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Bula_letrozol_VPS_V07

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

letrozol

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Comprimido revestido 2,5 mg: embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

letrozol............................................................................................................................................................... 2,5 mg

excipientes*.................................................................................................................................. q.s.p. 1 comprimido

*Excipientes: lactose, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio,

hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, água deionizada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

- Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor hormonal positivo.

- Tratamento adjuvante estendido de câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa que tenham recebido terapia

adjuvante padrão prévia com tamoxifeno por 5 anos.

- Tratamento de primeira linha no câncer de mama avançado hormônio dependente em mulheres na pós-menopausa.

- Tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa (natural ou artificialmente induzida), que

tenham sido tratadas previamente com antiestrogênicos.

- Terapia pré-operatória em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama localmente avançado receptor hormonal

positivo, com a intenção de permitir cirurgia conservadora da mama para aquelas mulheres que não eram originalmente

consideradas candidatas a este tipo de cirurgia. O tratamento pós-cirúrgico subsequente deve seguir o tratamento padrão.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Tratamento adjuvante

Estudo BIG 1-98 (CFEM345 0019)

O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego que randomizou mais de 8000 mulheres na pós-menopausa com câncer

de mama inicial receptor positivo hormonal, para um dos seguintes tratamentos: A. tamoxifeno por 5 anos; B. letrozol por

5 anos; C. tamoxifeno por 2 anos seguido de letrozol por 3 anos; D. letrozol por 2 anos seguido de tamoxifeno por 3 anos.

O objetivo primário foi sobrevida livre de doença (SLD). Os objetivos secundários de eficácia foram tempo para ocorrência

de metástases à distância (TMD); sobrevida livre de doença à distância (SLDD); sobrevida global (SG), sobrevida livre de

doença sistêmica (SLDS); câncer de mama contralateral invasivo e o tempo para recorrência de câncer de mama.

Resultados de eficácia com seguimento mediano de 26 meses e 60 meses

Os dados da tabela 1 refletem o resultado da Análise Primária Principal baseado em dados dos braços da monoterapia

(braços A e B) e em dados dos braços de cruzamento (C e D) em uma duração média de tratamento de 24 meses e uma

média de seguimento de 26 meses e a uma duração média do tratamento de 32 meses e um seguimento médio de 60 meses.

As taxas de SLD de 5 anos foram 84% para letrozol e 81,4% para o tamoxifeno.

Tabela 1 – Análise do núcleo principal: Sobrevida livre de doença e sobrevida global com seguimento mediano de

26 meses e seguimento mediano de 60 meses (população ITT)

Análise do núcleo primário

Acompanhamento médio de 26meses

Acompanhamento médio de 60 meses

letrozol

n=4003

tamoxifeno

n=4007

TR1

(95% IC)

letrozol

n=4003

tamoxifeno

n=4007

TR1

(95% IC)

Sobrevida livre de

doença2 – eventos

351

428

0,81

(0,70; 0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77; 0,96)

0,008

Sobrevida global3

166

192

0,86

330

374

0,87

Bula_letrozol_VPS_V07

(0,70; 1,06)

(0,75; 1,01)

TR = Taxa de risco; IC = Intervalo de confiança

Teste de log rank, estratificado por opção de randomização e uso de quimioterapia (sim/não)

Eventos SLD: recorrência locorregional, metástase à distância, câncer de mama invasivo contralateral, segundo tumor

primário (não de mama), morte por qualquer causa sem um evento de câncer prévio

Número de óbitos

•

Resultados no seguimento mediano de 96 meses (somente braços de monoterapia)

A Análise de Braços de Monoterapia a longo prazo atualizada sobre a eficácia da monoterapia com letrozol em comparação

com a monoterapia com tamoxifeno (duração média de tratamento adjuvante: 5 anos), é apresentado na Tabela 2

Tabela 2 - Análise de braços de monoterapia: sobrevida livre de doença e sobrevida global no acompanhamento

mediano de 96 meses (população ITT)

letrozol

n=2463

tamoxifeno

n=2459

Taxa de Risco1

(95% IC)

Valor p

Eventos de sobrevida livre de doença2

626

698

0,87 (0,78; 0,97)

0,01

Tempo de metástase à distância

301

342

0,86 (0,74; 1,01)

0,06

Sobrevida global3

393

436

0,89 (0,77; 1,02)

0,08

Análise censurada de SLD4

626

649

0,83 (0,74; 0,92)

Análise censurada de SG4

393

419

0,81 (0,70; 0,93)

Teste de log rank, estratificado por opção de randomização e uso de quimioterapia (sim/não)

Eventos SLD: recorrência locorregional, metástase à distância, câncer de mama invasivo contralateral, segundo tumor

primário (não de mama), morte por qualquer causa sem um evento de câncer prévio

Número de óbitos

Observações no braço censurado de tamoxifeno na data de mudança seletiva para o letrozol após a abertura do

mascaramento do braço de tamoxifeno

•

Análises dos Tratamentos Sequenciais

A Análise de Tratamentos Sequenciais aborda segunda questão primária do BIG 1-98, ou seja, se a sequenciação do

tamoxifeno e letrozol seria superior à monoterapia. Não houve diferenças significativas no SLD, SG, SLDS, ou SLDD da

troca com relação à monoterapia (Tabela 3).

Tabela 3 - Análises de Tratamentos Sequenciais de sobrevida livre da doença com letrozol como agente endócrino

inicial (troca da população)

Número de

eventos1

Taxa de

risco2

(97.5%

intervalo de

confiança)

Modelo Cox

valor p

[letrozol] →tamoxifeno 1.460

254

1,03

(0,84; 1,26)

0,72

letrozol

1.463

249

Definição de protocolo, incluindo segundo tumor primário (não de mama), após troca/ além de 2 anos

Ajustado pelo uso de quimioterapia

Não ocorreram diferenças significativas nos SLD, SG, SLDS ou SLDD em nenhuma das Análises de Tratamentos

Sequenciais a partir de comparações de pares de randomização. (Tabela 4)

Tabela 4 - Análises de Tratamentos Sequenciais a partir da randomização de sobrevida livre da doença (população

ITT)

letrozol→ tamoxifeno letrozol

Número de pacientes

1.540

1.546

Número de pacientes com eventos SLD (definição de protocolo)

330

319

Taxa de risco1 (99% IC)

1,04 (0,85; 1,27)

letrozol → tamoxifeno tamoxifeno2

Número de pacientes

1.540

1.548

Número de pacientes com eventos SLD (definição de protocolo)

330

353

Taxa de risco1 (99% IC)

0,92 (0,75; 1,12)

Ajustado pelo uso de quimioterapia (sim/não)

626 (40%) dos pacientes mudaram seletivamente para letrozol após o braço não-cego de tamoxifeno em 2005

As tabelas 5 e 6 a seguir fornecem informações sobre diferenças significativas na monoterapia com letrozol versus

tamoxifeno e na terapia de tratamento sequencial letrozol - tamoxifeno:

Bula_letrozol_VPS_V07

Tabela 5 - Monoterapia adjuvante de letrozol versus monoterapia de tamoxifeno – reações adversas com

diferenças significativas

letrozol

n=2448

tamoxifeno

n=2447

Durante o

tratamento

(mediana 5 anos)

Qualquer

momento após

randomização

(mediana 96meses)

Durante o

tratamento

(mediana 5 anos)

Qualquer

momento após

randomização

(mediana 96

meses)

Fratura óssea

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Osteoporose

5,1%

2,7%

Eventos

tromboembólicos

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarto do

miocárdio

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Hiperplasia

endometrial /

câncer endometrial

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Nota: Duração média do tratamento de 60 meses. Período reportado inclui período de tratamento mais 30 dias

após fim do tratamento.

”Qualquer momento após randomização” inclui o período de acompanhamento após a conclusão ou interrupção

do tratamento em estudo

Tabela 6 - Tratamento sequencial versus monoterapia com letrozol – reações adversas com diferenças

significativas

Monoterapia com

letrozol

5 anos

letrozol->tamoxifeno

2 anos + 3 anos

tamoxifeno->letrozol

2 anos + 3 anos

n=1535

n=1527

n=1541

Fraturas ósseas

10,0%

7,7%*

9,7%

Distúrbios endometriais

proliferativos

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hipercolesterolemia

52,5%

44,2%*

40,8%*

Ondas de calor

37,6%

41,7%**

43,9%**

Sangramento Vaginal

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Significativamente menor do que com a monoterapia com letrozol

**Significativamente maior do que com a monoterapia com letrozol

Nota: Período reportado é durante o tratamento ou dentro de 30 dias do término do tratamento.

Estudo CFEM345D2407

Estudo D2407 foi um estudo aberto, randomizado, multicêntrico, de segurança pós-autorização desenhado para comparar

os efeitos do tratamento adjuvante com letrozol e tamoxifeno sobre a densidade mineral óssea (DMO) e perfil lipídico

sérico. Em total, 263 pacientes foram atribuídos ao letrozol durante 5 anos (133 mulheres em pós menopausa) ou ao

tamoxifeno por 2 anos seguidos por letrozol, durante 3 anos (130 pacientes). Todas as avaliações de DMO e lipídios séricos

foram conduzidas sob tratamento cego em laboratórios centrais especializados. A análise primária de DMO e lipídios

séricos ocorreu em 2 anos.

Houve uma diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos em 2 anos no desfecho primário. ADMO de coluna

lombar (L2-L4) apresentou uma redução mediana de 4,1% no braço letrozol em comparação com o braço tamoxifeno que

apresentou um aumento mediano de 0,3%. Os resultados para a DMO total do quadril foram similares àqueles para a coluna

lombar, mas menos pronunciados. Nenhuma paciente com a DMO normal no início do estudo tornou-se osteoporótica

durante 5 anos de tratamento. Apenas 1 paciente com osteopenia no exame de base (T escore de 1,9) desenvolveu

osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).

Apesar das diferenças de tratamento ao final de 5 anos terem sido atenuadas de tal modo que não houve diferença

estatisticamente significativa entre os tratamentos nas alterações de DMO gerais clinicamente relevantes definidas no

protocolo, permaneceram diferenças substanciais nos efeitos dos dois tratamentos na DMO e eventos no esqueleto. Em

pacientes com um T-escore normal no exame de base, significativamente mais pacientes no braço de letrozol do que no

braço de tratamento sequencial tiveram reduções de pelo menos 6% na DMO da coluna lombar dentro de um ano ou

reduções cumulativas de pelo menos 8% ao longo de todo o período de tratamento. Embora não tenha ocorrido diferença

significativa global entre os braços de tratamento em fraturas clínicas, três quartos das fraturas no braço de tratamento

sequencial ocorreram após a mudança para o letrozol. No entanto, ambas as fraturas clínicas e fraturas iminentes tendem a

Bula_letrozol_VPS_V07

ocorrer em pacientes cujo estado esquelético estava comprometido, por exemplo, pacientes com baixo T-escore no exame

de base da DMO, e os pacientes com histórico de fraturas.

Os níveis de colesterol total (em jejum) diminuíram uma mediana de 16% no braço tamoxifeno aos 6 meses, e

permaneceram assim durante a terapia com tamoxifeno. No braço de letrozol, os níveis de colesterol total foram

relativamente estáveis ao longo do tratamento. Os níveis de colesterol LDL diminuíram no braço de tamoxifeno, mas

permaneceram estáveis no braço de letrozol. Consequentemente, houve diferença estatisticamente significativa a favor do

tamoxifeno no colesterol total, colesterol LDL e HDL: a taxa de LDL durante os primeiros 2 anos de estudo. Não houve

diferença significativa entre os tratamentos em triglicerídeos.

Estudo FACE (CFEM345D2411)

CFEM345D2411, Avaliação Clínica de Femara vs Anastrozol (FACE), foi um estudo Fase IIIb aberto, randomizado,

multicêntrico de letrozol comparado com anastrozol no tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer

de mama receptor de hormônio positivo e com linfonodos positivos. A randomização foi estratificada pelo estado dos

linfonodos e estado de HER-2. O conjunto ITT consistiu de 4.136 pacientes no total (2.061 que receberam

letrozol e 2.075 que receberam anastrozol). O conjunto de segurança consistiu de 4.111 pacientes (2.049 que receberam

letrozol e 2.062 que receberam anastrozol.

A exposição mediana ao tratamento do estudo foi de 60 meses (5 anos como planejado). O seguimento mediano foi de

aproximadamente 65 meses. A descontinuação do tratamento antes dos 5 anos ocorreu em 36,1% dos pacientes no braço

letrozol e 38,1% no braço anastrozol.

O objetivo primário foi comparar a taxa de sobrevida livre de doença (SLD); o estudo foi uma emenda de um estudo

baseado em evento para um estudo baseado em tempo devido à baixa taxa de eventos SLD e, portanto, o poder estatístico

para detectar pequenas diferenças no SLD entre os braços de tratamento foi baixo. Os parâmetros de eficácia secundários

foram SG, tempo para desenvolvimento de metástase a distância, tempo para desenvolvimento de câncer de mama

contralateral e SLD à distância. Não foram observadas diferenças significativas em qualquer parâmetro de eficácia. Houve

uma estimativa de 7% de redução do risco de recorrência a favor de letrozol (HR 0,93; 95% CI 0,80, 1,07, PI=0,31). SG

não difere significativamente. No braço de letrozol, ocorreram 11,4% de mortes, comparado com 11,7% no braço de

anastrozol.

Tratamento adjuvante estendido

Estudo (MA-17) (CFEM345MA17)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo controlado (MA-17), mais de 5100 mulheres na pós-

menopausa com câncer de mama receptor positivo ou primário desconhecido que tinham completado o tratamento

adjuvante com tamoxifeno (4,5 a 6 anos), foram randomizadas para letrozol ou placebo por 5 anos.

O desfecho primário foi sobrevida livre de doença, definido como o intervalo entre a randomização e a primeira ocorrência

de locorregional recorrente, metástases à distância, ou câncer de mama contralateral.

A primeira análise interina planejada com um acompanhamento médio de cerca de 28 meses (com 25% das pacientes sendo

acompanhadas por até 38 meses) demonstrou que letrozol reduziu significativamente o risco de recorrência do câncer de

mama em 42% comparado com placebo (taxa de risco 0,58; 95% IC 0,45; 0,76; P = 0,00003). O benefício em favor do

letrozol foi observado independentemente do estado nodal. Não houve diferença significativa na sobrevida global: (letrozol

51 óbitos; placebo 62; TR 0,82; 95% IC 0,56; 1,19).

Consequentemente, após a primeira análise interina o estudo foi desocultado e continuou em uma forma de modo aberto e

os pacientes do braço placebo foram autorizados a mudar para o letrozol para até 5 anos. Os pacientes que optaram por não

mudar, foram seguidos apenas por observação. Mais de 60% dos pacientes elegíveis (livre de doença na desocultação)

optou por mudar para letrozol. A análise final incluiu 1.551 mulheres que mudaram de placebo para letrozol em uma média

de 31 meses (faixa de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapia adjuvante de tamoxifeno. Duração média para letrozol

após troca foi de 40 meses.

A análise final realizada em um acompanhamento médio de 62 meses confirmou uma significativa redução do risco de

recorrência do câncer de mama com o letrozol.

Tabela 7 - Sobrevida livre da doença e sobrevida global (População ITT modificada)

Acompanhamento médio 28 meses

Acompanhamento médio 62 meses

letrozol

n=2582

Placebo

n=2586

TR (95%

IC)2

Valor p

letrozol

n=2582

Placebo

n=2586

TR (95%

IC)2

Valor p

Bula_letrozol_VPS_V07

Sobrevida livre da

doença 3

Eventos

92 (3,6%)

155 (6,0%)

0,58

(0,45; 0,76)

0,00003

209 (8,1%)

286 (11,1%)

0,75

(0,63; 0,89)

Taxa SLD 4-anos

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Sobrevida livre da doença3, incluindo óbitos por qualquer causa

Eventos

122 (4,7%)

193 (7,5%)

0,62

(0,49; 0,78)

344

(13,3%)

402 (15,5%)

0,89

(0,77; 1,03)

Taxa DFS 5-anos

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Metástases à distância

Eventos

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44; 0,84)

142

(5,5%)

169

(6,5%)

0,88

(0,70; 1,10)

Sobrevida global

Óbitos

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56; 1,19)

236 (9,1%)

232 (9,0%)

1.13

(0,95; 1,36)

Óbitos 4

- -

2365 (9,1%)

1706 (6,6%)

0,78

(0,64; 0,96)

TR= taxa de risco; IC = intervalo de confiança

Quando o estudo foi não-cego em 2003, 1551 pacientes no braço randomizado de placebo (60% dos elegíveis para

alternar – por exemplo, quem era livre da doença) mudaram para letrozol em média 31 meses após a randomização. A

análise apresentada aqui ignora o cruzamento seletivo.

Estratificado pelo estado receptor, estado nodal e quimioterapia prévia adjuvante.

Definição de protocolo de eventos de sobrevidas livre da doença: recorrência loco-regional, metástase à distância ou

câncer de mama contralateral

Análise exploratória, acompanhamento censurando o período na data de mudança (se ocorrida) no braço do placebo.

Acompanhamento médio de 62 meses.

Acompanhamento médio até a mudança (se ocorrida) de 37 meses.

No subestudo ósseo MA-17 no qual foram administrados cálcio e vitamina D concomitantemente, os maiores decréscimos

na DMO em comparação à linha de base ocorreram com letrozol comparado com o placebo. A única diferença

estatisticamente significante ocorreu em 2 anos e estava na DMO total do quadril (redução média de letrozol de 3,8% vs

redução média do placebo de 2,0%).

No subestudo lipídio MA-17 não ocorreram diferenças significativas entre letrozol e placebo no colesterol total ou em

qualquer fração lipídica.

Na atualização do subestudo da qualidade de vida não houve diferenças significativas entre os tratamentos no escore

resumido do componente físico ou no escore resumido do componente mental, ou em qualquer escore do domínio na escala

SF-36. Na escala MENQOL, significativamente mais mulheres ficaram mais incomodadas (geralmente no primeiro ano de

tratamento) no braço letrozol do que no braço placebo por esses sintomas decorrentes da privação de estrogênio - ondas de

calor e secura vaginal. O sintoma que incomodou mais pacientes em ambos os braços de tratamento foram dores musculares,

com uma diferença estatisticamente significante em favor do placebo.

Estudo MA-17R (CFEM345MA17E1)

CFEM345MA17E1 (MA-17R) foi um estudo duplo cego, randomizado, conduzido e patrocinado pelo Grupo de Ensaios

Clínicos (CTG) do Instituto Nacional de Câncer do Canadá (NCIC) nos Estados Unidos e Canadá, comparando letrozol

com placebo em mulheres com câncer de mama precoce, completando 5 anos de terapia adjuvante com inibidor aromatase

(IA) como terapia inicial ou após tamoxifeno (incluindo mulheres que tenha participado do estudo MA-17).

A randomização foi estratificada de acordo com o estado dos linfonodos, antes de receber a quimioterapia adjuvante, o

intervalo entre a última dose de terapia IA e randomização e a duração da terapia anterior com tamoxifeno. No total, 1.918

mulheres em pós-menopausa foram incluídas (959 mulheres em cada braço de tratamento).

A idade mediana das pacientes no momento da inclusão foi de 65 anos. O primeiro diagnóstico de câncer ocorreu em uma

mediana de 10,6 anos antes da inclusão. Tamoxifeno foi recebido por uma mediana de 5 anos antes da inclusão no estudo

e a terapia anterior com IA foi recebida por uma duração mediana de 5 anos. A duração mediana do tratamento do estudo

foi 5 anos e a mediana de seguimento foi de 6,3 anos.

O objetivo primário de eficácia foi a sobrevida livre de doença (SLD), ou seja, câncer de mama recorrente ou câncer de

mama contralateral, mas não incluindo óbitos.

Sobre uma mediana de seguimento de 6,3 anos, 67 eventos SLD ocorreram no braço de letrozol, 98 no braço placebo

(HR 0,66; 95% CI 0,48, 0,91, p=0,01). O risco de câncer de mama contralateral foi reduzido significativamente com

Bula_letrozol_VPS_V07

letrozol comparado com placebo (HR 0,42; 95% CI 0,22, 0,81; p=0,007). A sobrevida global não foi significativamente

diferente (HR 0,97; 95% CI 0,73. 1,28; p=0,83).

Tratamento Neoadjuvante

Estudo CFEM345E P024

Um estudo duplo-cego (P024) foi realizado em 337 pacientes com câncer de mama na pós-menopausa aleatoriamente

alocadas para letrozol 2,5 mg por 4 meses ou tamoxifeno por 4 meses. No início do estudo (baseline) todas as pacientes

tinham tumores estágio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivo e nenhuma das pacientes foram elegíveis para a cirurgia

conservadora da mama. Com base na avaliação clínica houve 55% respostas objetivas no braço letrozol versus 36% para o

braço tamoxifeno (p <0,001). Este achado foi consistentemente confirmado por ultrassom (letrozol 35% vs tamoxifeno

25%, p = 0,04) e mamografia (letrozol 34% vs tamoxifeno 16%, p <0,001). No total, 45% das pacientes no grupo letrozol

versus 35% das pacientes no grupo tamoxifeno (p = 0,02) foram submetidas a terapia conservadora da mama. Durante o

período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% das pacientes tratadas com letrozol e 17% das pacientes tratadas com

tamoxifeno tiveram a progressão da doença em avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Estudo CFEM345C P025

Um estudo duplo-cego controlado foi realizado comparando letrozol 2,5 mg ao tamoxifeno 20 mg como tratamento de

primeira linha em mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao

tamoxifeno no tempo para progressão (desfecho primário), e em resposta objetiva global, tempo para falha do tratamento e

benefício clínico.

Os resultados estão resumidos na Tabela 8:

Tabela 8 - Resultados do acompanhamento médio de 32 meses

Variável

Estatística

letrozol

n=453

tamoxifeno

n=454

Tempo para progressão Mediana

9,4 meses

6,0 meses

(95% IC por média)

(8,9; 11,6 meses)

(5,4; 6,3 meses)

Taxa de Risco (TR)

0,72

(95% IC para TR)

(0,62; 0,83)

p<0,0001

Taxa de resposta

objetiva (TRO)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% IC por taxa)

(28, 36%)

(17, 25%)

Razão de Chances

1.78

(95% IC para razão de

chances)

(1,32; 2,40)

p=0,0002

O tempo de progressão foi significativamente maior, e a taxa de resposta significativamente mais elevada para o letrozol

independentemente se a terapia antiestrogênio adjuvante foi dada ou não. O tempo de progressão foi significativamente

maior para o letrozol independentemente do local dominante da doença. O tempo médio de progressão foi de 12,1 meses

para letrozol e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes com doença somente do tecido mole e média 8,3meses para

letrozol e 4,6 meses para tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitiu às pacientes passarem após progressão para a outra terapia ou descontinuar a partir do estudo.

Aproximadamente 50% das pacientes passaram para o braço de tratamento oposto e o cruzamento do estudo estava

praticamente concluído em 36 meses. O tempo médio de cruzamento do estudo foi de 17 meses (letrozol para tamoxifeno)

e 13 meses (tamoxifeno para letrozol).

O tratamento com letrozol no tratamento de primeira linha de câncer de mama avançado resultou em uma média de

sobrevida global de 34 meses, em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P = 0,53, não significativo).

A ausência de uma vantagem para letrozol na sobrevida global poderia ser explicada pelo desenho cruzado do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos bem controlados foram realizados comparando duas doses letrozol (0,5 mg e 2,5 mg) para acetato de

megestrol e para aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres na pós-menopausa com câncer da mama avançado,

previamente tratadas com antiestrogênios.

Estudo AR/BC2

Diferenças estatisticamente significativas foram observadas em favor do letrozol 2,5 mg, em comparação ao acetato de

megestrol na taxa de resposta tumoral objetiva global (24% vs 16%, p = 0,04), e em tempo para falha do tratamento (p=

Bula_letrozol_VPS_V07

0,04). Sobrevida global e o tempo de progressão não foram significativamente diferentes entre os dois braços (p = 0,2 e P=

0,07, respectivamente).

Estudo AR/BC3

O letrozol 2,5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida 250mg, duas vezes ao dia, para o tempo de progressão

(p = 0,008), tempo para falha do tratamento (P = 0,003) e sobrevida global (p = 0,002). Neste estudo, a taxa de resposta não

teve diferença significativa entre letrozol 2,5mg e aminoglutetimida (p=0,06).

Estudo FEM-INT-01

O estudo FEM-INT-01 foi um grande estudo Fase IIIb/IV, randomizado, mulcêntrico, aberto de letrozol 2,5mg uma vez ao

dia versus anastrozol 1 mg por dia. A mediana TPP (tempo para progressão), o desfecho primário do estudo, não foi

significativamente diferente nos dois grupos de tratamento (aproximadamente 6 meses). Letrozol foi significativamente

mais eficaz do que anastrozol na taxa de resposta objetiva (19% vs 12%, p=0,013).

Câncer de mama masculino

Utilização de letrozol em homens com câncer da mama não foi estudado.

Referências bibliográficas

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(ER and/or PgR) tumors. Clinical Study Report, Study No.CFEM345D019 (BIG1-98). Novartis Pharma AG. Basel,

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Switzerland. 21 Mar 07. [70] (dados em arquivo).

9. Double blind, double dummy, randomized, multicenter, 2-arm, Phase III trial comparing letrozole 2.5 mg versus

tamoxifen 20 mg as first-line therapy in postmenopausal women with advanced breast cancer. Clinical Study Report, Study

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10. Femara (letrozole). First-line therapy of advanced breast cancer. Expert Report on the supplementary clinical

documentation arising from a subsequent analysis of the safety and efficacy data of the first line study including survival

data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 25 Feb 02. [55] (dados em arquivo).

11. Double-blind, randomized, multicenter, comparative, between patient Phase II trial comparing daily doses of 0.5 mg of

CGS 20267 versus 2.5 mg CGS 20267 versus 160 mg megestrol acetate as second-line endocrine therapy in postmenopausal

patients with advanced breast cancer. Trial Protocol No. AR/BC2. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 23 Feb 96. [3]

(dados em arquivo).

12. Double-blind, randomized, multicenter, comparative, between patient Phase II trial comparing daily doses of 0.5 mg of

CGS 20267 versus 2.5 mg CGS 20267 versus 160 mg megestrol acetate as second-line endocrine therapy in postmenopausal

patients with advanced breast cancer. Trial Protocol No. AR/BC2. Extension. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 01 Apr

96. [4] (dados em arquivo).

13. CGS 20267 (non-steroidal oral aromatase inhibitor): open, randomized, multicenter, Phase Iib/III trial comparing once

daily doses of 0.5 mg and 2.5 mg CGS 20267 with twice daily 250 mg aminoglutethimide plus daily 30 mg hydrocortisone

or 37.5 mg cortisone acetate as second-line endocrine therapy in postmenopausal patients with advanced breast cancer.

Clinical Trial Report - AR/BC3. Ciba-Geigy Ltd., Basle, Switzerland. 11 Dec 96. [47] (dados em arquivo).

Bula_letrozol_VPS_V07

14. CGS 20267 (non-steroidal oral aromatase inhibitor): open, randomized, multicenter, Phase Iib/III trial comparing once

daily doses of 0.5 mg and 2.5 mg CGS 20267 with twice daily 250 mg aminoglutethimide plus daily 30 mg hydrocortisone

or 37.5 mg cortisone acetate as second-line endocrine therapy in postmenopausal patients with advanced breast cancer.

Clinical Trial Report - AR/BC3 - Primary Analysis of Survival. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 24 Feb 97. [48]

(dados em arquivo).

15. CGS 20267 (non-steroidal oral aromatase inhibitor): open, randomized, multicenter, Phase Iib/III trial comparing once

daily doses of 0.5 mg and 2.5 mg CGS 20267 with twice daily 250 mg aminoglutethimide plus daily 30 mg hydrocortisone

or 37.5 mg cortisone acetate as second-line endocrine therapy in postmenopausal patients with advanced breast cancer.

Clinical Trial Report AR/BC3 Supplement - Extension Trial. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 10 Oct 97. [49]

(dados em arquivo).

16. Preoperative hormone therapy for postmenopausal women with ER and/or PgR positive breast cancer: A double blind

randomized parallel group phase Iib/III trial, comparing the efficacy of 4 months preoperative letrozole (2.5 mg daily) with

pre-operative tamoxifen (20 mg daily). Clinical Study Report, Study 2026705024. Novartis Pharma AG, Basel,

Switzerland. 23 Jun 00. [53] (dados em arquivo).

17. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Clinical studies. 06 Dez 16. [87] (dados em

arquivo).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: Inibidor não-esteroidal da aromatase (inibidor da biossíntese de estrógenos); agente

antineoplásico (código ATC: L02B G04).

Mecanismo de Ação

A eliminação do efeito estimulante mediado pelo estrógeno é um pré-requisito para uma resposta do tumor, nos casos em

que o crescimento do tecido tumoral depende da presença de estrógenos. Em mulheres na pós-menopausa, os estrógenos

são derivados principalmente da ação da enzima aromatase que converte andrógenos adrenais, sobretudo a androstenediona

e a testosterona, à estrona (E1) e estradiol (E2). A supressão da biossíntese de estrógenos nos tecidos periféricos e no próprio

tecido neoplásico pode, portanto, ser conseguida pela inibição específica da enzima aromatase.

O letrozol é um inibidor não-esteroidal da aromatase. Ele inibe a enzima aromatase por se ligar competitivamente à porção

heme da subunidade do citocromo P450 da enzima, resultando em uma redução da biossíntese de estrógenos em todos os

tecidos.

Farmacodinâmica

Em mulheres sadias na pós-menopausa, doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol suprimem a estrona e o estradiol

sérico em 75 a 78% e em 78%, respectivamente, em relação aos valores basais. A supressão máxima é atingida em 48 a 78

horas.

Em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado, doses diárias de 0,1 a 5 mg suprimiram a concentração

plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75 a 95% em relação aos valores basais, em todas as pacientes

tratadas. Com doses de 0,5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estão abaixo do limite de detecção

nas análises, indicando que uma supressão maior do estrógeno é alcançada com essas doses. A supressão do estrógeno foi

mantida durante o tratamento em todas essas pacientes.

O letrozol é um inibidor altamente específico da atividade da aromatase. Não tem sido observada disfunção da

esteroidogênese adrenal. Em pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de letrozol de 0,1 a 5 mg, não foi

observada qualquer alteração clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-

desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na atividade da renina plasmática. O teste de estimulação de ACTH

realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg não

indicou qualquer atenuação na produção de aldosterona ou de cortisol. Portanto, a suplementação de glicocorticoides e

mineralocorticoides não é necessária.

Não foi observada qualquer alteração nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) em

mulheres sadias na pós-menopausa após a administração de doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol ou nas

concentrações plasmáticas de androstenediona entre pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de 0,1mg a 5

mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não leva ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis

plasmáticos de LH e FSH das pacientes não são afetados pelo letrozol nem a função tireoidiana, como avaliado pela

captação de TSH, T4 e T3.

Farmacocinética

Absorção

O letrozol é rápido e completamente absorvido no trato gastrintestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). A

alimentação diminui levemente a taxa de absorção (mediana tmáx: 1 hora em jejum versus 2 horas após alimentação; e média

Cmáx: 129 ± 20,3 nmol/L em jejum versus 98,7 ± 18,6 nmol/L após a alimentação), mas a extensão de absorção (ASC) não

é alterada. O efeito de pouca importância sobre a taxa de absorção não é considerado clinicamente relevante e, portanto, o

letrozol pode ser administrado sem se considerar o horário das refeições.

Bula_letrozol_VPS_V07

Distribuição

A taxa de ligação do letrozol às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A

concentração de letrozol nos eritrócitos é algo em torno de 80% da concentração plasmática. Após a administração de 2,5

mg de letrozol marcado com 14C, aproximadamente 82% da radioatividade no plasma corresponderam ao composto

inalterado. Portanto, a exposição sistêmica aos metabólitos é baixa. O letrozol é rápido e extensivamente distribuído aos

tecidos. Seu volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de 1,87 ± 0,47 L/kg.

Biotransformação/metabolismo

O clearance (depuração) metabólico para um metabólito farmacologicamente inativo, o carbinol, é a principal via de

eliminação do letrozol (CLm = 2,1 L/h), mas é relativamente lento quando comparado ao fluxo sanguíneo hepático (em

torno de 90 L/h). Descobriu-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o letrozol a este

metabólito.

A formação de metabólitos de pouca importância não identificados e a excreção renal e fecal direta desempenham um papel

de pouca importância na eliminação total do letrozol. Em um período de 2 semanas, após a administração de 2,5 mg de

letrozol marcado com 14C em voluntárias sadias na pós-menopausa, 88,2 ± 7,6% da radioatividade foi recuperada na urina

e 3,8 ± 0,9% nas fezes. No mínimo, 75% da radioatividade recuperada na urina em até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi

atribuída ao glucuronídeo do metabólito carbinol, em torno de 9% a 2 metabólitos não identificados e 6% ao letrozol

inalterado.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal aparente no plasma é em torno de 2 a 4 dias. Após a administração diária de 2,5 mg,

os níveis de steady-state (estado de equilíbrio) são atingidos em 2 a 6 semanas. As concentrações plasmáticas no steady-

state (estado de equilíbrio) são aproximadamente 7 vezes maiores que as concentrações medidas após a administração de

dose única de 2,5 mg, e são 1,5 a 2 vezes maiores que os valores de steady-state (estado de equilíbrio) previstos, a partir

das concentrações medidas após dose única, indicando uma leve não linearidade na farmacocinética do letrozol em

administrações diárias de 2,5 mg. Uma vez que os níveis de steady-state (estado de equilíbrio) são mantidos ao longo do

tempo, pode-se concluir que não ocorre acúmulo contínuo de letrozol.

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética do letrozol foi proporcional a dose após doses orais únicas de até 10 mg (variação de dose: 0,01 a 30

mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (variação de dose: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg ocorreu um

ligeiro aumento mais proporcional no valor ASC. Com doses diárias de 2,5 e 5 mg os valores da ASC aumentaram cerca

de 3,8 e 12 vezes ao invés de 2,5 e 5 vezes, respectivamente, quando comparado com a dose de 1,0 mg/dia. A dose

recomendada de 2,5 mg/dia pode, assim, ser uma dose limite, onde um início de um excesso de proporcionalidade torna-se

aparente, enquanto que a 5 mg/dia, o excesso de proporcionalidade é mais pronunciado. É provável que a dose de excesso

de proporcionalidade seja o resultado de uma saturação dos processos de eliminação metabólica. Níveis estáveis foram

alcançados após 1 a 2 meses, em todos os regimes de dosagem testados (0,1-5,0 mg por dia).

Populações especiais

Idosos

A idade não tem efeito na farmacocinética do letrozol.

Insuficiência Renal

Em um estudo que envolveu 16 voluntárias na pós-menopausa com graus variados de função renal [clearance (depuração)

de creatinina em 24 horas de 9 a 116 mL/min], não se detectou qualquer efeito sobre a exposição sistêmica farmacocinética

do letrozol após uma dose única de 2,5 mg. Em adição ao estudo, avaliando a influência da insuficiência renal no letrozol,

foi realizada uma análise de covariância sobre os dados de dois estudos principais (Estudo AR/BC2 e Estudo AR/BC3). O

clearance (depuração) de creatinina (CLcr) calculado [intervalo Estudo AR/BC2: 19 a 187 mL/min; intervalo Estudo

AR/BC3: 10 a 180 mL/min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos de letrozol

plasmático no estado de equilíbrio (Cmin). Além disso, os dados do Estudo AR/BC2 e Estudo AR/BC3 na segunda linha do

câncer de mama metastático não mostraram nenhuma evidência de reação adversa de letrozol no CLcr ou um prejuízo da

função renal.

Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal (CLcr ≥ 10 mL/min). Há pouca

informação disponível em pacientes com insuficiência grave da função renal (CLcr <10 mL / min).

Insuficiência Hepática

Em um estudo similar que envolveu indivíduos com graus variados de função hepática, a média dos valores da ASC das

voluntárias com insuficiência hepática moderada (escore Child-Pugh B) foi 37% maior do que a de pacientes normais, mas

ainda dentro da faixa observada em indivíduos sem a função prejudicada. Em um estudo comparando a farmacocinética do

letrozol após uma única dose oral em oito pacientes com cirrose hepática e insuficiência hepática grave (escore Child-Pugh

Bula_letrozol_VPS_V07

C) com aquelas administradas em voluntárias sadias (n = 8), observou-se ASC e t1/2 aumentados para 95 e 187%,

respectivamente. Portanto, espera-se que pacientes com câncer de mama e insuficiência hepática grave estejam mais

expostos a níveis elevados de letrozol que pacientes sem disfunção hepática grave. Entretanto, uma vez que para pacientes

tratados com 5 ou 10 mg/dia nenhum aumento na toxicidade foi observado, uma redução da dose em pacientes com

insuficiência hepática grave parece não ser justificada, contudo tais pacientes devem ser mantidos sob cuidadosa supervisão.

Além disso, em dois estudos bem controlados envolvendo 359 pacientes com câncer de mama avançado, não se observou

qualquer efeito de insuficiência renal [clearance (depuração) de creatinina calculado: 20 - 50 mL/min] ou disfunção

hepática foi encontrada com tal concentração de letrozol.

Dados de segurança pré-clínicos

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em animais de espécies padrão, não houve evidência

de toxicidade sistêmica ou no órgão-alvo.

O letrozol demonstrou um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos a até 2000 mg/kg. Em cães, o letrozol

causou sinais de toxicidade moderada com 100 mg/kg.

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães por até 12 meses, os principais achados podem ser atribuídos à

ação farmacológica do composto. Em ambas as espécies, o nível sem reação adversa foi de 0,3 mg/kg.

A administração oral de letrozol em ratas, resultou em reduções no acasalamento e índices de gravidez e aumento da perda

pré-implantação.

Em um estudo com ratos jovens, os efeitos farmacológicos de letrozol resultaram em achados esqueléticos, neuroendócrinos

e reprodutivos. Crescimento ósseo e maturação foram diminuídos na dose mais baixa (0,003 mg/kg/dia) em machos e

aumentados na dose mais baixa (0,003 mg/kg) em fêmeas. A densidade mineral óssea (DMO) também diminuiu nesta dose

em fêmeas.

Ambas as investigações, in vivo e in vitro, sobre o potencial mutagênico do letrozol não revelaram qualquer indicação de

genotoxicidade.

Em um estudo de carcinogenicidade em ratos de 104 semanas, não se observaram tumores relacionados ao tratamento em

ratos machos. Em ratas fêmeas, observou-se uma redução na incidência de tumores mamários benignos e malignos, com

todas as doses de letrozol.

Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos de 104 semanas, tumores não relacionados com o tratamento foram

observados em camundongos machos. Em camundongos fêmeas, em geral, um aumento relacionado com a dose na

incidência de tumores ovarianos benignos de células da teca granulosa foi observado em todas as doses testadas do letrozol.

Estes tumores foram considerados estar relacionados com a inibição farmacológica da síntese de estrogênio e pode ser

devido a um aumento de LH resultante da diminuição de estrogênio circulante.

A administração oral de letrozol em ratas prenhas Sprague-Dawley resultou em um leve aumento na incidência de

malformação fetal (cabeça redonda e fusão dos centros vertebrais) entre os animais tratados. Malformações semelhantes

não foram observadas em coelhos brancos da Nova Zelândia. Entretanto, não foi possível mostrar se isto foi uma

consequência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese de estrógeno), ou um efeito direto do

letrozol por si só [vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES e “Gravidez, lactação e potencial reprodutivo (homens e

mulheres)].

Observações pré-clínicas foram restritas àquelas associadas à ação farmacológica reconhecida, que é a única referência de

segurança para uso humano derivada dos estudos em animais.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Conhecida hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente.

Estado endócrino pré-menopausa; gravidez, lactação [vide Gravidez e lactação e potencial reprodutivo (homens e

mulheres) e Dados de segurança pré-clínicos].

Este medicamento pertence a categoria D de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu

médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Insuficiência renal

O letrozol não foi investigado em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 10 mL/min. Deve-se considerar

cuidadosamente o potencial de risco/benefício para tais pacientes antes da administração de letrozol.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática grave (escore Child-Pugh C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal foram

aproximadamente o dobro comparadas a voluntários sadios. Tais pacientes devem, portanto, ser mantidos sob cuidadosa

supervisão (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética).

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Efeitos ósseos

Osteoporose e/ou fraturas ósseas foram reportadas com uso de letrozol. Portanto, é recomendado um monitoramento global

da saúde óssea durante o tratamento (vide itens 9. REAÇÕES ADVERSAS e 3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS - Farmacodinâmica).

Estado de menopausa

Em pacientes cujo estado de menopausa não é claro, os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante

(FSH) e/ou estradiol devem ser medidos antes de se iniciar o tratamento com letrozol. Somente mulheres no estado

endócrino pós-menopausa devem receber letrozol.

Fertilidade

A ação farmacológica do letrozol é reduzir a produção de estrógeno através da inibição da aromatase. Em mulheres na pré-

menopausa, a inibição da síntese de estrógeno leva ao aumento do feedback (realimentação) nos níveis de gonadotrofina

(LH, FSH). Os níveis de FSH aumentados, por sua vez, estimulam o crescimento folicular, e podem induzir a ovulação.

Interações

A coadministração de letrozol com tamoxifeno, outros antiestrógenos ou terapias contendo estrógenos devem ser evitados

uma vez que estas substâncias podem diminuir a ação farmacológica do letrozol. O mecanismo desta interação é

desconhecido (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Uma vez que cansaço e tontura têm sido observados com o uso de letrozol e sonolência tem sido reportada incomumente,

é recomendada cautela na condução de veículos e/ou operação de máquinas.

Gravidez, lactação e potencial reprodutivo (homens e mulheres)

Gravidez

Resumo de risco

O letrozol é contraindicado em mulheres grávidas (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES). O letrozol pode causar dano

fetal quando administrado em uma mulher grávida. A paciente deve ser informada do risco potencial ao feto, caso letrozol

seja utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante a utilização deste medicamento.

Não existem estudos clínicos conduzidos em mulheres grávidas com letrozol. Entretanto, existem relatos pós-

comercialização de abortos espontâneos e anomalias congênitas em recém-nascidos de mães que tomaram letrozol (vide

item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES) durante a gestação. Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos

demonstraram embriotoxicidade e fetotoxicidade induzida por letrozol bem como teratogenicidade. O letrozol causou

efeitos adversos na gestação, incluindo má formações congênitas em ratos e coelhos em doses muito menores do que a dose

diária máxima recomendada para humanos (DMRH) numa base de mg/m2. Os efeitos observados incluíram maior perda

pós implantação da gravidez e reabsorção, menos fetos vivos e má formação fetal que afetam o sistema renal e esquelético.

Casos isolados de defeitos congênitos (fusão labial, genitália ambígua) foram relatados em bebês nascidos de mulheres

expostas ao uso off label (tratamento de infertilidade, indução de ovulação) de letrozol durante a gestação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu

médico em caso de suspeita de gravidez.

Dados em animais

Nos estudos de desenvolvimento embrio fetal, ratas grávidas receberam doses orais de letrozol de até 0,03mg/kg/dia durante

o período de organogênese. Estudos de reprodução em ratos mostraram embriotoxicidade e fetotoxicidade em doses de

letrozol ≥ 0,003mg/kg/ durante a organogênese que é igual ou superior a 1/100 do DMRH (base mg/m2). Os efeitos embrio

e fetotóxicos observados em doses ≥ 0,003 mg/kg incluíram mortalidade intrauterina, aumento de reabsorção, aumento de

perda pós-implantação, diminuição do número de fetos vivos e anomalias fetais, incluindo encurtamento da papila renal,

dilatação do ureter, edema e variações esqueléticas. Doses de letrozol de 0,03 mg/kg, que é 1/10 do DMRH (base mg/m2),

foram teratogênicas e causaram cabeça abobadada e fusão vertebral cervical/central em fetos.

No estudo de desenvolvimento embrio fetal em coelhas grávidas, a administração oral de letrozol foi associado a sinais de

embriotoxicidade e fetotoxicidade em doses ≥ 0,006 mg/kg/dia, como indicado pelo aumento de reabsorção, aumento de

perda pós-implantação e diminuição do número de fetos vivos. Não houve evidência de teratogenicidade.

Lactação

Resumo de risco

O letrozol está contraindicado durante a lactação (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Não se sabe se letrozol é excretado no leite humano. Não há dados sobre os efeitos de letrozol sobre a criança

amamentada ou na produção de leite. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e, devido ao potencial de

reações adversas em lactentes de letrozol, a mulher que esteja amamentando deve ser informada sobre os riscos potenciais

Bula_letrozol_VPS_V07

para a criança. Os benefícios de desenvolvimento e saúde do aleitamento devem ser considerados juntamente com a

necessidade clínica da mãe para letrozol e quaisquer potenciais efeitos adversos de letrozol sobre a criança amamentada

ou da condição materna subjacente.

Dados em animais

A exposição de ratos lactentes ao letrozol foi associado a um desempenho reprodutivo prejudicado da prole masculina

com uma dose de letrozol tão baixa quanto 0,003 mg/kg/dia. Não houveram efeitos sobre o desempenho reprodutivo da

prole feminina.

Potencial reprodutivo (homens e mulheres)

Contracepção

O médico precisa discutir com a paciente sobre a necessidade do uso de um método de contracepção adequado para

mulheres que tenham potencial de engravidar, incluindo mulheres que estejam na perimenopausa ou aquelas que

iniciaram recentemente a pós-menopausa, até que este estado de pós-menopausa esteja totalmente estabelecido.

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas de que os dados humanos e os estudos em animais

demonstraram que letrozol é prejudicial ao feto em desenvolvimento. As mulheres sexualmente ativas de potencial

reprodutivo devem utilizar contracepção eficaz (método que resultem em taxas de gravidez menores que 1%) ao utilizar

letrozol durante o tratamento e por 20 dias (5x T½) após interromperem o tratamento com letrozol.

Infertilidade

Estudos de fertilidade em ratos mostraram que letrozol tem efeitos adversos na fertilidade masculina e feminina em doses

relevantes para o homem. A exposição de letrozol em ratos lactentes foi associado a um desempenho reprodutivo

prejudicado da prole masculina com uma dose de letrozol tão baixa quanto 0,003 mg/kg/dia. Não houveram efeitos sobre

o desenvolvimento reprodutivo da prole feminina.

Num estudo de ratos jovens, a fertilidade diminuída em todas as doses (menor dose de 0,003 g/kg/dia) foi acompanhada

por hipertrofia da hipófise, alterações testiculares que incluíram degeneração do epitélio tubular

seminífero e atrofia do trato reprodutivo feminino. Com exceção do tamanho ósseo em fêmeas e alterações morfológicas

nos testículos, todos os efeitos foram pelo menos parcialmente reversíveis. Com base nos estudos em animais, letrozol

pode prejudicar a fertilidade em machos de potencial reprodutivo.

Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O letrozol é metabolizado principalmente no fígado e as enzimas do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2A6 medeiam o

clearance (depuração) metabólico do letrozol. Portanto, a eliminação sistêmica de letrozol pode ser influenciada por

fármacos conhecidos por afetarem a CYP3A4 e CYP2A6. O metabolismo do letrozol parece ter uma afinidade baixa para

a enzima CYP3A4, porque a enzima não pode ser saturada em concentrações de mais de 150 vezes superiores às observadas

no plasma para letrozol no estado de equilíbrio em situação clínica típica.

Fármacos que podem aumentar as concentrações séricas de letrozol

Inibidores das atividades da CYP3A4 e CYP2A6 podem diminuir o metabolismo de letrozol e, assim, aumentar a

concentração plasmática de letrozol. A administração concomitante com medicamentos que inibem fortemente estas

enzimas (inibidores fortes de CYP3A4: incluindo, mas não limitado a cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir,

claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (por exemplo, metoxisaleno) podem aumentar a exposição ao letrozol. Portanto, é

recomendado precaução em pacientes para os quais os inibidores fortes de CYP3A4 e CYP2A6 são administrados.

Fármacos que podem diminuir as concentrações séricas de letrozol

Os indutores das atividades da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do letrozol e, assim, diminuir a concentração

plasmática do letrozol. A administração concomitante de medicamentos que induzem a CYP3A4 (por exemplo, fenitoína,

rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Erva de São João) pode reduzir a exposição ao letrozol. Portanto, é recomendado

precaução em pacientes para os quais os indutores fortes de CYP3A4 são indicados. Nenhum medicamento indutor é

conhecido para CYP2A6.

A coadministração de letrozol (2,5mg) e 20 mg diárias de tamoxifeno resultou em uma redução nos níveis plasmáticos de

letrozol em média de 38%. A experiência clínica na segunda-linha dos ensaios de câncer de mama indica que nem o efeito

terapêutico do tratamento com letrozol e nem a ocorrência de reações adversas aumentam se letrozol for administrado

imediatamente após o tamoxifeno. O mecanismo desta interação é desconhecido.

Fármacos que podem ter suas concentrações séricas sistêmicas alteradas pelo letrozol

In vitro, o letrozol inibe as isoenzimas do citocromo P450 CYP2A6 e, moderadamente, CYP2C19, mas a relevância clínica

é desconhecida. Portanto, precaução é indicada quando da administração de letrozol concomitantemente com medicamentos

Bula_letrozol_VPS_V07

cuja eliminação depende principalmente de CYP2C19 e cujo índice terapêutico é estreito (por exemplo, fenitoína,

clopidogrel). Nenhum substrato com índice terapêutico estreito é conhecido para CYP2A6.

Estudos clínicos de interação com cimetidina (um conhecido inibidor não específico de CYP2C19 e CYP34A e varfarina

(substrato sensível para CYP2C9 com uma estreita janela terapêutica e comumente usados como comedicação em

população alvo do letrozol)) indicaram que a coadministração de letrozol com esses medicamentos não resultam em

interações medicamentosas clinicamente significativas.

Uma revisão na base de dados de ensaios clínicos indicou nenhuma evidência de outras interações clinicamente relevantes

com outros medicamentos comumente prescritos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:

Comprimido revestido, cor ocre (amarelo), circular, biconvexo, liso dos dois lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de administração

O letrozol deve ser tomado por via oral, e pode ser tomado com ou sem alimentos porque os alimentos não têm efeito sobre

a extensão da absorção.

Dose perdida

A dose perdida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da dose seguinte, a

dose perdida deve ser ignorada, e o paciente deve voltar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser

dobradas, pois com doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg, foi observado excesso de proporcionalidade da

exposição sistêmica (vide item 3. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS).

Posologia

População alvo geral

- Adultos

A dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg uma vez ao dia. No tratamento adjuvante e adjuvante estendido, o tratamento

com letrozol deve continuar por 5 anos ou até a recorrência/recidiva da doença, ou o que ocorrer primeiro.

Em um grande estudo pivotal de letrozol versus tamoxifeno no tratamento adjuvante, nenhum benefício em eficácia e

segurança foi obtido pela administração sequencial desses tratamentos comparados com letrozol administrado

continuamente por 5 anos. Em pacientes com doença metastática, o tratamento com letrozol deve continuar até que a

progressão do tumor seja evidente. No cenário (pré-operatório) neoadjuvante, o tratamento com letrozol deve ser continuado

durante 4 a 8 meses, a fim de estabelecer a redução ótima do tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com

letrozol deve ser interrompido, a cirurgia marcada e/ou outras opções terapêuticas discutidas com o paciente.

População especial

- Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose de letrozol é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (escore Child-

Pugh A ou B). Dados insuficientes estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave, porém os pacientes

com insuficiência hepática grave (escore Child-Pugh C) devem ser mantidos sob estreita supervisão (vide itens 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

-Farmacocinética).

- Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose de letrozol é necessário para pacientes com insuficiência renal com clearance (depuração) de

creatinina (CLcr) ≥ 10 mL/min. Dados insuficientes estão disponíveis nos casos de insuficiência renal com CLcr<10

mL/min (vide itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacocinética).

- Pacientes pediátricos

Bula_letrozol_VPS_V07

O letrozol não é recomendado para uso em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia de letrozol em crianças e

adolescentes com idade até 17 anos não foram estabelecidas. Dados limitados estão disponíveis e nenhuma recomendação

sobre posologia pode ser feita.

- Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

O letrozol foi bem tolerado de forma geral em todos os estudos, tanto em primeira linha como em segunda linha no

tratamento do câncer de mama avançado, bem como no tratamento adjuvante de câncer de mama inicial e no tratamento

adjuvante estendido em mulheres que receberam terapia prévia padrão com tamoxifeno. Aproximadamente um terço das

pacientes tratadas com letrozol nos cenários metastático e neoadjuvante, aproximadamente 81% das pacientes no cenário

adjuvante (tanto para os braços de letrozol e tamoxifeno), 87-88% dos pacientes nos braços de tratamento sequenciais, com

uma duração mediana de tratamento de 60 meses, e aproximadamente 80% das pacientes no cenário adjuvante estendido

(tanto para os braços de letrozol e placebo, numa duração mediana de tratamento de 60 meses) apresentaram reações

adversas. Geralmente as reações adversas observadas são principalmente de natureza leve a moderada, sendo a maioria

associada à privação de estrógeno.

Os relatos de reações adversas mais frequentes nos estudos clínicos foram: ondas de calor, artralgia, náuseas e fadiga.

Muitas das reações adversas podem ser atribuídas às consequências farmacológicas normais da privação de estrógeno (por

ex. ondas de calor, alopecia e sangramento vaginal). As seguintes reações adversas ao medicamento, listadas na tabela 9,

foram reportadas a partir de estudos clínicos e de experiências pós-comercialização com letrozol.

Tabela 9- Resumo tabulado das reações adversas ao medicamento a partir dos estudos clínicos e de experiência pós

comercialização com letrozol

As reações adversas estão dispostas por ordem de frequência, onde as mais frequentes aparecem primeiro, usando a seguinte

convenção: muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1%, < 10%), incomum (≥ 0,1%, < 1%), rara (≥ 0,01%, <0,1%), muito rara

(< 0,01%), não conhecidas (não podem se estimadas a partir dos dados disponíveis).

Tabela 9 – Reações adversas ao medicamento

Infecções e infestações

Incomum: infecção do trato urinário

Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)

Incomum: dor tumoral1

Distúrbios nos sistemas sanguíneo e linfático

Incomum: leucopenia

Distúrbios no sistema imunológico

Desconhecida: reação anafilática

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito comum: hipercolesterolemia

Comuns: diminuição do apetite, aumento do apetite

Distúrbios psiquiátricos

Comum: depressão

Incomuns: ansiedade (incluindo nervosismo), irritabilidade

Distúrbios no sistema nervoso

Comuns: dor de cabeça, tontura, vertigem

Incomuns: sonolência, insônia, alterações de memória, disestesia (incluindo parestesia, hipoestesia), digeusia,

acidente cerebrovascular, síndrome do túnel do carpo

Distúrbios oculares

Incomuns: catarata, irritação ocular, visão embaçada

Distúrbios cardíacos

Comum: palpitações

Incomuns: taquicardia, eventos isquêmicos cardíacos (incluindo nova angina ou agravamento de angina, angina

exigindo cirurgia, infarto do miocárdio e isquemia do miocárdio)

Distúrbios vasculares

Muito comum: ondas de calor

Comum: hipertensão

Incomum: tromboflebite (incluindo tromboflebite venosa superficial e profunda)

Raras: embolia pulmonar, trombose arterial, infarto vascular cerebral

Bula_letrozol_VPS_V07

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomuns: dispneia, tosse

Distúrbios gastrintestinais

Comuns: náusea, vômito, dispepsia, constipação, diarreia, dor abdominal

Incomuns: estomatite, boca seca

Distúrbios hepatobiliares

Incomuns: aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubina, icterícia

Muito rara: hepatite

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo

Muito comum: hiperidrose

Comuns: alopecia, pele seca, erupção cutânea (rash) (incluindo rash eritematoso, maculopapular, psoriaseforme

e vesicular)

Incomuns: prurido, urticária

Desconhecidas: angioedema, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme

Distúrbios músculo-esquelético e dos tecidos conjuntivos

Muito comum: artralgia

Comuns: mialgia, dor óssea, osteoporose, fraturas ósseas, artrite, dores nas costas

Desconhecida: dedo em gatilho

Distúrbios urinários e renais

Incomum: poliaciúria

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

Comum: hemorragia vaginal

Incomuns: descarga vaginal, ressecamento vulvovaginal e dor nas mamas

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Muito comum: fadiga (incluindo astenia, mal-estar)

Comum: edema periférico, dor torácica

Incomuns: edema geral, pirexia, ressecamento da mucosa, sede

Laboratorial

Comum: aumento de peso

Incomum: perda de peso

Lesões, envenenamento e complicações de procedimento

Comum2: queda3

Reações adversas reportadas somente em presença de metástases

Frequência determinada com base em dados do estudo FACE

Em alguns casos, queda pode ser reportado como uma consequência de outros eventos adversos tais como tontura e

vertigem.

Descrição das reações adversas ao medicamento selecionadas

- Reações Adversas Cardíacas

No tratamento adjuvante, em adição aos dados apresentados na tabela 5, os seguintes eventos adversos foram relatados para

letrozol e tamoxifeno, respectivamente (duração média do tratamento de 5 anos): angina requerendo cirurgia (1,0% versus

1,0%); insuficiência cardíaca (1,1% versus 0,6%), hipertensão (5,6% versus 5,7%), acidente vascular cerebral (AVC)

/ataque isquêmico transitório (AIT) (2,1% versus 1,9%).

No tratamento adjuvante estendido para letrozol (duração média do tratamento de 5 anos) e placebo (duração média de

tratamento de 3 anos), respectivamente: angina requerendo cirurgia (0,8% versus 0,6%), nova angina ou agravamento da

angina (1,4% versus 1,0 %); infarto do miocárdio (1,0% versus 0,7%); evento tromboembólico* (0,9% versus 0,3%);

AVC/ataque isquêmico transitório* (1,5% versus 0,8%) foram relatados.

Eventos marcados com * são estatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

- Reações adversas esqueléticas

Para dados esqueléticos de segurança no tratamento adjuvante, por favor, consulte a Tabela 5.

No tratamento adjuvante estendido, significativamente mais pacientes tratados com letrozol apresentaram fraturas ósseas

ou osteoporose (10,4% fraturas ósseas e 12,2% osteoporose) do que pacientes no braço placebo (5,8% e 6,4%,

respectivamente). A duração média do tratamento foi 5 anos para letrozol, comparado com 3 anos para o placebo.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Casos isolados de superdose com letrozol foram relatados.

Não se conhece nenhum tratamento específico para superdose, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Bula_letrozol_VPS_V07

Histórico de Alteração da Bula - letrozol

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera

bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

19/05/2015

0438499157

10459 –

GENÉRICO

– Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

2,5 mg

27/08/2015

0765438153

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados de

armazenamento

medicamento

VPS

Comprimido

revestido

2,5 mg

21/09/2016

2306354168

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

2,5 mg

14/03/2017

0405419179

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Resultados de

Eficácia

Contraindicaçõe

Advertências e

Precauções

Reações

Adversas

VPS

Comprimido

revestido

2,5 mg

19/07/2019

0632482197

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

-Resultados de

Eficácia

- Características

farmacológicas

-Reações

Adversas

-Farmacêutico

responsável

VPS

Comprimido

revestido

2,5 mg

22/04/2021 153441821

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

-Reações

Adversas

VPS

Comprimido

revestido

2,5 mg

Não

aplicável

Não aplicável

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

- Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

2,5 mg