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Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

ibandronato de sódio monoidratado

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÃO

Comprimido de 150 mg: Embalagem contendo 1 comprimido.

USO ORAL / USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

ibandronato de sódio monoidratado.. . . . . . . . . 168,75 mg*

Excipientes** q.s.p ....................................... 1 comprimido

*Cada 168,75 mg de ibandronato de sódio monoidratado equivalem à 150 mg de ácido ibandrônico.

**Excipientes: povidona, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearilfumarato

de sódio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

O ibandronato de sódio é indicado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa, com a finalidade de reduzir o risco de

fraturas vertebrais. Em um subgrupo de pacientes de risco, com escore T < -3,0 DP no colo do fêmur, o ibandronato de

sódio também demonstrou reduzir o risco de fraturas não vertebrais. Tratamento da osteoporose: a osteoporose pode ser

confirmada pelo achado de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,0 DP) e pela presença de histórico de fratura

osteoporótica ou de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,5 DP) na ausência de fratura osteoporótica preexistente

documentada.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Tratamento da osteoporose na pós-menopausa:

ibandronato de sódio 2,5 mg, administrado diariamente: Em um estudo preliminar sobre fraturas, com duração de três

anos, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, demonstrou-se diminuição estatisticamente significativa e

clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais radiográficas morfométricas e clínicas. O ibandronato de

sódio foi avaliado em doses de 2,5 mg administradas diariamente e de 20 mg administradas de forma intermitente (20 mg

em dias alternados, perfazendo um total de 12 doses no início de cada ciclo de três meses, seguido por um intervalo sem

medicamento de nove a dez semanas). O ibandronato de sódio foi administrado uma hora antes da ingestão do primeiro

alimento ou líquido do dia (período de jejum pós-dose). O estudo recrutou 2.946 mulheres com idade entre 55 e 80 anos

(2.928 foram elegíveis para a avaliação de eficácia) que estavam há, pelo menos, cinco anos na menopausa, apresentavam

densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar de 2 a 5 DP (desvios-padrão) abaixo da média da pré-menopausa

(escore T) em pelo menos uma vértebra [L1 - L4] e que apresentavam de uma a quatro fraturas vertebrais prevalentes.

Todas as pacientes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D diariamente. O ibandronato de sódio proporcionou

redução estatística e clinicamente significativa na incidência de novas fraturas vertebrais com ambos os esquemas

terapêuticos testados. O esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas fraturas vertebrais comprovadas

radiologicamente em 62% ao longo dos três anos de duração do estudo. As fraturas vertebrais diagnosticadas clinicamente

também foram reduzidas em 49%. Além disso, o efeito pronunciado sobre as fraturas vertebrais também foi acompanhado

por uma redução estatisticamente significativa na perda da altura (decorrente do achatamento de vértebras por fraturas

vertebrais), em comparação com o placebo. O efeito contra fraturas foi consistente durante o período de três anos de duração

do estudo. Não houve nenhuma indicação de declínio do efeito no decorrer do tempo. Embora o estudo clínico sobre fraturas

do ibandronato de sódio não tenha sido especificamente desenhado para demonstrar eficácia antifratura nos casos de fraturas

não vertebrais, observou-se redução relativa no risco, de magnitude semelhante (69%) à das fraturas vertebrais, para fraturas

não vertebrais em um grupo de pacientes com risco elevado para fraturas (densidade mineral óssea no colo de fêmur -

escore T < -3,0 DP). A observação de eficácia em fraturas não vertebrais em subgrupos de alto risco é consistente com os

achados de estudos clínicos de outros bisfosfonatos. Não foram conduzidos estudos especificamente desenhados para

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

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avaliar redução de risco de fraturas de fêmur.

Portanto, esse estudo demonstrou a eficácia anti-fratura vertebral dos esquemas diários e intermitentes do ibandronato e a

eficácia anti-fratura não vertebral do ibandronato 2,5 mg administrado diariamente em um subgrupo de pacientes de risco,

isto é, que apresentavam escore T < -3,0 DP no colo do fêmur.

O aumento na densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar, em três anos, comparado ao placebo, foi de 5,3% para

o esquema de dose diária. Em comparação com os valores iniciais, esse aumento foi de 6,5%.

Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea (tais como CTX urinário e osteocalcina sérica) apresentaram o padrão

esperado de supressão para os níveis da pré-menopausa e atingiram a supressão máxima dentro de um período de três a seis

meses. Observou-se redução clinicamente significativa de 50% a 78% nos marcadores de reabsorção óssea já em um mês

após o início do tratamento com ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, e 20 mg, intermitentemente, respectivamente.

Diminuições nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea foram evidenciadas sete dias após início do tratamento.

NNT: no estudo MF 4411 (BONE), o NNT é 21 pacientes, comparável ao do risedronato (VERT-NA, conduzido na

América do Norte).

ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês – dose única mensal

Densidade mineral óssea (DMO):

A administração de ibandronato de sódio, 150 mg, uma vez por mês, demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto a

administração de ibandronato de sódio, 2,5 mg, diariamente, no aumento da densidade mineral óssea (DMO) em um estudo

multicêntrico, duplo-cego, de dois anos (BM 16549) em mulheres na pós-menopausa e com osteoporose (densidade mineral

óssea na coluna vertebral lombar inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Isso foi demonstrado tanto na análise primária do

primeiro ano quanto na análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

Placebo

ibandronato de sódio

2,5 mg/ dia

ibandronato de sódio

20mg intermitente

Incidência de nova fratura vertebral

9,6%

4,7%

4,9%

Redução de risco

62%

50%

Significância de p

0,0001

0,0006

Incidência de nova fratura vertebral

clínica

5,3%

2,8%

Redução de risco

49%

48%

Significância de p

0,0117

0,0143

Redução de risco de fratura não

vertebral: subgrupo com escore T < -

3,0 DP no colo do fêmur

69%

37%

Significância de p

0,013

0,22

Placebo

ibandronato de

sódio 2,5 mg/ dia

ibandronato de sódio

intermitente

Mudança DMO coluna lombar

versus inicial

+1,3%

+6,5%

+5,7%

Significância de p

< 0,0001

Mudança DMO fêmur total

versus inicial

-0,7%

+3,4%

+2,9%

Significância de p

< 0,0001

Mudança DMO colo do fêmur

versus inicial

-0,6%

+2,8%

+2,4%

Significância de p

< 0,0001

Mudança DMO trocânter

versus inicial

+0,2%

+5,5%

+5,2%

Significância de p

< 0,0001

Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

Tabela 1: Variação média em relação à DMO inicial da coluna lombar, quadril total, colo femoral e trocânter após

um ano (análise primária) e dois anos de tratamento (população per-protocol) no estudo BM 16549.

Além disso, o ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, demonstrou ser superior ao ibandronato de sódio 2,5 mg,

diariamente, por aumentar a densidade mineral óssea da coluna lombar em análise prospectivamente planejada em um ano,

p = 0,002, e em dois anos, p < 0,001. Ao fim de um ano (análise primária), 91,3% (p = 0,005) dos pacientes tratados com

ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, tiveram um aumento na DMO da coluna lombar superior ou igual à linha

inicial (respondedores em relação à DMO), em comparação com 84% dos pacientes que receberam ibandronato de sódio

2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, 93,5% (p = 0,004) dos pacientes que receberam ibandronato de sódio, 150 mg, uma

vez por mês, e 86,4% dos pacientes que receberam ibandronato de sódio 2,5 mg diariamente, responderam ao tratamento.

Para a densidade mineral óssea do quadril total, 90,0% (p < 0,001) dos pacientes tratados com ibandronato de sódio 150

mg, uma vez por mês, e 76,7% dos pacientes que receberam ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos

na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial, ao fim de um ano. Após dois anos, 93,4% (p

< 0,001) dos pacientes tratados com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, e 78,4%, dos pacientes que receberam

ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual

ao valor inicial. Quando um critério mais rigoroso é considerado, que combina tanto a densidade mineral óssea da coluna

lombar como do quadril total 83,9% (p < 0,001) dos pacientes que receberam ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por

mês, e 65,7% dos pacientes que receberam ibandronato de sódio, 2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento em um

ano. Após dois anos, 87,1% (p < 0,001) e 70,5% dos pacientes atingiram esse critério no tratamento com 150 mg mensais

e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Foram observadas reduções clinicamente significativas nos níveis do CTX sérico em todos os períodos de avaliação, isto

é, 3, 6, 12 e 24 meses. Após um ano (análise primária), a variação média relativa do valor inicial foi de -76% para

ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, e de -67% para ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente. Após dois anos,

a variação média relativa foi de -68% e -62%, nos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente. Ao fim de um

ano, 83,5% (p = 0,006) dos pacientes tratados com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, e 73,9% dos pacientes

que receberam ibandronato de sódio, 2,5 mg, diariamente, foram identificados como respondedores (definido como uma

diminuição de ≥ 50% do valor inicial). Após dois anos, 78,7% (p = 0,002) e 65,6% dos pacientes foram identificados como

respondedores aos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente. Com base nos resultados do estudo BM 16549,

espera-se que ibandronato de sódio, 150 mg, uma vez por mês, seja tão eficaz quanto ibandronato de sódio, 2,5 mg,

diariamente, na prevenção de fraturas. Implicações de doses esquecidas na eficácia (isto é, supressão de marcadores ósseos)

foram exploradas usando-se um modelo farmacodinâmico de CTX urinário criado com os dados clínicos de 850 pacientes

que receberam ibandronato de sódio nos estudos MF 9853, MF 4361 e MF 4411. As simulações com base no modelo

mostram que se uma dose mensal única for esquecida, um pequeno aumento na área sob a curva de concentração versus

tempo (ASC) do CTX urinário (correspondente a uma pequena redução na supressão percentual em relação ao valor inicial)

poderá ocorrer (aumento de ~3,5% na ASC, quando comparada à ingestão correta do medicamento em 15 meses), com os

perfis de CTX urinário se refazendo em seis meses. Se a dose for tomada com atraso, por exemplo, sete semanas após a

última dose programada, ocorrerá um pequeno aumento transitório previsto de ~0,7%, com os perfis de CTX urinário se

refazendo dentro de três meses. Dessa forma, com base na modelagem matemática de um marcador de remodelação óssea

Dados de um ano do estudo

BM 16549

Dados de dois anos do estudo

BM 16549

Variação média em

relação à linha inicial

% (IC = 95%)

ibandronato de

sódio 2,5 mg,

diariamente

(n = 318)

ibandronato de

sódio 150 mg,

uma vez por

mês (n = 320)

ibandronato de sódio 2,5

mg, diariamente

(n = 294)

ibandronato de sódio

150 mg, uma vez por

mês (n = 291)

DMO da coluna

lombar (L2-L4)

3,9 [3,4; 4,3]

4,9 [4,4; 5,3]

5,0 [4,4; 5,5]

6,6 [6,0; 7,1]

DMO do quadril

total

2,0 [1,7; 2,3]

3,1 [2,8; 3,4]

2,5 [2,1; 2,9]

4,2 [3,8; 4,5]

DMO do colo

femoral

1,7 [1,3; 2,1]

2,2 [1,9; 2,6]

1,9 [1,4; 2,4]

3,1 [2,7; 3,6]

DMO do trocânter

3,2 [2,8; 3,7]

4,6 [4,2; 5,1]

4,0 [3,5; 4,5]

6,2 [5,7; 6,7]

Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

(CTX urinário), não há preocupação de que uma dose atrasada em até três semanas ou mesmo uma dose perdida venha a

comprometer a eficácia do produto.

Prevenção da osteoporose na pós-menopausa

ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente: A prevenção da perda óssea foi demonstrada em um estudo duplo-cego,

controlado com placebo, com duração de dois anos, considerando-se a alteração na densidade mineral óssea lombar como

critério de avaliação de resultado principal (Estudo MF 4499). Esse estudo comparou a administração diária de três doses

diferentes de ibandronato de sódio (0,5 mg; 1,0 mg e 2,5 mg) com placebo. Um suplemento de 500 mg de cálcio por dia

foi fornecido para cada paciente. O estudo recrutou 653 mulheres na pós-menopausa, sem osteoporose (648 foram elegíveis

para avaliação de eficácia), estratificadas de acordo com o tempo de início da menopausa (1 – 3 anos e > 3 anos) e de acordo

com a densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar (escore T > -1, -1 a - 2,5). A administração do ibandronato de

sódio 2,5 mg, diariamente resultou em aumento médio na densidade mineral óssea de 3,1%, em comparação com o placebo,

e de 1,9% em relação ao valor ao início do estudo. No grupo tratado com placebo, ocorreu diminuição na densidade mineral

óssea de, aproximadamente, 1% na coluna vertebral lombar ao final de dois anos, confirmando a conhecida perda óssea

acelerada logo após a menopausa. Independentemente do tempo de início da menopausa ou do grau de perda óssea

preexistente, o tratamento com ibandronato de sódio resultou em resposta sobre a densidade mineral óssea lombar

estatisticamente maior que a encontrada com o grupo tratado com placebo nos quatro grupos de estratificação. Setenta por

cento das pacientes que receberam ibandronato de sódio responderam ao tratamento, tendo sido a resposta definida como

aumento da densidade mineral óssea lombar em relação ao inicial. O tratamento com ibandronato de sódio também resultou

em aumento significativo na densidade mineral óssea do quadril total em 1,8%, em comparação com o grupo tratado com

placebo (alteração média em relação ao inicial de 1,2%). Observou-se redução clinicamente significativa nos marcadores

bioquímicos de reabsorção óssea (CTX urinário) já em um mês após o início do tratamento.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

A ação farmacodinâmica do ibandronato de sódio é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o ibandronato de sódio impede

a destruição óssea induzida experimentalmente causada pelo término da função gonadal, por retinoides e por tumores ou

extratos de tumores. Em ratos jovens tratados (fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea endógena também é inibida,

levando ao aumento da massa óssea, em comparação aos animais não tratados. Os modelos em animais confirmam que o

ibandronato de sódio é um inibidor altamente potente da atividade osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento, não se

evidenciou alteração da mineralização óssea, mesmo com doses acima de 5.000 (cinco mil vezes a dose requerida para o

tratamento da osteoporose). A potência elevada e a margem terapêutica do ibandronato de sódio permitem esquemas

posológicos mais flexíveis e tratamento intermitente, com longos intervalos sem medicamento, e em doses

comparativamente baixas. Em ratos, cães e macacos, tanto a administração diária quanto a intermitente (com longos

intervalos sem medicamento) associaram-se à formação de tecido ósseo de qualidade normal e/ou com resistência mecânica

aumentada, mesmo com doses além das farmacologicamente preconizadas, incluindo a variação de dose tóxica. Em

humanos, a eficácia do ibandronato de sódio, tanto em administração diária quanto intermitente, com intervalos livres de

medicamento de nove a dez semanas, foi confirmada em estudo clínico, no qual se demonstrou que o ibandronato de sódio

apresenta eficácia contra fraturas. Em mulheres na pós-menopausa, doses orais de ibandronato de sódio, tanto em

administração diária quanto intermitente com intervalos livres de medicamento de nove a dez semanas por trimestre,

produziram alterações bioquímicas indicativas de inibição da reabsorção óssea dose-dependente, incluindo a supressão de

marcadores bioquímicos urinários de degradação do colágeno ósseo (tais como deoxipiridinolina e telopeptídeos C e N do

colágeno tipo I). Após descontinuação do tratamento, observa-se reversão dos marcadores ósseos, de volta aos índices

patológicos pré-tratamento de reabsorção óssea elevada, associada à osteoporose pós-menopausa. A análise histológica de

biópsia óssea após dois e três anos de tratamento de mulheres na pós-menopausa mostrou tecido ósseo de qualidade normal

e ausência de sinais de defeito da mineralização. Em um estudo de bioequivalência de Fase I, realizado em 72 mulheres na

pós-menopausa e que receberam 150 mg de ibandronato de sódio por via oral a cada 28 dias, perfazendo um total de quatro

doses, observou-se inibição do CTX sérico após a primeira dose, já nas 24 horas após a administração da dose (inibição

média de 28%), observando-se inibição média máxima (69%) seis dias depois. Após a terceira e a quarta dose, a inibição

média máxima seis dias depois da administração foi de 74%, reduzindo-se para 56% 28 dias após a quarta dose. Na ausência

de doses subsequentes, houve perda da supressão dos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea.

Mecanismo de ação

O ibandronato de sódio é um bisfosfonato de terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos bisfosfonatos

nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo e inibe especificamente a atividade do osteoclasto, não interferindo no

recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do ibandronato de sódio sobre o tecido ósseo baseia-se na alta afinidade desse

composto para a hidroxiapatita que representa a matriz mineral do osso. O ibandronato de sódio reduz a reabsorção óssea

sem afetar diretamente a formação óssea. Em mulheres na pós-menopausa, reduz o índice elevado de remodelação óssea

para níveis próximos aos níveis da pré-menopausa, levando a um ganho progressivo de massa óssea. A administração diária

ou intermitente do ibandronato de sódio resulta em redução da reabsorção óssea, refletida por níveis reduzidos de

marcadores bioquímicos urinários e séricos de remodelação óssea, no aumento da densidade mineral óssea e na redução do

risco de fraturas associado à osteoporose pós-menopausa.

Propriedades farmacocinéticas:

Os efeitos farmacológicos do ibandronato de sódio não estão diretamente relacionados às concentrações plasmáticas

efetivas. Isso foi demonstrado por vários estudos, em animais e em humanos, nos quais a eficácia do ibandronato de sódio

foi demonstrada tanto após esquemas de administração diária quanto intermitentes, inclusive com intervalo de várias

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semanas sem medicamento (pelo menos seis semanas em ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e, pelo menos,

9,5 semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse administrada durante esse período.

Absorção

A absorção do ibandronato de sódio pelo trato gastrintestinal superior é rápida após administração oral, e as concentrações

plasmáticas aumentam de modo proporcional à dose até a administração de 50 mg por via oral. Doses superiores a 50 mg,

geraram aumentos acima da proporcionalidade da dose. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5

a duas horas (média de uma hora) em jejum, e a biodisponibilidade absoluta é de, aproximadamente, 0,6%. A absorção é

prejudicada quando o ibandronato de sódio é administrado juntamente com alimentos ou bebidas que não sejam água

filtrada. A biodisponibilidade é reduzida em cerca de 90% quando o ibandronato de sódio é administrado juntamente com

uma refeição matinal padrão, em comparação com a biodisponibilidade observada em indivíduos em jejum. Não ocorre

redução significativa na biodisponibilidade se ibandronato de sódio for administrado uma hora antes da refeição. A

biodisponibilidade e, consequentemente, o ganho de densidade mineral óssea são reduzidos quando alimentos ou bebidas

são ingeridos menos de uma hora após a administração de ibandronato de sódio.

Distribuição

Após a exposição sistêmica inicial, o ibandronato de sódio liga-se rapidamente ao tecido ósseo ou é excretado pela urina.

Em humanos, o volume de distribuição aparente terminal é de, pelo menos, 90 litros, e estima-se que a quantidade da dose

que chega ao osso seja em torno de 40% a 50% da dose circulante. A ligação proteica em humanos é baixa

(aproximadamente 85% de ligação com concentrações terapêuticas); portanto, o potencial para interações medicamentosas

devidas a deslocamentos é baixo.

Metabolismo

Não há evidências de que o ibandronato de sódio seja metabolizado em animais ou em humanos

Eliminação

A fração absorvida de ibandronato de sódio é retirada da circulação por meio de absorção óssea (40% a 50%), e o restante

é eliminado inalterado pelos rins. A fração não absorvida é eliminada inalterada pelas fezes. A variação observada na meia-

vida é ampla e dependente da dose e da sensibilidade do método de determinação, mas a meia-vida terminal geralmente

encontra-se entre 10 e 72 horas. As concentrações plasmáticas iniciais caem rapidamente, atingindo 10% dos valores de

pico dentro de três e oito horas após administração oral e intravenosa, respectivamente. A depuração total do ibandronato

de sódio é baixa, com valores médios entre 84 e 160 mL/min. A depuração renal (cerca de 60 mL/min em mulheres sadias

na pós-menopausa) representa 50% ̶60% da depuração total e está relacionada à depuração de creatinina. Considera-se que

a diferença entre a depuração aparente total e a depuração renal reflita a captação pelo osso.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo: a biodisponibilidade e a farmacocinética do ibandronato de sódio em homens e mulheres são semelhantes.

Raça: não há evidências de diferenças interétnicas clinicamente relevantes ou entre a distribuição do ibandronato de sódio

em indivíduos da raça amarela e branca; contudo, os dados em indivíduos da raça negra são escassos.

Pacientes com insuficiência renal: a depuração do ibandronato de sódio em pacientes com vários graus de insuficiência

renal relaciona-se linearmente com a depuração de creatinina.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina ≥

30 mL/min), conforme demonstrado em estudo no qual a maioria dos pacientes se enquadrava nessas categorias (Estudo

BM 16549). Indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) em uso de ibandronato de

sódio 10 mg por via oral diariamente, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores

que em indivíduos com função renal normal (depuração total = 129 mL/min). A depuração total do ibandronato de sódio

foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos com disfunção renal grave. Após administração intravenosa de 0,5 mg, as

depurações total, renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e 50%, respectivamente, em indivíduos com disfunção renal

grave. Entretanto, não houve redução da tolerabilidade associada com o aumento da exposição ao ibandronato de sódio.

Pacientes com insuficiência hepática: não se dispõe de dados sobre o uso de ibandronato de sódio em pacientes com

disfunção hepática. O fígado não possui papel importante na depuração do ibandronato de sódio, que não é metabolizado,

eliminado apenas por excreção renal e por captação óssea. Portanto, não são necessários ajustes de dose em pacientes com

disfunção hepática. Além disso, como a ligação proteica do ibandronato de sódio é baixa (85%) nas concentrações

terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia das hepatopatias graves cause aumentos clinicamente significativos na

concentração de substância livre no plasma.

Pacientes idosos: em uma análise multivariada, a idade não foi um fator independente para nenhum dos parâmetros

farmacocinéticos estudados. Como a função renal diminui com a idade, esse é o único fator a ser levado em consideração

(vide itens – “Pacientes com insuficiência renal e Advertências”).

Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

Pacientes pediátricos: não há dados sobre o uso de ibandronato de sódio em pacientes com menos de 18 anos.

Segurança pré-clínica

Os efeitos tóxicos em animais foram observados apenas com exposições consideradas suficientemente excessivas em

relação à exposição terapêutica máxima em humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico.

Mutagenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial genotóxico.

4. CONTRAINDICAÇÕES

O ibandronato de sódio é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao ibandronato de sódio ou aos

demais componentes da fórmula do produto e a pacientes com hipocalcemia não corrigida. Assim como todos bisfosfonatos

indicados ao tratamento da osteoporose, hipocalcemia preexistente deve ser corrigida antes do início da terapia com

ibandronato de sódio. Tal como acontece com vários bisfosfonatos, o ibandronato de sódio é contraindicado a pacientes

com anormalidades do esôfago, como demora no esvaziamento esofágico, estenose ou acalasia (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). O ibandronato de sódio é contraindicado a pacientes que não conseguem ficar em

pé ou sentados durante, pelo menos, 60 minutos (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Iban é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

- Antes de iniciar o tratamento com Ibandronato de sódio, deve-se tratar efetivamente a hipocalcemia e outros distúrbios

do metabolismo ósseo e mineral. A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante para todos os pacientes.

- Bisfosfonatos administrados por via oral podem causar irritação local da mucosa gastrintestinal superior. Devido a esses

possíveis efeitos irritantes e um potencial de agravamento da doença subjacente, cuidados devem ser tomados, quando o

ibandronato de sódio é administrado a pacientes com problemas ativos no trato gastrintestinal superior (por exemplo:

esôfago de Barrett, disfagia, outras doenças do esôfago, gastrite, duodenite ou úlceras).

- Experiências adversas, tais como esofagite, úlceras esofágicas e erosões esofágicas, em alguns casos graves que requerem

hospitalização, raramente com sangramento ou seguidas por estenose esofágica ou perfuração, têm sido reportadas em

pacientes que recebem tratamento com bisfosfonatos. O risco de experiências adversas esofágicas graves parece ser maior

para pacientes que não seguem as instruções de uso e/ou que continuaram a tomar bisfosfonatos por via oral após

desenvolver sintomas sugestivos de irritação esofágica. Os pacientes devem prestar especial atenção e serem capazes de

cumprir as instruções de administração (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

- Os médicos devem estar atentos a quaisquer sinais ou sintomas que sinalizem uma possível reação esofágica, e os pacientes

devem ser instruídos a descontinuar o ibandronato de sódio e procurar ajuda médica, se desenvolverem disfagia, odinofagia,

dor retroesternal e início ou agravamento de sintomas de pirose.

- Embora nenhum aumento no risco tenha sido observado em ensaios clínicos controlados, houve relatos pós-

comercialização de úlceras gástricas e duodenais com o uso de bisfosfonatos orais, algumas graves e com complicações.

- Considerando-se que anti-inflamatórios não esteroides e bisfosfonatos são, ambos, associados à irritação gastrintestinal,

recomenda-se cautela durante a administração concomitante de anti-inflamatórios não esteroides e ibandronato de sódio. -

Osteonecrose de mandíbula (ONM) foi relatada em pacientes tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos ocorreu em

pacientes oncológicos submetidos a procedimentos dentários, mas alguns casos ocorreram em pacientes em tratamento para

osteoporose pós-menopausa e outros diagnósticos. Fatores de risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula incluem

diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia, inclusive com inibidores de angiogênese,

radioterapia e corticosteroides) e distúrbios comórbidos (por exemplo, anemia, coagulopatia, infecção e doença dentária

preexistente). A maioria dos casos foi relatada em pacientes tratados com bisfosfonatos de administração intravenosa, mas

também em alguns pacientes tratados com bisfosfonatos orais.

- Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, cirurgias dentárias podem

agravar a condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não há dados disponíveis indicativos de que

Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

a interrupção do tratamento com bisfosfonatos reduza o risco de osteonecrose de mandíbula. O julgamento clínico do

médico deve orientar o plano de tratamento sobre como proceder com cada paciente, com base na avaliação individual de

risco/benefício.

- Casos de osteonecrose em outras regiões orofaciais, incluindo o canal auditivo externo também foram relatados em

pacientes tratados com bifosfonatos, que incluem o ibandronato. Os fatores de risco são semelhantes aos da ONM. Outros

fatores de risco podem incluir pequenos traumas repetitivos (por exemplo, uso habitual de hastes flexíveis com pontas de

algodão). A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes que recebem

bisfosfonatos e que apresentam sintomas no ouvido, que incluem infecções de ouvido crônicas.

- Embora a análise de subgrupos de pacientes com e sem doenças do trato gastrintestinal superior tenha mostrado que o uso

de ibandronato oral não aumentou o risco de eventos adversos no trato gastrintestinal superior, em comparação ao placebo

ou ao ibandronato, 2,5 mg por dia, em pacientes com histórico prévio de doenças gastrintestinais, recomenda-se cautela ao

se administrar ibandronato de sódio a pacientes com histórico de distúrbios no trato gastrintestinal superior.

- Vários estudos de farmacologia clínica foram conduzidos para avaliar a segurança renal do ibandronato após

administração IV, em indivíduos saudáveis e em pacientes com diversos graus de insuficiência renal. Doses únicas de

ibandronato de até 6 mg administradas por via intravenosa, durante 15 a 60 minutos, a indivíduos saudáveis foram bem

toleradas, sem nenhum efeito aparente sobre a função renal. Essa última dose representa, aproximadamente, quatro e oito

vezes, respectivamente, a ASC e a Cmáx do esquema oral de 150 mg de ibandronato, considerando-se a biodisponibilidade

oral de 0,6%. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), apesar de um aumento

de duas a três vezes na exposição sistêmica média ao ibandronato para uma determinada dose, não houve redução da

tolerabilidade ou aumento de efeitos renais adversos associados a esse aumento na exposição. O ibandronato foi bem

tolerado por indivíduos com graus variados de insuficiência renal, incluindo indivíduos com insuficiência renal grave

(depuração de creatinina < 30 mL/min), insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 40 a 70 mL/min), e por

pacientes com doença renal em estágio final. Entretanto, o ibandronato de sódio só deve ser usado por pacientes com

insuficiência renal grave a critério do médico assistente e se os benefícios associados à administração justificarem os riscos.

- Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem estar associados à inflamação ocular, como uveíte e

esclerite. Em alguns casos, tais eventos não desapareceram até que o bisfosfonato tenha sido descontinuado.

Populações especiais

Pacientes pediátricos: vide item “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes idosos: vide item “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes com insuficiência renal: vide item “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes com insuficiência hepática vide item “Farmacocinética em populações especiais.”.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de ibandronato de sódio sobre a capacidade de dirigir veículos e operar

máquinas.

Gestação e lactação

Não há evidências de efeito teratogênico ou efeito tóxico fetal do ibandronato de sódio em ratos e coelhos tratados

diariamente por via oral, e não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento das crias das gerações F1 em

ratos. Os efeitos adversos do ibandronato de sódio, em estudos de toxicidade reprodutiva em ratos, foram aqueles

observados para os bisfosfonatos como classe e incluem diminuição do número de locais de implantação, interferência com

o parto natural (distócia) e aumento nas variações viscerais (síndrome pelve/ureter). Não foram realizados estudos

específicos para o esquema de administração mensal. Não há experiência sobre o uso clínico de ibandronato de sódio em

mulheres durante a gestação.

O ibandronato de sódio não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista. Em ratas lactantes tratadas com ibandronato de sódio na dose de 0,08 mg/kg/dia, I.V a concentração

mais elevada de ibandronato de sódio no leite foi de 8,1 ng/mL e foi observada dentro das duas primeiras horas após a

administração intravenosa. Depois de 24 horas, a concentração no leite e no plasma foi semelhante e correspondeu a cerca

de 5% das concentrações medidas após duas horas. Não se sabe se o ibandronato de sódio é excretado pelo leite humano.

Até o momento, não há informações de que o ibandronato de sódio possa causar doping.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Iban é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez.

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6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações medicamentosas

É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns medicamentos orais que contenham cátions multivalentes

(tais como alumínio, magnésio e ferro) interfiram na absorção de ibandronato de sódio. Portanto, os pacientes devem esperar

60 minutos após ingerir ibandronato de sódio, antes de tomarem outros medicamentos orais. Foi demonstrada, em estudo

de interação farmacocinética em mulheres na pós-menopausa, a ausência de qualquer interação potencial com tamoxifeno

ou tratamentos de reposição hormonal (estrogênio). Não se observou interferência quando o ibandronato de sódio foi

administrado concomitantemente com melfalano / prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo. Em voluntários sadios

masculinos e mulheres na pós-menopausa, a ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do ibandronato

de sódio de cerca de 20%, provavelmente como resultado da redução da acidez gástrica. Entretanto, uma vez que esse

aumento se manteve dentro da variação normal da biodisponibilidade do ibandronato de sódio, não é necessário ajuste de

doses, quando ibandronato de sódio for administrado com antagonistas dos receptores H2 ou outras substâncias que

aumentem o pH gástrico. Em relação à distribuição, não são consideradas prováveis interações medicamentosas

clinicamente significativas, uma vez que o ibandronato de sódio não inibe as principais isoenzimas do sistema hepático do

citocromo P450 humano e não induziu o sistema do citocromo P450 hepático em ratos. Além disso, a ligação às proteínas

plasmáticas é baixa nas concentrações terapêuticas de ibandronato de sódio, e, portanto, é improvável o deslocamento de

outras substâncias. O ibandronato de sódio é eliminado apenas por excreção renal e não sofre biotransformação. A via

secretória parece não incluir sistemas de transporte ácidos ou básicos envolvidos na excreção de outras substâncias. Em um

estudo com duração de um ano com mulheres na pós-menopausa com osteoporose (BM 16549), a incidência de eventos do

trato gastrintestinal superior em pacientes que receberam concomitantemente aspirina ou anti-inflamatórios não esteroides

foi semelhante nas pacientes tratadas com ibandronato de sódio, 2,5 mg, diariamente, ou 150 mg, uma vez por mês. Em

mais de 1.500 pacientes recrutadas no estudo BM 16549, que comparou a administração mensal e diária do ibandronato de

sódio, 14% das pacientes usavam bloqueadores da histamina (H2) ou inibidores da bomba de prótons. Entre essas pacientes,

a incidência de eventos gastrintestinais nas pacientes tratadas com ibandronato de sódio, 150 mg, mensalmente, foi

semelhante à das pacientes tratadas com 2,5 mg diariamente.

Interações com alimentos

A ingestão de alimentos ou produtos que contenham cálcio e outros cátions (tais como alumínio, magnésio e ferro),

incluindo leite e alimentos, provavelmente interfere na absorção de ibandronato de sódio, o que é consistente com os

achados dos estudos em animais. Portanto, a ingestão de tais produtos e alimentos deve ser postergada em 60 minutos após

a administração oral de ibandronato de sódio.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC). Proteger da umidade.

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Ibandronato de sódio 150 mg: comprimido revestido branco, circular, biconvexo, liso nas duas faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar:

O Ibandronato de sódio deve ser administrado em jejum, 60 minutos antes da ingestão do primeiro alimento ou bebida do

dia (exceto água) e antes da administração de qualquer outro medicamento ou suplemento, inclusive cálcio (vide item 6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS);

- Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um copo cheio de água filtrada (180 a 240 mL); o paciente deve

estar em posição ereta: sentado, em pé ou andando. O paciente não deverá deitar-se nos 60 minutos seguintes após tomar o

medicamento; O Ibandronato de sódio só deve ser tomado com água filtrada. O Ibandronato de sódio não deve ser tomado

com nenhum outro tipo de bebida, tais como água mineral, água com gás, café, chá, bebidas lácteas (como leite) ou suco.

Algumas águas minerais podem conter altas concentrações de cálcio e, por isso, não devem ser utilizadas;

- Os comprimidos de Ibandronato de sódio não devem ser mastigados nem chupados, pois podem causar ulceração na

garganta.

Dose e duração do tratamento

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A dose recomendada de ibandronato de sódio é um comprimido revestido de 150 mg, uma vez por mês. Os comprimidos

devem ser tomados sempre na mesma data a cada mês. A dose máxima de ibandronato de sódio é 150 mg por mês. O

ibandronato de sódio é um medicamento de uso contínuo, não havendo duração de tratamento determinada. Os pacientes

devem receber suplementação de cálcio e vitamina D, se a ingestão por dieta for inadequada.

Conduta em caso de esquecimento

Caso a dose mensal seja esquecida, os pacientes devem ser instruídos a tomar um comprimido de ibandronato de sódio 150

mg, na manhã seguinte, após se lembrarem, a menos que o intervalo para a próxima dose prevista seja inferior a sete dias.

Os pacientes devem, então, retomar o esquema de dose uma vez por mês na data originalmente planejada. Se a próxima

administração planejada estiver dentro do período de sete dias, o paciente deve esperar sua próxima dose e então continuar

a tomar um comprimido uma vez por mês, conforme originalmente planejado. Os pacientes não devem tomar dois

comprimidos de 150 mg na mesma semana.

Instruções posológicas especiais

Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose. Considerando-se que pode haver diminuição da função renal em

pacientes idosos, se houver caracterização de insuficiência renal grave, recomenda-se avaliar a relação risco/benefício antes

de administrar Ibandronato de sódio (vide item 3

. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética em

Populações e Especiais).

Pacientes com insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada

e com depuração de creatinina ≥ 30 mL/min. Em pacientes com depuração de creatinina < 30 mL/min, a decisão de

administrar ibandronato de sódio deve ser baseada na avaliação individual da relação risco/benefício (vide item 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética em Populações e Especiais).

Pacientes com insuficiência hepática: não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática

(vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética em Populações e Especiais).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Tratamento da osteoporose pós-menopausa

Administração diária

A segurança de ibandronato de sódio 2,5 mg, administrado diariamente foi avaliada em 1.251 pacientes tratadas em quatro

estudos clínicos controlados com placebo. Setenta e três por cento dessas pacientes eram provenientes de estudos

preliminares de tratamento de três anos (MF 4411). O perfil de segurança global de ibandronato de sódio, 2,5 mg,

administrado diariamente, em todos esses estudos, foi semelhante ao do placebo. A proporção geral de pacientes que

apresentou eventos adversos com relação causal possível ou provável com o medicamento em avaliação no estudo

preliminar (MF 4411) foi de 19,8% para ibandronato de sódio e de 17,9% para o placebo.

Administração mensal

Em um estudo de dois anos com mulheres na pós-menopausa com osteoporose (BM 16549), a segurança global de

ibandronato de sódio, 150 mg, uma vez ao mês, e de ibandronato de sódio 2,5 mg, uma vez ao dia, foi semelhante entre os

dois esquemas de tratamento. A proporção global de pacientes que apresentaram reações adversas ao medicamento, isto é,

eventos adversos com relação causal possível ou provável com o medicamento em estudo, foi de 22,7% e 25,0% para

ibandronato de sódio, 150 mg, uma vez por mês, e de 21,5% e 22,5% para ibandronato de sódio, 2,5 mg, diariamente, após

um e dois anos, respectivamente. A maioria das reações adversas foi de intensidade leve a moderada. Na maioria dos casos,

a reação não levou à interrupção do tratamento. As Tabelas 1 e 2 relacionam as reações adversas que ocorreram em mais

de 1% dos pacientes tratados com ibandronato de sódio, 150 mg, mensalmente, ou 2,5 mg, diariamente, no estudo BM

16549, e nas pacientes tratadas com ibandronato de sódio, 2,5 mg, diariamente, no estudo MF

4411. As tabelas apresentam as reações adversas em dois estudos que ocorreram com incidência maior que nas pacientes

tratadas com placebo no estudo MF 4411. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por

ordem decrescente de gravidade. Na Tabela 1, são apresentados os dados de um ano obtidos a partir do estudo BM 16549,

e, na Tabela 2, os dados cumulativos de dois anos.

Tabela 1: reações adversas comuns (> 1/100 e ≤ 1/10) nos estudos de Fase III em osteoporose que foram consideradas

pelo investigador como sendo possivelmente ou provavelmente relacionadas ao tratamento – dados de um ano

provenientes do estudo BM 16549 e de três anos do estudo sobre fratura placebo controlado MF 4411.

Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

MedDRA versão 6.1

(*) Foram relatados sintomas breves de síndrome gripal com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez ao mês, tipicamente

em associação com a primeira dose. Tais sintomas geralmente foram de curta duração e de intensidade leve a moderada e

desapareceram durante o tratamento sem necessidade de medidas corretivas. A síndrome gripal inclui eventos relatados

como reações de fase aguda ou sintomas, tais como mialgia, artralgia, febre, calafrios, fadiga, náusea, perda de apetite ou

dor óssea.

Tabela 2: reações adversas comuns cumulativas (> 1/100 e ≤ 1/10) nos estudos de Fase III em osteoporose que foram

consideradas pelo investigador como sendo possivelmente ou provavelmente relacionadas ao tratamento – dados de

dois anos provenientes do estudo BM 16549 e de três anos do estudo sobre fratura placebo controlado MF 4411.

Estudo de um ano (BM 16549)

Estudo de três anos (MF 4411)

Classe de órgãos e

sistemas/reação

adversa

ibandronato de

sódio, 150 mg,

uma vez ao mês

n = 396(%)

ibandronato de

sódio, 2,5 mg,

uma vez ao dia

n = 395(%)

ibandronato de sódio, 2,5

mg, uma vez ao dia

n = 977(%)

Placebo

n = 975(%)

Sistema gastrintestinal

Doença de refluxo

gastroesofágico

0,5

1,0

0,4

0,1

Diarreia

2,5

1,8

1,4

1,0

Dor abdominal

3,5

2,8

2,1

2,9

Dispepsia

3,3

5,8

4,3

2,9

Náusea

3,3

3,5

1,8

2,3

Flatulência

0,5

1,0

0,4

0,7

Sistema nervoso central

Cefaleia

0,8

1,5

0,8

0,6

Distúrbios gerais

Síndrome gripal

3,3

0,3

0,2

Fadiga 1,0 0,3 0,3 0,4

Sistema musculoesquelético

Artralgia

1,0

0,3

0,4

Mialgia

1,5

0,3

1,8

0,8

Distúrbios cutâneos

Exantema

0,8

1,0

1,2

0,7

Dados cumulativos de dois anos no estudo BM

16549

Dados de três anos no estudo MF 4411

Classe de órgãos e

sistemas/reação

adversa

ibandronato de

sódio 150 mg,

uma vez ao mês

n = 396(%)

ibandronato de sódio 2,5

mg, uma vez ao dia

n = 395(%)

ibandronato

de sódio 2,5

mg, uma vez

ao dia n =

977(%)

Placebo

n = 975(%)

Sistema gastrintestinal

Gastrite

1,0

0,3

0,7

0,5

Doença de refluxo

gastroesofágico

0,8

1,0

0,5

0,1

Esofagite

1,0

0,5

0,4

Diarreia

2,5

2,0

1,4

1,0

Dor abdominal

4,0

3,0

2,1

2,9

Dispepsia

4,0

6,3

4,0

2,7

Náusea

3,0

3,5

1,8

2,3

Sistema nervoso central

Cefaleia

0,8

1,5

0,8

0,6

Distúrbios gerais

Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

MedDRA versão 7.1

(*) Foram relatados sintomas breves de síndrome influenza-like com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez ao mês,

tipicamente em associação com a primeira dose. Tais sintomas geralmente foram de curta duração e de intensidade leve a

moderada e desapareceram durante o tratamento, sem necessidade de medicamentos para combatê-los. A síndrome

influenza-like inclui eventos relatados como reações de fase aguda ou sintomas, tais como mialgia, artralgia, febre, calafrios,

fadiga, náusea, perda de apetite ou dor óssea.

Reações adversas a medicamentos que ocorreram com uma frequência ≤ 1%

A lista a seguir fornece informações sobre reações adversas a medicamentos (consideradas possivelmente ou provavelmente

relacionadas ao tratamento pelo investigador) relatadas no estudo MF 4411, que ocorreram mais frequentemente com

ibandronato de sódio 2,5 mg, administrado diariamente, que com placebo, e, no estudo BM 16549, que ocorreram mais

frequentemente com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, que com ibandronato de sódio, 2,5 mg, administrado

diariamente. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de

gravidade:

Reação incomum (>1/1.000 e < 1/100): distúrbios gastrintestinais (gastrite, esofagite, incluindo ulcerações esofágicas ou

estenose, vômitos e disfagia), distúrbios do sistema nervoso (tonturas), distúrbios musculoesqueléticos e do tecido

conjuntivo (dor nas costas).

Reação rara (> 1/10.000 e <1/1.000): distúrbios gastrintestinais (duodenite), distúrbios do sistema imunológico (reações

de hipersensibilidade), distúrbios da pele e do tecido subcutâneo (angioedema, edema facial e urticária).

Frequência desconhecida: distúrbios dentários; distúrbios do corpo como um todo (astenia); distúrbios do sistema

respiratório (infecção do trato respiratório superior e bronquite); distúrbios do sistema urogenital (infecção do trato

urinário); constipação.

Dose mensal

Pacientes com história pregressa de doença gastrintestinal, incluindo pacientes com úlcera péptica sem sangramento ou

hospitalização recentes, e pacientes com dispepsia ou refluxo controlado por medicamentos foram incluídos no estudo de

tratamento mensal. Para esses pacientes, não se observou diferença na incidência de eventos adversos no trato gastrintestinal

superior com a dose de 150 mg mensal, em comparação com o esquema de dose diária de 2,5 mg.

O estudo BM 16549, com dois anos de duração, cujos resultados do primeiro ano sobre a incidência de eventos adversos

gastrintestinais encontram-se descritos acima, mostrou que o número de eventos adversos esofágicos, que representou

possível efeito local do ibandronato (esofagite, dor esofagiana e erosão esofágica), foi baixo em todos os grupos.

Aproximadamente 11% dos pacientes incluídos nesse estudo tinham história de distúrbio gastrintestinal superior. As

porcentagens de eventos adversos gastrintestinais superiores foram mais altas em pacientes com história prévia de distúrbios

gastrintestinais superiores (37% a 45,8%), em comparação aos pacientes sem história de queixas gastrintestinais superiores

(13,1% a 18,4%). No grupo de tratamento 150 mg, a diferença entre os grupos foi menos acentuada, 19,6% em pacientes

com história relevante apresentando um evento adverso gastrintestinal superior, em comparação a 16,5% em pacientes sem

histórico de distúrbio gastrintestinal superior. Nesse estudo, eventos adversos potencialmente associados com sangramento

gastrintestinal foram pouco comuns e não mais frequentes nos grupos de ibandronato mensal que no grupo 2,5 mg por dia.

A análise dos dados cumulativos de dois anos desse estudo mostrou que a incidência de perfuração, úlcera ou sangramento

de origem gastrintestinal superior foi muito baixa (0,8% - 1,8%), sendo similar entre os grupos 2,5 mg por dia e 150 mg

dose única mensal (ambos 0,8%), conforme a tabela abaixo:

Síndrome gripal

3,3

0,3

0,2

Sistema musculoesquelético

Cãibras musculares

0,5

1,0

0,1

0,4

Dor

musculoesquelética

1,0

0,5

Artralgia

1,0

0,5

0,4

Mialgia

1,5

0,3

1,8

0,8

Rigidez muscular

esquelética

1,0

Distúrbios cutâneos

Exantema

0,8

1,0

1,2

0,7

Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

A proporção de pacientes com eventos adversos gastrintestinais graves, potencialmente fatais ou que levaram à retirada

prematura foi semelhante entre os grupos de tratamento diário e mensal, com porcentagem discretamente maior no grupo

2,5 mg por dia, em comparação aos esquemas mensais. Nesse estudo, 45% a 49% dos pacientes receberam aspirina ou anti-

inflamatórios não hormonais (AINH’s) em algum momento do estudo. A frequência de eventos adversos gastrintestinais

superiores tipicamente associados aos AINH’s encontra-se a seguir:

Em conclusão, não houve aumento na maioria dos eventos gastrintestinais em pacientes tratados concomitantemente com

ibandronato e AINH’s, sugerindo não haver efeito adverso aditivo do ibandronato. Não houve um padrão de temporalidade

consistente de ocorrência de eventos adversos gastrintestinais em nenhum dos grupos de tratamento no estudo BM 16549.

Eventos adversos do tipo influenza-like

foram relatados sintomas de síndrome gripal com ibandronato de sódio, 150 mg, uma vez ao mês, tipicamente em

associação com a primeira dose, nos primeiros três dias de tratamento. Tais sintomas geralmente foram de curta duração e

de intensidade leve a moderada e desapareceram durante o tratamento, sem necessidade de medicamentos para combatê-

los.

Prevenção da osteoporose pós-menopausa

O perfil de segurança de ibandronato de sódio 2,5 mg, administrado diariamente observado no estudo de Fase II/III MF

4499, para prevenção (n = 163 pacientes com ibandronato de sódio 2,5 mg; n = 159 pacientes com placebo), foi comparado

Sistema corporal /

ibandronato de

sódio 2,5 mg/dia

n = 395(%) Nº

(%)

ibandronato de sódio

50 / 50 mg/mês

n = 396(%) Nº (%)

ibandronato

de sódio 100

mg/mês n =

396(%) Nº (%)

ibandronato de sódio,

150 mg/mês

n = 396(%) Nº (%)

Todos os sistemas corporais

Total de pacientes

com pelo menos 1

3 (0,8)

4 (1,0)

7 (1,8)

3 (0,8)

No total de EA

Perfuração, ulceração,

sangramento

Total de pacientes

com pelo menos

1 EA

3 (0,8)

4 (1,0)

7 (1,8)

3 (0,8)

Úlcera gástrica

1 (0,3)

Melena

2 (0,5)

1 (0,3)

Esofagite erosiva

2 (0,5)

1 (0,3)

Úlcera duodenal

2 (0,5)

Duodenite erosiva

1(0,3)

Pólipo duodenal

1(0,3)

Úlcera gástrica

hemorrágica

1(0,3)

Gastrite erosiva

1 (0,3)

Gastrite

hemorrágica

1(0,3)

No total de EA

Frequência de EA

Com AINH’s

Sem AINH’s

2,5 mg por dia

18,4%

17,6%

150 mg uma vez ao mês

18,3%

15,7%

Bula_ibandronato_sódio_VPS_V03

quanto à consistência, aos dados de segurança do estudo preliminar sobre eficácia contra fraturas MF 4411 e não trouxe

nenhuma informação adicional sobre segurança.

Achados laboratoriais anormais

No estudo preliminar de três anos com ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente (Estudo MF 4411), não houve diferenças

em comparação com placebo no que diz respeito às anormalidades indicativas de disfunção hepática ou renal, alterações

hematológicas, hipocalcemia ou hipofosfatemia. Semelhantemente, não foram notadas diferenças entre os grupos no estudo

BM 16549 após um e dois anos.

Experiência pós-comercialização

Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo: muito raramente, foram relatados casos de osteonecrose de

mandíbula e de outras regiões orofaciais, incluindo o canal auditivo externo em pacientes tratados com ibandronato de

sódio (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Desordens oculares: foram relatados eventos de inflamação ocular, como uveíte, episclerite e esclerite, com o uso de

bisfosfonatos, incluindo ibandronato de sódio. Em alguns casos, esses eventos não foram resolvidos até a descontinuação

do uso do bisfosfonato.

Desordens do sistema imune: foram relatados casos de reação anafilática/choque anafilático, incluindo eventos fatais, em

pacientes tratados com ibandronato de sódio. Reações alérgicas incluindo exacerbação de asma foram relatadas. Reações

adversas cutâneas graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatite bolhosa foram relatadas.

Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos: foram relatados casos de fraturas atípicas subtrocantéricas

femorais e fraturas atípicas da diáfise femoral com o uso de bisfosfonatos, incluindo ibandronato de sódio, entretanto não

foi estabelecida relação de causalidade.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Não se dispõe de informações específicas sobre o tratamento da superdose com ibandronato de sódio. Entretanto, a
superdose oral pode resultar em eventos adversos gastrintestinais, tais como mal-estar gástrico, queimação, esofagite,
gastrite ou úlcera. Em caso de superdose, deve-se administrar leite ou antiácidos, que, ao se ligarem ao ibandronato de
sódio, prejudicarão sua absorção. Por causa do risco de irritação esofágica, não se deve induzir o vômito, e o paciente deve
permanecer completamente na posição ereta, sentado ou em pé.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1286

Farm. Resp. Subst.:
Dra. Ivanete Aparecida Dias Assi – CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 15/02/2023.

Fabricado por:

Althaia S.A Indústria Farmacêutica

Av. Engenheiro Heitor Antônio Eiras Garcia, 2756

São Paulo - SP

Embalado por:

Althaia S.A Indústria Farmacêutica

Atibaia - SP

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Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

N° do

expediente

Assunto

Data do

expediente

N° do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens da bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

08/05/2020 1434058/20-

10459 -

GENÉRICO

- Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula –

publicação

no Bulário

RDC 60/12

VP/VPS

Comprimido

revestido

150 mg

02/12/2020 4258788/20-

10452 -

GENÉRICO

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

publicação

no Bulário

RDC 60/12

9. Reações Adversas

Comprimido

revestido

150 mg

15/04/2021 1446480/21-

10452 -

GENÉRICO

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

publicação

no Bulário

RDC 60/12

28/10/2020 3756395/20-

11810 -

Aditamento

de bula

e/ou

rotulagem

após

aprovação

mudança

pós registro

15/03/2021

7. CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO

DO MEDICAMENTO

VPS

Comprimido

revestido

150 mg

Não

aplicável

Não

aplicável

10452 -

GENÉRICO

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

publicação

no Bulário

RDC 60/12

3. Características

Farmacológicas

4. Contraindicações

5. Advertências e

Precauções

9. Reações adversas

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

150 mg