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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

lamotrigina

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Comprimidos 25 mg, 50 mg ou 100 mg: embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de lamotrigina 25 mg contém:

lamotrigina ....................................................................................................................................................... 25 mg

excipientes* q.s.p. ................................................................................................................................ 1 comprimido

Cada comprimido de lamotrigina 50 mg contém:

lamotrigina ....................................................................................................................................................... 50 mg

excipientes* q.s.p. ................................................................................................................................ 1 comprimido

Cada comprimido de lamotrigina 100 mg contém:

lamotrigina ..................................................................................................................................................... 100 mg

excipientes* q.s.p. ................................................................................................................................ 1 comprimido

*Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, lactose, corante laca amarelo, povidona, estearato de

magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

A lamotrigina é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento de crises convulsivas parciais

e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.

Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs) concomitantes geralmente

podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com lamotrigina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em pacientes diagnosticados com epilepsia

generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para receber lamotrigina ou

carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando pacientes livres de crises convulsivas no período de 24

semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com lamotrigina e 51% daqueles tratados com

carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos

utilizou desenho semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de eficácia

significativas entre lamotrigina e carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína com desenho

semelhante aos anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das crises, com

43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de acompanhamento

[3]

[1] BRODIE, MJ. et al.

Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK

Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.

[2] BRODIE, MJ. et al.

Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly

patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.

[3] STEINER TJ. et al.

Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with

phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis à diferença de

potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato,

um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no desencadeamento de crises epiléticas.

Farmacodinâmica: Estudos in vitro mostram que a lamotrigina exibe atividade antiarrítmica Classe IB em concentrações

terapeuticamente relevantes. Ela inibe os canais de sódio cardíacos humanos com rápida cinética de abertura e fechamento e alta

dependência de voltagem consistente com outros agentes antiarrítmicos de Classe IB. Em doses terapêuticas, a lamotrigina não reduziu

a condução ventricular (ampliação do QRS) em pacientes saudáveis em um estudo QT completo; no entanto, em pacientes com doença

cardíaca estrutural ou funcional clinicamente importante, a lamotrigina pode retardar a condução ventricular (ampliar o QRS) e induzir

pró-arritmia

. Em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se doses de 240 mg de

lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo que

1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos

oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.

Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a boa coordenação motora

visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e a frequência cardíaca, enquanto os

resultados com a lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não diferiram daqueles com o placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo significativo de primeira

passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo

necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação, porém a extensão da absorção não

é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações

máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia.

Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que seu deslocamento das

proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 l/kg.

Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo metabolismo da lamotrigina.

A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem evidências de que a

lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas, e os dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre a

lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ± 14 mL/min. O clearance da

lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente na urina do material conjugado com glicuronídeo. Menos de

10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas

fezes. O clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35

horas.

Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32% quando comparado

com os controles normais. Porém, os valores estão dentro da faixa da população em geral.

A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida para

aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, tais como carbamazepina e

fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando coadministrada com valproato (ver as seções Posologia

e modo de usar e Interações medicamentosas).

Populações de pacientes especiais

Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em crianças abaixo

de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com um valor médio de aproximadamente

7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, tais como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da

lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato (ver Posologia e modo de usar).

Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia envolvidos nos

mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera de modo clinicamente relevante. Após a administração de doses

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únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35 mL/min em pacientes com 20 anos para 31 mL/min em pacientes com

70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos.

Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos saudáveis, após dose única de 150 mg. O

clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65

mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de dose única de 30 a 450 mg.

Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis indivíduos passando

por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de lamotrigina de 100 mg, a média do CL/F foi de 0,42 mL/min/kg

(insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e 1,57 mL/min/kg (durante a hemodiálise) comparada

a 0,58 mL/min/kg em voluntários sadios.

A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as sessões de hemodiálise) e 13 h (durante

a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários sadios. Considerando a média, aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%) da

quantidade de lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante quatro horas de hemodiálise. Para esta população, doses iniciais

de lamotrigina devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas

para pacientes com significativa falha da função renal

Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes graus de

insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10

mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a

0,34 mL/min/kg nos indivíduos-controle saudáveis. As doses iniciais, de escalonamento e manutenção geralmente devem ser reduzidas

em 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O

escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou a qualquer outro componente

da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Exantema

Existem relatos de reações adversas dermatológicas que, geralmente, têm ocorrido nas primeiras oito semanas após o início do

tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitada, entretanto, exantemas de pele graves que

requerem hospitalização e descontinuação de lamotrigina foram relatados. Esses casos são potencialmente ameaçadores à vida e

incluem a Síndrome de Stevens Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações Adversas) Nos

adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência de exantema de pele grave foi de aproximadamente

1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade desses casos foi relatada como SJS (1:1000).

O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.

Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a 1:100.

Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção. Os médicos devem considerar a possibilidade de

reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas de exantema e febre durante as primeiras oito semanas de tratamento

com lamotrigina.

Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente associado a:

- altas doses iniciais de lamotrigina;

- doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;

- uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepiléticas, já que a frequência de

rash não-grave após tratamento com lamotrigina foi aproximadamente três vezes maior nestes pacientes do que nos que não

apresentavam história de alergia e/ou rash.

Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso da lamotrigina,

descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que lamotrigina não seja

reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no tratamento anterior com lamotrigina a menos

que o benefício se sobreponha ao risco.

Exantema também tem sido relatado como parte de Reações Medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS);

também conhecida como síndrome de hipersensibilidade. Essa condição é associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos –

incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas,hepáticas e renais e meningite asséptica (ver Reações

adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à coagulação intravascular disseminada

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(CID) e à insuficiência de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre,

linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve

ser avaliado imediatamente, e o uso de lamotrigina deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia

alternativa.

A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns casos de reexposição à

lamotrigina. A reexposição resultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente mais graves. A lamotrigina não

deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite relacionada a tratamento prévio com lamotrigina.

Linfoistiocitose hemofagocítica (HLH)

A HLH foi observada em pacientes que fazem o uso de lamotrigina (ver Reações Adversas). A HLH é uma síndrome de ativação

imuno patológica, que pode ser fatal, caracterizada por sinais e sintomas clínicos como febre, erupção cutânea (rash), sintomas

neurológicos, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, citopenias, ferritina sérica elevada, hipertrigliceridemia e anormalidades da

função hepática e coagulação. Os sintomas ocorrem geralmente dentro de 4 semanas após o início do tratamento.

Deve-se avaliar imediatamente os pacientes com esses sinais e sintomas e o diagnóstico de HLH deve ser levado em consideração. O

uso de lamotrigina deve ser descontinuado a menos que uma etiologia alternativa seja estabelecida.

Risco de suicídio

Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem evidências de que os pacientes

com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade.

De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar piora dos sintomas

depressivos e/ou aparecimento de ideias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam eles tomando ou não medicações para o

transtorno bipolar, incluindo lamotrigina.

Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas indicações, inclusive epilepsia e

transtorno bipolar. Uma metanálise de estudos randomizados com DAEs (inclusive lamotrigina) controlados com placebo também

demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados

disponíveis não descartam a possibilidade de risco aumentado para lamotrigina.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamentos suicidas.

Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso apareçam sinais de ideação ou

comportamento suicidas.

Contraceptivos hormonais

Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de lamotrigina:

Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da lamotrigina em

aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações medicamentosas). Após a titulação,

doses de manutenção mais elevadas de (lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta

terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de

contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais

transitórios nos níveis de lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o

aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dose,

ver Posologia e Modo de Usar.

Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos hormonais

durante o tratamento com lamotrigina, uma vez que ajustes na dosagem de lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.

Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados.

Entretanto, eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.

Efeito do lamotrigina

na eficácia de contraceptivos hormonais:

Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a lamotrigina e o contraceptivo hormonal

(associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação há um modesto aumento no clearance do

levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações Medicamentosas). O impacto dessas alterações na atividade

ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa diminuição da eficácia

contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e lamotrigina. Assim, as pacientes devem ser

instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.

Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2).

A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver Interações Medicamentosas).

Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente excretadas por esta via. A

coadministração de lamotrigina com os substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por exemplo, a dofetilida não é

recomendada.

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Diidrofolato redutase

A lamotrigina é um fraco inibidor da diidrofolato-redutase. Portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo do folato

durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na

concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em

períodos de tratamento de até cinco anos não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias.

Insuficiência renal

Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal, as concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram

significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar

pacientes com insuficiência renal.

Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina

Este medicamento não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina

sem recomendação médica.

ECG Síndrome de Brugada

Uma associação muito rara com ECG padrão do tipo Brugada foi observada, embora uma relação causal não tenha sido estabelecida.

Portanto, deve-se ter cautela com o uso de lamotrigina em pacientes com Síndrome de Brugada.

Ritmo cardíaco e anormalidades de condução

Testes in vitro mostraram que lamotrigina apresenta atividade antiarrítmica Classe IB em concentrações terapeuticamente relevantes.

Com base nestes achados in vitro, lamotrigina pode potencialmente retardar a condução ventricular (ampliar o QRS) e induzir pró-

arritmia em pacientes com doença cardíaca estrutural ou funcional clinicamente importante. Portanto, qualquer benefício esperado ou

observado de lamotrigina para esses pacientes deve ser cuidadosamente avaliado em relação aos riscos potenciais de eventos cardíacos

graves ou fatais. O uso concomitante de outros bloqueadores de canais de sódio pode aumentar ainda mais o risco de pró-arritmia.

Epilepsia

Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de lamotrigina pode provocar crises de rebote. A menos que seja

necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose de lamotrigina deve sofrer redução gradual ao longo

de duas semanas.

Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à rabdomiólise, disfunção

de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes ocorreram em

associação ao uso de lamotrigina.

Testes de laboratório

A lamotrigina tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsos

positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um

resultado positivo.

Gravidez e lactação

A administração de lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há experiência do efeito do

lamotrigina sobre a fertilidade humana.

Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidezes, documentaram resultados de cerca de 8700

mulheres expostas à lamotrigina usado em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, estes dados não são

sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas maiores, embora os dados de um número limitado de registros

apresentem relatos de aumento do risco de fendas orais. Um estudo caso-controle completo não demonstrou maior risco de fendas

orais em comparação a -outras malformações maiores após a exposição à lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de lamotrigina

em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo

uso concomitante de lamotrigina.

Como a maioria das drogas, lamotrigina não deve ser usado na gravidez, a menos que, a critério clínico, o benefício potencial para a

mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.

As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da lamotrigina. Há relatos de

diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida

que esteja em tratamento com lamotrigina.

Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite materno em concentrações altamente variáveis, resultando em níveis totais de

lamotrigina em bebês de até cerca de 50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as concentrações

séricas de lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos farmacológicos.

O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos aos bebês.

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Teratogenicidade: Estudos de toxicologia reprodutiva com lamotrigina em animais, em doses inferiores as doses de 400 mg/dia para

seres humanos [em uma área de superfície corporal (mg/m2)], mostraram toxicidade no desenvolvimento (aumento da mortalidade,

diminuição do peso corporal, aumento das variações estruturais, anormalidades neurocomportamentais), mas não mostraram efeitos

teratogênicos. Entretanto, como a lamotrigina é um fraco inibidor de diidrofolato redutase, existe risco teórico de ocorrerem

malformações fetais humanas, quando a mãe é tratada com um inibidor de folato durante a gravidez.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito do lamotrigina sobre a coordenação motora visual, movimentos dos olhos,

movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com lamotrigina, eventos adversos de

características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão

afetados pela terapia com lamotrigina antes de dirigir e operar máquinas.

Como existe uma variação individual em resposta a todas as terapias com drogas antiepilépticas, o paciente deve consultar seu

médico especificamente sobre a questão de dirigir e a epilepsia.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A uridina 5’-difosfo (UDP)-glicuronil transferase (UGTs) foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da

lamotrigina. Fármacos que induzem ou inibem a glicuronidação podem, portanto, afetar o clearance aparente da lamotrigina. Indutores

fortes ou moderados da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), também conhecidos por induzir a UGTs, podem aumentar o

metabolismo da lamotrigina. Não há evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas

citocromo P450. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta

consequências clínicas significativas.

Os fármacos que demonstraram ter um impacto clinicamente relevante na concentração da lamotrigina são descritos na Tabela 1. A

orientação posológica específica para esses fármacos é fornecida na seção Posologia e Modo de Usar. Além disso, a Tabela 1 lista os

medicamentos que demonstraram ter pouco ou nenhum efeito na concentração de lamotrigina. Geralmente, não se espera que a

administração concomitante de tais medicamentos resulte em nenhum impacto clínico. No entanto, deve-se considerar pacientes cuja

epilepsia é especialmente sensível a flutuações nas concentrações de lamotrigina.

Tabela 1: Efeito de drogas na concentração da lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar):

Drogas que aumentam a

concentração da lamotrigina

Drogas que reduzem a

concentração da lamotrigina

Drogas que têm pouco ou

nenhum efeito na concentração

da lamotrigina

Valproato

carbamazepina

lítio

fenitoína

bupropiona

primidona

olanzapina

fenobarbitona

oxcarbazepina

rifampicina

felbamato

lopinavir/ritonavir

gabapentina

atazanavir/ritonavir*

levetiracetam

Associação de

etinilestradiol/levonorgestrel**

pregabalina

topiramato

zonisamida

aripiprazol

lacosamida

perampanel

paracetamol

*Para orientações de dosagem, ver Posologia e Modo de Usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais,

adicionalmente para mulheres tomando contraceptivos orais ver também Advertências e Precauções – Contraceptivos hormonais.

Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e Modo de Usar)

O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da lamotrigina em cerca

de duas vezes.

Alguns DAEs (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas do citocromo P450, também

induzem as UGTs e, portanto, aumentam o metabolismo da lamotrigina.

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Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas - em pacientes

recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de

carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos

saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de oxcarbazepina, observou-se

que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.

Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e lamotrigina (100 mg, duas vezes

ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da lamotrigina.

Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam lamotrigina isolado ou juntamente com

gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.

Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se as concentrações séricas de ambos agentes

durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam,

e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela administração concomitante com pregabalina

(200 mg, três vezes ao dia). Não existem interações farmacocinéticas entre lamotrigina e pregabalina.

O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina enquanto foi observado aumento de 15% nas concentrações

de topiramato.

Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) com lamotrigina (150 a 500 mg/dia)

durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da lamotrigina.

Em estudo placebo-controlado, com pacientes no início de crises convulsivas parciais, a concentração plasmática da lamotrigina não

foi afetada pelo uso concomitante de lacosomida (200, 400 ou 600 mg/dia).

Em uma análise conjunta de dados de três estudos clínicos placebo-controlado que investigavam o perampanel em terapia combinada

em pacientes com início de crises convulsivas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, a maior dose de

perampanel avaliada (12 mg/dia) aumentou o clearance da lamotrigina em menos de 10%. Apesar de terem sido reportadas alterações

nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a

lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências de

estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.

Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e Modo de Usar)

A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante seis dias, a 20 indivíduos

saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina.

Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose única de

lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na área sob a curva (ASC) do metabólito glicuronídeo de lamotrigina.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (ASC) e a concentração máxima (Cmáx)

da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. A lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a farmacocinética da

olanzapina.

Doses múltiplas orais de lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na farmacocinética de uma única dose de 2

mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14

voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1 (um) de 20, quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando

lamotrigina foi administrado isoladamente.

Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de lamotrigina (> / = 100

mg / dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg / dia para uma dose alvo de 30 mg / dia ao longo de um período de 7 dias

e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de 10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada.

Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo, foi

minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados

sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriram que a lamotrigina não reduz o clearance das

drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o

clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.

Interações com contraceptivos hormonais

Efeito de contraceptivos hormonais na farmacocinética da lamotrigina:

Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150 mcg de

levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa

redução média de 52% e 39% na área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da lamotrigina aumentaram

gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com concentrações

pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia

(ver Posologia e modo de usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos

hormonais; e Advertências – Contraceptivos hormonais).

Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:

lamotrigina_com_VPS_V13

Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética do componente

etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado,

resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das

concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em

algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em

nenhuma das 16 voluntárias. O impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas

de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver Precauções e Advertências). O efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de

lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos.

Interações envolvendo outras medicações:

Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e diminuiu a meia-vida

da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação.

Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento recomendado para a

lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (ver Posologia e modo de usar).

Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade as concentrações plasmáticas de

lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o

regime de tratamento recomendado para lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado (ver Posologia e modo de

usar).

Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu a área sob a curva (ASC) e a Cmáx de

lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver Posologia e Modo de Usar – Recomendações

gerais para populações de pacientes especiais).

Em um estudo em voluntários adultos saudáveis, paracetamol 1g (quatro vezes ao dia) reduz a área sob a curva (ASC) e a Cmáx de

lamotrigina até uma média de 20% e 25%, respectivamente. Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2

demonstram que lamotrigina, mas não o metabólito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente

relevantes clinicamente. Estes dados demonstram que a lamotrigina é um inibidor de OCT 2, com valor IC50 de 53,8 µM (ver

Advertências e Precauções).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

lamotrigina 25 mg, 50 mg e 100 mg comprimido circular amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Este medicamento deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água.

Os comprimidos não devem ser mastigados nem partidos. Se uma dose calculada de lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças

e pacientes com insuficiência hepática) não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada será igual à menor dose

equivalente a um comprimido inteiro.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reintrodução da terapia

Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com lamotrigina, em pacientes que

descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder a

dose recomendada para o escalonamento de lamotrigina

(ver Advertências e Precauções). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio

e a reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo exceder cinco

meias-vidas (ver Propriedades farmacocinéticas, em Características farmacológicas), lamotrigina deve ser escalonado à dose de

manutenção de acordo com um programa apropriado.

Recomenda-se que lamotrigina não seja reiniciado em pacientes que tenham descontinuado seu uso por causa de exantema associado

ao tratamento prévio com lamotrigina, a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis riscos.

Epilepsia

lamotrigina_com_VPS_V13

Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com lamotrigina ou quando outra droga

antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo lamotrigina, devem-se considerar os efeitos sobre a

farmacocinética da lamotrigina (ver Interações Medicamentosas).

Dose em monoterapia

Adultos e crianças acima de 12 anos de idade:

A dose inicial de lamotrigina em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguida por 50 mg, uma vez ao dia, por

duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de 50-100 mg, a cada uma a duas semanas, até que uma

resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados

uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/dia de lamotrigina para alcançar a

resposta desejada.

Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos (ver

Advertências e Precauções).

Dose em terapia combinada

Adultos e crianças acima de 12 anos:

Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial de lamotrigina deve ser de 25 mg, em

dias alternados, por duas semanas, seguida por 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até

um máximo de 25-50 mg, a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção

para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas.

Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (ver Interações Medicamentosas) que induzam a glicuronidação

da lamotrigina, com ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial de lamotrigina é de 50 mg, uma vez ao dia, por duas

semanas, seguidos por 100 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por duas semanas.

A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja

alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400 mg /dia, administrados em duas doses

fracionadas.

Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de lamotrigina para alcançar a resposta desejada.

Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da lamotrigina (ver Interações

medicamentosas), a dose inicial de lamotrigina é 25 mg uma vez ao dia por duas semanas, seguidos por 50 mg, uma vez ao dia, por

duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma

resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg /dia,

administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.

Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos

Semanas 1 + 2

Semanas 3 + 4

Dose de

manutenção

Monoterapia

25 mg (uma vez ao dia)

50 mg (uma vez ao

dia)

100-200 mg

(uma vez ao dia

ou em duas

doses

fracionadas).

Para se atingir a

dose de

manutenção, as

doses podem ser

aumentadas até

50-100 mg a

cada 1-2

semanas.

Terapia combinada com valproato

independentemente do uso de

qualquer outra medicação

concomitante

12,5 mg (25 mg

administrados

em dias

alternados)

25 mg (uma vez ao

dia)

100-200mg

(uma vez ao dia

ou em duas

doses

fracionadas).

Para se atingir a

dose de

manutenção, as

doses podem ser

aumentadas até

lamotrigina_com_VPS_V13

25-50 mg a

cada 1-2

semanas.

Terapia

combinada

sem

valproato

Este regime de

doses deve ser

usado com outras

drogas que não

induzem ou

inibem

significativament

e a glicuronidação

da lamotrigina

(ver Interações

medicamentosas)

25 mg

(uma vez ao

dia)

50 mg

(uma vez ao

dia)

100-200 mg

(uma vez ao dia

ou em duas

doses

fracionadas).

Para se atingir a

dose de

manutenção, as

doses podem ser

aumentadas até

50-100 mg a

cada 1-2

semanas.

Esse regime de

doses deve ser

usado com:

fenitoína

carbamazepina

fenobarbitona

primidona

ou com outros

indutores da

glicuronidação da

lamotrigina

50 mg

(uma vez ao

dia)

100 mg

(duas doses

fracionadas)

200-400 mg

(duas doses

fracionadas)

Para se atingir a

manutenção, as

doses

podem ser

aumentadas até

100 mg a cada

1-2

semanas.

Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja desconhecida, deve

ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação lamotrigina/valproato.

Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos (ver Advertências

e Precauções).

Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais

Mulheres tomando contraceptivos hormonais

- Iniciando o tratamento com lamotrigina em pacientes que já estejam tomando contraceptivos hormonais:

Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da lamotrigina (ver Advertências e Precauções e

Interações Medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de lamotrigina deve ser necessário com base somente no uso

de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina

ser adicionada a valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de

lamotrigina ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

- Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de lamotrigina e não estejam

tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de lamotrigina para valores duas vezes maiores (ver

Advertências e precauções e Interações medicamentosas). É recomendado que, a partir do momento em que seja iniciado o uso de

contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada para até 50 a 100 mg/dia a cada semana, de acordo com a resposta

clínica individual. Os aumentos de dose não devem exceder esse valor, a menos que a resposta clínica indique a necessidade de

acréscimos maiores.

- Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de lamotrigina e não

estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de lamotrigina para valores até 50% menores (ver Advertências

e precauções; Interações medicamentosas). É recomendado que seja feita a redução gradual da dose diária de lamotrigina de até 50 a

100 mg a cada semana (não excedendo 25% da dose diária total semanal) pelo período de três semanas, a menos que a resposta clínica

indique o contrário.

Administração com atazanavir/ritonavir

lamotrigina_com_VPS_V13

Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de lamotrigina (ver Interações medicamentosas),

nenhum ajuste no escalonamento de dose de lamotrigina deve ser necessário com base somente no uso de atazanavir/ritonavir. O

escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada ao valproato

(um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de lamotrigina ser adicionado

na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

Em pacientes que já tomam doses de manutenção de lamotrigina e que não utilizam indutores de glicuronidação, pode ser necessário

aumentar a dose de lamotrigina se atazanavir/ritonavir forem utilizados ou diminuir a dose se atazanavir/ritonavir forem

descontinuados.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não difere significativamente da população

de adultos não idosos.

Insuficiência hepática

As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente 50% em pacientes com

insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de

escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.

Insuficiência renal

Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em estágio terminal de insuficiência

renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no regime de DAEs dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem

ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa (ver Advertências e Precauções). Para informações farmacocinéticas

mais detalhadas, ver Propriedades farmacocinéticas, em Características Farmacológicas.

9. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas identificadas a partir de dados de estudos clínicos de epilepsia estão descritas abaixo. Reações adversas adicionais

identificadas a partir de dados de vigilância pós-comercialização estão incluídas na seção Dados Pós-Comercialização. Todas as seções

devem ser consultadas ao considerar o perfil de segurança global de lamotrigina. Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as

reações adversas: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e <1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e <1/1.000),

muito raras (<1/10.000).

Epilepsia

As reações adversas a seguir foram identificadas durante estudos clínicos para epilepsia e devem ser considerados junto as

observadas nos dados de pós-comercialização para um perfil de segurança global de lamotrigina.

Reações muito comuns (>1/10): dor de cabeça, exantema cutâneo1

Reações comuns (>1/100 e <1/10): agressividade, irritabilidade, fadiga, sonolência, insônia, tontura, tremor, náusea, vômito, diarreia.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): ataxia, diplopia, visão turva.

Reações raras (> 1/10.000 e <1.000): Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson1, nistagmo

Reações muito raras (<1/10.000):

- necrólise epidérmica tóxica1

- anormalidades hematológicas2 (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica,

agranulocitose), linfadenopatia associada ou não à síndrome de hipersensibilidade3

- Síndrome de hipersensibilidade3 (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades sanguíneas e do

fígado, coagulação intravascular disseminada (CID), insuficiência múltipla de órgãos)

- tiques, alucinações, confusão

- testes de função hepática aumentados, disfunção hepática4, insuficiência hepática

- reações semelhantes ao lúpus

- nefrite tubulointersticial5

Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashs cutâneos) em até 10% dos pacientes que

tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos levaram à suspensão do tratamento com

lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo-papular, geralmente aparece dentro de oito

semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da droga (ver Advertências e Precauções).

lamotrigina_com_VPS_V13

Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

(NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a suspensão da droga, alguns pacientes

experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos, evoluem para o óbito (ver Advertências e Precauções).

O risco de exantema global parece estar associado com:

altas doses iniciais de lamotrigina;

doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar);

uso concomitante de valproato (ver Posologia e Modo de Usar).

Exantema tem sido relatado como parte de Reações Medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS); também

conhecida como síndrome de hipersensibilidade. Essa condição é associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos³ (ver

Advertências e Precauções). 2 Anormalidades hematológicas e linfadenopatia pode ou não ser associadas a DRESS/ síndrome de

hipersensibilidade3 (ver Advertências e Precauções).

Além disso, exantema também foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade associado a um padrão variável de

sintomas sistêmicos como febre, linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e fígado. A síndrome mostra um amplo

espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de coagulação intravascular disseminada (CID) e insuficiência

múltipla de órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade prematuras (por exemplo, febre e linfadenopatia)

podem estar presentes sem que o exantema seja evidente. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá

ser avaliado imediatamente, e a lamotrigina, descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.

A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram relatados casos isolados sem sinais

claros de hipersensibilidade.

Pode ocorrer em associação com uveite.

Dados pós-comercialização

Esta seção inclui as reações adversas identificadas durante vigilância pós-comercialização. Estas devem ser consideradas junto às

observadas nos estudos clínicos para um perfil de segurança global da lamotrigina.

Reações muito comuns (>1/10): sonolência, ataxia, vertigem, dor de cabeça, diplopia, visão turva, náusea, vômito.

Reações comuns (>1/100 e <1/10): nistagmo, tremor, insônia, diarreia

Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): alopecia, meningite asséptica (ver Advertências e Precauções), conjuntivite

Reações muito raras (<1/10.000): agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson5, efeitos

extrapiramidais5, coreoatetose, aumento na frequência das convulsões, pesadelos, linfoistiocitose hemofagocítica (ver Advertências

e Precauções), hipogamaglobulinemia.

Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson pré-existente. Há

relatos isolados de efeitos extrapiramidais e coreoatetose em pacientes sem esta predisposição.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Sinais e sintomas: foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose terapêutica máxima, incluindo casos fatais. A

superdose resultou em sintomas que incluem nistagmo, ataxia, alteração no nível de consciência, epilepsia do tipo grande mal e coma.

Alargamento do QRS (atraso da condução intraventricular) também tem sido observado em pacientes em overdose.

Tratamento: no caso de superdose, o paciente deve ser hospitalizado para receber tratamento sintomático e de suporte apropriados,

conforme clinicamente indicado ou conforme recomendado pelo Centro de Controle de Intoxicação, onde estiver disponível.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1139

Farm. Resp. subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA .

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA.

lamotrigina_com_VPS_V13

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 11/08/2023.

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565 - Itapevi - SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

lamotrigina_com_VPS_V13

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentaç

ões

relacionada

27/07/2015

0658431/15-4

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula - RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Advertências

e precauções

Posologia e

Modo de Usar

VP/VPS

Comprimido

25, 50 e

100 mg

04/05/2016

1667162/16-7

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Interações

Medicamento

sas

Resultados de

Eficácia

Posologia e

Modo de Usar

VPS

Comprimido

25, 50 e

100 mg

23/10/2017

2135468/17-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Interações

Medicamento

sas

Posologia e

Modo de Usar

Reações

Adversas

VPS

Comprimido

25, 50 e

100 mg

24/07/2018

0589818/18-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Advertências

e Precauções

Reações

Adversas

Dizeres

Legais

VPS

Comprimido

25, 50 e 100

22/03/2019

0260882/19-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Advertências

e Precauções

Reações

Adversas

VPS

Comprimido

25, 50 e 100

10/03/2020

0721967/20-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Reações

adversas

VPS

Comprimido

25, 50 e 100

20/05/2020

1583007/20-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Advertências

e Precauções

Interações

Medicamento

sas

VPS

Comprimido

25, 50 e 100

17/09/2020

3167249/20-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Posologia e

modo de usar

VPS

Comprimido

25, 50 e 100

20/04/2021

1515660/21-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Reações

adversas

VPS

Comprimido

25, 50 e 100

lamotrigina_com_VPS_V13

09/01/2023

0018739/23-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Característica

Farmacológic

Contraindica

ções

Advertências

e Precauções

6. Interações

medicamento

sas

9. Reações

adversas

Dizeres

Legais

VPS

Comprimido

25, 50 e 100

29/05/2023

0543446/23-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Característica

Farmacológic

Advertências

e Precauções

6. Interações

medicamento

sas

Dizeres

Legais

VPS

Comprimido

25, 50 e 100

Não aplicável

Não

aplicável

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

8. Posologia e

modo de usar

9. Reações

Adversas

Dizeres

Legais

VPS

Comprimido

25, 50 e 100