distribuição é de 0,83-1,14 L/kg. Quando os níveis plasmáticos de hidroclorotiazida foram acompanhados por,
no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo
rim. No mínimo, 60% da dose oral é eliminada em estado inalterado dentro de 48 horas. O clearance renal está entre 250-
300 mL/min e a meia-vida de eliminação é de 10-15 horas. Cruza a barreira placentária, mas não a hematoencefálica, e é
excretada no leite materno.

A administração concomitante de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida não resultou em alterações clinicamente

significantes na farmacocinética das duas substâncias em indivíduos saudáveis.

Populações especiais

Pediatria: a farmacocinética da olmesartana não foi investigada em menores de 18 anos.
Geriatria: a farmacocinética da olmesartana foi estudada em idosos com 65 anos ou mais. Em geral, as concentrações

plasmáticas  máximas  foram  similares  entre  os  adultos  jovens  e  os  idosos,  sendo  que  nestes  foi  observado  um  pequeno
acúmulo  com  a  administração  de  doses  repetidas  (a  ASC  foi  33%  maior  em  pacientes  idosos,  correspondendo  a
aproximadamente 30% de redução no clearance renal).

Sexo: foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da olmesartana nas mulheres em comparação aos homens.

A ASC e a Cmax foram de 10 a 15% maiores em mulheres do que em homens.

Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartana mostraram-se elevadas

quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de
creatinina < 20 mL/min), a ASC foi aproximadamente triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da olmesartana
em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada.

Insuficiência hepática: um aumento de aproximadamente 48% na ASC0-∞ foi observado em pacientes com insuficiência

hepática moderada em comparação com controles saudáveis e, em comparação com os controles equivalentes, foi observado
um aumento na ASC de cerca de 60%.

Pacientes utilizando sequestradores de ácidos biliares: A administração concomitante de 40 mg de olmesartana

medoxomila e 3,750mg de colesevelam em indivíduos saudáveis resultou em 28% de redução do Cmax e 39% de redução
da ASC da olmesartana. Efeitos mais brandos, 4% e 15% de redução em Cmax e ASC respetivamente, foi observado quando
a olmesartana é administrada 4 horas antes do colesevelam. (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS)

CONTRAINDICAÇÕES
Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) é contraindicado nos seguintes casos: em pacientes hipersensíveis

aos componentes da fórmula ou a outros medicamentos derivados da sulfonamida; durante a gestação; em pacientes com
insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 30 mL/min) ou com anúria.

A coadministração de Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) e alisquireno é contraindicada em pacientes

com diabetes (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

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VERSÃO 07 - Esta versão altera a VERSÃO anterior06

Quando for diagnosticada a gravidez, Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) deve ser descontinuado o

mais breve possível.

Caso Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) seja utilizado durante a gravidez, ou caso a paciente

engravide  durante  o  tratamento  com  o  Holmes  H  (olmesartana  medoxomila  +  hidroclorotiazida)  ,  a  paciente  deve  ser
alertada dos potenciais riscos ao feto. Caso ocorra exposição ao Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida)
em mulheres grávidas a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se realização de ultrassom de função renal e
do  crânio.  Neonatos  que  tenham  sido  expostos  no  útero  a  antagonistas  da  angiotensina  II  devem  ser  constantemente
monitorados quanto à ocorrência de hipotensão, oligúria e hiperpotassemia.

Categoria de risco na gravidez: C (primeiro trimestre)
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco na gravidez: D (segundo e terceiros trimestres)

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu

médico em caso de suspeita de gravidez.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Hipotensão em pacientes com depleção de volume ou de sal: em pacientes cujo sistema renina-angiotensina (SRA) esteja

ativado, como aqueles com depleção de volume e/ou sal (por exemplo: pacientes em tratamento com doses altas de
diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com Holmes H (olmesartana medoxomila +
hidroclorotiazida).

Função renal diminuída: em pacientes cuja função renal possa depender predominantemente da atividade do SRA (por

exemplo, pacientes com ICC), o tratamento com inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina é
associado com azotemia, oligúria ou, raramente, com insuficiência renal aguda.

Há um risco elevado de insuficiência renal quando pacientes com estenose unilateral ou bilateral de artéria renal são tratados

com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina.

Os diuréticos tiazídicos são contraindicados a pacientes com doença renal grave. Em pacientes com doença renal, podese

precipitar a azotemia.

Miopia aguda e Glaucoma secundário de ângulo fechado: A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, pode causar uma

reação  idiossincrática,  resultando  em  miopia  aguda  transitória  e  glaucoma  agudo de  ângulo  fechado.  Sintomas  incluem
início agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorrem tipicamente após algumas horas ou semanas após o
início do uso do medicamento. A falta de tratamento do glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar a perda permanente
da visão. O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rápido possível. Intervenção médica ou
cirúrgica pode ser necessária caso a pressão intraocular permaneça descontrolada. Fatores de risco para o desenvolvimento
de  glaucoma  agudo  de  ângulo  fechado  incluem  história  de  alergia  a  sulfonamida  ou  penicilina.  Câncer  de  pele  não-
melanoma: foi observado um risco aumentado de câncer de pele não-melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma de
células  escamosas)  com  o  aumento  da  dose  cumulativa  de  hidroclorotiazida.  Ações  fotossensibilizadoras  da
hidroclorotiazida  poderiam  atuar  como  um  possível  mecanismo  para  a  doença.  Pacientes  em  tratamento  com
hidroclorotiazida  devem  ser  informados  sobre  o  risco  de  câncer  de  pele  não-melanoma  e  aconselhados  a  verificar
regularmente a sua pele quanto a novas lesões e a notificar imediatamente quaisquer lesões cutâneas suspeitas. Medidas
preventivas tais como limitação da exposição à luz solar e aos raios UV podem ser aconselhadas aos pacientes no intuito
de minimizar o risco de câncer de pele. Lesões cutâneas suspeitas devem ser prontamente examinadas, incluindo exame
histológico  de  biópsias.  O  uso  de hidroclorotiazida pode  ser  revisto  em  pacientes  com histórico  de  câncer de  pele não-
melanoma.

Insuficiência hepática: os diuréticos tiazídicos devem ser usados com cuidado em pacientes com função hepática

prejudicada ou doença hepática progressiva, visto que pequenas alterações no equilíbrio hidroeletrolítico podem precipitar
coma hepático.

Reações de hipersensibilidade: pacientes com histórico de alergia ou bronquite asmática são mais propensos a apresentar

reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida, no entanto, essas reações também podem ocorrer em pacientes sem tal
histórico.

Lúpus eritematoso sistêmico: os diuréticos tiazídicos podem exacerbar ou ativar a manifestação do lúpus eritematoso

sistêmico.

Lítio: não se recomenda o uso concomitante de lítio e diuréticos. (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Efeitos metabólicos e endócrinos: pode ocorrer hiperglicemia com o uso de diuréticos tiazídicos. Em pacientes diabéticos,
pode ser necessário um ajuste na dose de insulina ou dos hipoglicemiantes orais. Diabetes melittus latente pode se
manifestar durante a terapia com diuréticos tiazídicos.

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Também pode ocorrer aumento nos níveis de colesterol e triglicérides durante o tratamento com diuréticos tiazídicos. O

tratamento com diuréticos tiazídicos pode precipitar a ocorrência de hiperuricemia ou crises de gota em alguns pacientes.

Desequilíbrio eletrolítico: todos os pacientes em tratamento com diuréticos devem realizar, em intervalos adequados,

determinações dos eletrólitos séricos.

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem provocar desequilíbrio hidroeletrolítico incluindo

hipopotassemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. Os sinais e sintomas de desequilíbrio hidroeletrolítico, consistem
em boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão,
oligúria, taquicardia e distúrbios gastrintestinais como náuseas e vômitos. Geralmente, a hipocloremia é leve, não sendo
necessário nenhum tratamento de suporte.

Demonstrou-se que os diuréticos tiazídicos aumentam a excreção urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia, e

que podem reduzir a excreção urinária de cálcio, além de provocar elevação discreta e inconstante do cálcio sérico, sem
alteração prévia da calcemia. A hipercalcemia significativa pode ser evidência de hiperparatireoidismo. O uso de tiazídicos
deve ser interrompido antes da dosagem dos hormônios das paratireoides.

Pode ocorrer hipopotassemia com o uso de diuréticos tiazídicos, especialmente em pacientes com cirrose hepática, diurese

excessiva, que estejam recebendo reposição inadequada de eletrólitos e em pacientes que estejam em terapia concomitante
com corticosteroides ou hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) contém olmesartana, um composto inibidor do sistema

reninaangiotensina (BRA). Moléculas inibidoras do sistema renina-angiotensina podem causar hiperpotassemia. Os níveis
eletrolíticos séricos devem ser monitorados periodicamente.

Morbidade e mortalidade fetal/neonatal: os medicamentos que agem diretamente sobre o sistema reninaangiotensina-

aldosterona podem causar morbidade e morte fetal e neonatal quando administrados a gestantes, assim como os diuréticos
tiazídicos.  Os  diuréticos  tiazídicos  atravessam  a  barreira  placentária  e  aparecem  no  cordão  umbilical.  Podem  causar
distúrbios eletrolíticos e, possivelmente, outros efeitos observados em adultos. Casos de trombocitopenia neonatal e icterícia
fetal ou neonatal foram relatados com o uso de diuréticos tiazídicos em mulheres grávidas. Não foram observados efeitos
teratogênicos quando o olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida foi administrado a camundongos e ratas prenhes, mas
evidenciou-se  toxicidade  fetal  pela  redução  de  peso  dos  fetos  após  a  administração  de  olmesartana  medoxomila  +
hidroclorotiazida a ratas prenhes.

Lactantes: a olmesartana é secretada em concentração baixa no leite de ratas lactantes, mas não se sabe se é excretada no

leite  humano.  Os  diuréticos  tiazídicos  aparecem  no  leite  humano.  Devido  ao  potencial  para  eventos  adversos  sobre  o
lactente,  cabe  ao  médico  decidir  entre  interromper  a  amamentação  ou  interromper  o  uso  de  Holmes  H  (olmesartana
medoxomila + hidroclorotiazida), levando em conta a importância do medicamento para a mãe.

Enteropatia semelhante à doença celíaca: Foi reportada diarreia crônica severa com perda de peso substancial em

pacientes tomando olmesartana medoxomila meses ou anos após o início do tratamento. Biopsias intestinais de pacientes
frequentemente revelam atrofia das vilosidades. Se o paciente apresentar esses sintomas durante o tratamento com
olmesartana medoxomila considere descontinuar o tratamento em casos em que nenhuma outra etiologia seja identificada.

Estudos Clínicos: Dados de um estudo clínico controlado – ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes

Microalbuminuria  Prevention),  e  de  um  estudo  epidemiológico  conduzido  nos  EUA,  sugeriram  que  altas  doses  de
olmesartana podem aumentar o risco cardiovascular em pacientes diabéticos, mas os dados gerais não são conclusivos. O
estudo clínico ROADMAP incluiu 4447 pacientes com diabetes tipo 2, normoalbuminúricos e com pelo menos um risco
cardiovascular adicional. Os pacientes foram randomizados para olmesartana 40mg, uma vez ao dia, ou placebo. O estudo
alcançou seu desfecho primário, o aumento no tempo para o início de microalbuminúria. Para os desfechos secundários, os
quais o estudo não foi desenhado para avaliar formalmente, eventos cardiovasculares ocorreram em 96 pacientes (4,3%)
com  olmesartana  e  em  94  pacientes  (4,2%)  com  placebo.  A  incidência  de  mortalidade  cardiovascular  foi  maior  com
olmesartana comparada com o tratamento utilizando placebo [15 pacientes (0,67%) vs. 3 pacientes (0,14%) (HR=4,94, IC
95% = 1,43-17,06)], mas o risco para infarto do miocárdio não fatal foi menor com olmesartana (HR 0,64, IC 95% =0,35,
1,18).

O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais, com exposição geral de >300.000 pacientes por ano. No

subgrupo de pacientes diabéticos recebendo altas doses de olmesartana (40mg/dia) por 6 meses ou mais, houve um aumento
no risco de morte (HR 2,0, IC 95% = 1,1, 3,8) em comparação aos pacientes que receberam outros bloqueadores do receptor
de angiotensina. Por outro lado, o uso de altas doses de olmesartana em pacientes não diabéticos está associado a um menor
risco  de  morte  (HR  0,46,  IC  95%  =  0,24,  0,86)  comparado  a  pacientes  em  condições  semelhantes  tomando  outros
bloqueadores do receptor de angiotensina. Não foi observada diferença entre os grupos que receberam doses inferiores de
olmesartana  em  comparação com  outros  bloqueadores  do  receptor  de  angiotensina  ou  entre  os  grupos  que  receberam a
terapia por menos de 6 meses.

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VERSÃO 07 - Esta versão altera a VERSÃO anterior06

Carcinogênese, mutagênese, diminuição da fertilidade

Olmesartana medoxomila-hidroclorotiazida: não foram realizados estudos de carcinogenicidade com olmesartana

medoxomila associada à hidroclorotiazida visto que as duas substâncias isoladas não apresentaram evidências de efeitos
carcinogênicos relevantes.

A associação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, na proporção de 20:12,5, foi negativa no teste de mutação

reversa de microssomo de mamífero/Salmonella-Escherichia coli até a concentração de placa máxima recomendada para
os ensaios-padrão. As substâncias também foram testadas individualmente e em proporções de combinação de 40:12,5,
20:12,5 e 10:12,5, quanto à atividade clastogênica no ensaio de aberração cromossômica em pulmão de hamster chinês  in
vivo. Foi observada uma resposta positiva para cada componente e proporção de combinação. Entretanto, não foi detectado
nenhum  sinergismo  na  atividade  clastogênica  entre  ambos  os  medicamentos  em  qualquer  proporção.  A  combinação  de
olmesartana  medoxomila  e  hidroclorotiazida  (20:12,5),  administrada  por  via  oral,  teve  teste  negativo  no  ensaio  de
micronúcleo de eritrócito de medula espinhal de camundongo in vivo, em doses de 1935 mg/kg de olmesartana medoxomila
e 1209 mg/kg de hidroclorotiazida.

Não foram realizados estudos de redução da fertilidade com olmesartana medoxomila combinada à hidroclorotiazida, pois

os estudos demonstraram que os dois fármacos isolados não afetam a fertilidade em roedores.

Uso em crianças e idosos

Não foram estabelecidas a segurança nem a eficácia em crianças.
Do número total de pacientes em todos os estudos clínicos de hipertensão com a associação, 18,3% tinham 65 anos ou mais.

Não foram observadas diferenças na eficácia nem na segurança entre os idosos e os mais jovens, porém, não pode ser
descartada a maior sensibilidade de alguns indivíduos mais idosos.

Este medicamento pode causar doping.

Categoria de risco na gravidez: C (primeiro trimestre) Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres

grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Categoria de risco na gravidez: D (segundo e terceiros
trimestres) Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Gerais: o uso concomitante de Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) com outros medicamentos anti-

hipertensivos pode resultar em efeito aditivo ou potencialização.

Olmesartana medoxomila: não foram relatadas interações medicamentosas significativas em estudos nos quais a

olmesartana medoxomila foi coadministrada com digoxina ou varfarina em voluntários saudáveis. A biodisponibilidade da
olmesartana não foi significativamente alterada pela coadministração de antiácidos (hidróxido de alumínio e hidróxido de
magnésio). A olmesartana medoxomila não é metabolizada pelo sistema do citocromo P450, portanto, não são esperadas
interações com medicamentos que inibem, induzem ou são metabolizados por essas enzimas.

Lítio: foi relatado aumento nas concentrações de lítio sérico e toxicidade ocasionada por lítio durante o uso

concomitante com bloqueadores dos receptores de angiotensina II, incluindo olmesartana. Aconselha-se o monitoramento
do lítio sérico durante o uso concomitante.
-

Bloqueio duplo do sistema renina angiotensina (SRA): o bloqueio duplo do sistema renina angiotensina com o uso

de bloqueadores dos receptores de angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina ECA e alisquireno está
associado a maior risco de hipotensão, hiperpotassemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda)
comparado à monoterapia. Aconselha-se o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes sendo
tratados com olmesartana ou outros medicamentos que afetam o sistema renina angiotensina. - Alisquireno: não
coadministrar o alisquireno com olmesartana medoxomila em pacientes diabéticos. O uso concomitante foi associado a um
aumento no risco de hipotensão, hiperpotassemia, e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) quando
comparado à monoterapia.
-

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) podem agir

sinergicamente com AINEs e reduzir a filtração glomerular. O uso concomitante desses medicamentos pode levar a um
maior risco de piora da função renal. Adicionalmente, o efeito anti-hipertensivo dos BRAs, incluindo a olmesartana, pode
ser atenuado pelos AINEs, inclusive inibidores seletivos da COX-2.
-

Colesevelam: uso concomitante com o sequestrador dos ácidos biliares, colesevelam reduz a exposição sistêmica

e concentração de pico plasmático da olmesartana. A administração de olmesartana por no mínimo 4 horas antes do
colesevelam reduz a interação medicamentosa.

Holmes H_VPS_V07

VERSÃO 07 - Esta versão altera a VERSÃO anterior06

Hidroclorotiazida: quando administrados simultaneamente, os fármacos abaixo podem interagir com os diuréticos

tiazídicos:

Álcool, barbituratos ou narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática;
Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina): pode ser necessário o ajuste de dose do medicamento

antidiabético (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES)

Resinas (colestiramina e colestipol): a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca

aniônica;

Corticosteroides e ACTH: aumento do risco de hipopotassemia (ver item 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES);
Aminas vasopressoras (por exemplo, norepinefrina): possível resposta diminuída a aminas vasopressoras; Relaxantes

de musculatura esquelética, não despolarizantes (por exemplo, tubocurarina) - possível resposta aumentada ao relaxante
muscular;

Lítio: de maneira geral, não deve ser administrado com diuréticos, pois estes reduzem a depuração renal do lítio e provocam

um alto risco de toxicidade por lítio. Caso seja necessário o tratamento concomitante, o monitoramento cauteloso dos níveis
de lítio séricos é recomendado.

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs): em alguns pacientes, a administração de um agente anti-inflamatório não

esteroide pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos.

Alterações em exames laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, mudanças clinicamente importantes nos parâmetros laboratoriais raramente foram

associadas à administração da combinação.

Foi observada pequena diminuição nos valores de hematócrito e hemoglobina e, raramente, pequenos aumentos das enzimas

hepáticas e/ou bilirrubina sérica; ácido úrico, ureia e creatinina sérica.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses, contados a partir da data da fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) 20 mg + 12,5 mg é um comprimido revestido circular de cor

alaranjada, biconvexo e sem vinco.

Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) 40 mg + 12,5 mg é um comprimido revestido circular de cor

alaranjada, biconvexo e sem vinco.

Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) 40 mg + 25 mg é um comprimido revestido circular cor

avermelhada, biconvexo e sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR
Em pacientes cuja pressão arterial estiver inadequadamente controlada por olmesartana medoxomila ou por

hidroclorotiazida em monoterapia, pode-se substituir por Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida)
conforme a titulação da dose, de forma individualizada.

O efeito anti-hipertensivo de Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) é crescente na seguinte ordem de

concentrações dos princípios ativos, olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, respectivamente: 20 mg e 12,5 mg; 40
mg e 12,5 mg; 40 mg e 25 mg. Dependendo da resposta da pressão arterial, a dose pode ser titulada a intervalos de duas a
quatro semanas.

Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) deve ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos e

pode ser associado a outros anti-hipertensivos conforme a necessidade. Não se recomenda a administração de mais de um
comprimido ao dia.

Substituição: a associação pode ser substituída por seus princípios ativos isolados. A dose diária máxima recomendada de

olmesartana medoxomila é de 40 mg e de hidroclorotiazida de 50 mg.

Pacientes com insuficiência renal: as doses recomendadas podem ser seguidas, contanto que o clearance de creatinina seja

maior que 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajuste de dose inicial.

Holmes H_VPS_V07

VERSÃO 07 - Esta versão altera a VERSÃO anterior06

Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida) deve ser administrado por via oral, devendo o comprimido ser

engolido inteiro, com água, uma vez ao dia.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS
Olmesartana medoxomila-hidroclorotiazida: em estudos clínicos a incidência de eventos adversos foi semelhante à do

placebo. A taxa de descontinuação por eventos adversos em todos os estudos foi baixa (2%) e não maior do que a do
placebo.

A seguir estão listados os eventos adversos observados nos estudos clínicos feitos com a combinação de olmesartana

medoxomila e hidroclorotiazida.

Reações comuns (> 1% e < 10%): tontura e fadiga.
Reações incomuns (>0,001% e <0,01%): hiperuricemia, hipertrigliceridemia, síncope, palpitações, hipotensão, hipotensão

ortostática, erupção cutânea, eczema, fraqueza, hiperlipidemia, aumento de ureia no sangue e alterações de sais no sangue
(potássio e cálcio).

Com relação às drogas isoladas observou-se:
Olmesartana medoxomila: o evento adverso mais frequente relatado nos estudos clínicos foi tontura (incidência > 1% e

<10%).

Após a comercialização da olmesartana medoxomila, muito raramente (incidência < 0,01%) foram relatados:
Aparelho digestório: dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia, enteropatia semelhante à doença celíaca e aumento das

enzimas hepáticas; Sistema respiratório: tosse;

Sistema urinário: insuficiência renal aguda, aumento dos níveis de creatinina sérica;
Pele e apêndices: rash cutâneo, prurido, edema angioneurótico e edema periférico;

Inespecífico: cefaleia, mialgia, astenia, fadiga, letargia e indisposição e reação anafilática;
Metabólico/nutricional: hiperpotassemia.

Hidroclorotiazida: abaixo estão outros eventos adversos relatados com a hidroclorotiazida por ordem de frequência:

Reações comuns (> 0,01% e < 0,1%): hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, desequilíbrio eletrolítico (incluindo
hiponatremia e hipopotassemia), hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, gastrite e fraqueza.

Reações incomuns (> 0,001% e < 0,01%): fotossensibilidade e urticária.
Reações raras (> 0,0001% e < 0,001%): sialoadenite, leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplástica,

anemia hemolítica, inquietação, visão embaçada (transitória), xantopsia, angeíte necrosante (vasculite e vasculite cutânea),
dificuldades  respiratórias  (incluindo  pneumonite  e  edema  pulmonar),  pancreatite,  icterícia  (icterícia  colestática  intra-
hepática),  reações  anafiláticas,  necrólise  epidérmica  tóxica,  espasmos  musculares,  febre,  edema  periférico,  diarreia,
disfunção renal e nefrite intersticial.

Reações de frequência desconhecida: Câncer de pele não-melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma de células

escamosas).

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em pessoas com ou sem histórico de alergia ou asma

brônquica, mas são mais prováveis naquelas com tal histórico.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE
Não há informação disponível sobre os efeitos ou tratamento em casos de superdose após a administração do olmesartana

medoxomila + hidroclorotiazida.

Os dados disponíveis com relação à superdose em seres humanos após a administração de olmesartana medoxomila isolada

são limitados. A manifestação mais provável de superdose é a hipotensão.

A superdose após a administração de hidroclorotiazida está associada à depleção de eletrólitos (hipopotassemia,

hipocloremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns são náuseas e sonolência.
A hipopotassemia pode acentuar o risco de arritmias cardíacas no caso de uso concomitante de digitálicos glicosídicos.

No caso de superdose com Holmes H (olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida), o tratamento de suporte deve ser

iniciado.

Não se sabe se a olmesartana e/ou a hidroclorotiazida são passíveis de remoção por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Holmes H_VPS_V07

VERSÃO 07 - Esta versão altera a VERSÃO anterior06

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1095

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP: 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 26/11/2020.

Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, Km 35,6 - Itapevi - SP

Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

Histórico de Alteração da Bula Marca – Holmes H

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que

altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expedient

No do

expedient

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS

)

Apresentações

relacionadas

04/06/2014

04409551

10457 –

SIMILAR –

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

30/07/2015

06722841

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e
precauções

9. Reações adversas

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

06/09/2016

22577551

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertência e
precauções 7. Cuidados
de armazenamento do
medicamento dizeres

legais

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

Holmes H_VPS_V07

VERSÃO 07 - Esta versão altera a VERSÃO anterior06

28/08/2017

18233371

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Composição

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

20/02/2019

0159307/1

9-2

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES

9. REAÇÕES

ADVERSAS

DIZERES LEGAIS

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

Não

aplicável

Não

aplicável

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Resultados de

eficácia

Características

farmacológicas

Contraindicações

Advertências e

Precauções

Interações

Medicamentosas

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

Não

aplicável

Não

aplicável

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg