background image

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 
 
 

Levetiracetam 

 

 

 

Comprimido Revestido 

250 mg e 750 mg 

 

 

 

        

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bula para Profissional de Saúde 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO 

 

levetiracetam 

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999. 

 

 

APRESENTAÇÕES 

Comprimido revestido de 250 mg ou 750 mg: embalagem com 30 ou 60 comprimidos. 

 

USO ORAL 

 

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS 

 

 

COMPOSIÇÃO: 

Cada comprimido revestido de 250 mg contém: 

levetiracetam....................................................................................................................250 mg 

excipientes* q.s.p ........................................................................................................... 1 comprimido revestido 

*Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício, hiprolose, macrogol, estearato de magnésio,  álcool 

polivinílico, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo. 

 

Cada comprimido revestido de 750 mg contém: 

levetiracetam....................................................................................................................750 mg 

excipientes* q.s.p ........................................................................................................... 1 comprimido revestido 

*Excipientes: celulose microcristalina,  croscarmelose sódica, dióxido de silício, hiprolose, macrogol, estearato de magnésio, álcool 

polivinílico, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, amarelo crepúsculo, cloroidróxido de alumínio 

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 

 

1. INDICAÇÕES 

Este medicamento é indicado como monoterapia para o tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária em 

pacientes a partir dos 16 anos com diagnóstico recente de epilepsia. 

 

Levetiracetam é indicado como terapia adjuvante no tratamento de: 

- Crises focais/parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 6 anos, com 

epilepsia; 

- Crises mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 12 anos, com epilepsia mioclônica juvenil; 

-  Crises tônico-clônicas  primárias generalizadas em adultos, adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade, com epilepsia 

idiopática generalizada. 

 

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA  

Crises focais/parciais em adultos e adolescentes a partir de 16 anos com epilepsia 

- Monoterapia:   

O estudo duplo-cego, com grupo paralelo, de não inferioridade, para monoterapia foi realizado, comparando-se o levetiracetam (LEV) 

e carbamazepina (CBZ) de liberação controlada em pacientes de 16 anos de idade ou acima com diagnóstico de epilepsia de início 

recente. As crises foram focais/parciais não provocadas (tipo IA, IB ou IC com clara origem focal) ou crises tônico-clônicas 

generalizadas (sem clara origem focal), categorizadas de acordo com a Classificação Internacional das Crises e Epilepsias da Liga 

Internacional Contra a Epilepsia (ILAE). O estudo foi realizado em 85 centros de 13 países (Europa e África do Sul). 

Ao final do período de triagem de 1 semana, pacientes elegíveis foram estratificados pelo tipo de crise (IA/IB/IC ou IC/IIE sem clara 

origem focal) e randomicamente atribuídos para receber CBZ CR (n = 291) ou LEV (n = 285), por até 121 semanas dependendo da 

resposta. Conservadoramente, uma formulação de liberação controlada (CR) de carbamazepina foi utilizada para minimizar os eventos 

adversos. 

O tratamento foi iniciado com uma titulação de 2 semanas tanto com carbamazepina CR 200 mg/dia ou levetiracetam 500 mg/dia, 

seguido por uma estabilização de 1 semana nos níveis da dose alvo (carbamazepina CR 400 mg/dia ou levetiracetam 1000 mg/dia). 

Os pacientes que não apresentaram crises durante o período de avaliação de 26 semanas permaneceram com esta dose neste período, e 

nas 26 semanas seguintes como terapia de manutenção. Se um paciente tivesse uma crise durante o período de avaliação, um 

escalonamento (feito ao longo de 2 semanas com estabilização de 1 semana) para a dose de nível 2 deveria ser feita (carbamazepina CR 

800 mg/dia ou levetiracetam 2000 mg/dia). De modo similar, os pacientes que tiveram uma crise durante o período de avaliação da dose 

de nível 2 puderam passar por outro escalonamento de dose para carbamazepina 1200 mg/dia ou levetiracetam 3000 mg/dia. 

Nos níveis de dose 2 e 3, o período de avaliação foi constituído por 26 semanas, seguido por um período de manutenção de 26 semanas. 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

Quinhentos e setenta e nove (579) pacientes foram randomizados. Aproximadamente metade dos pacientes de cada grupo de tratamento 

completou o estudo (53,6% dos pacientes randomizados com CBZ e 54% dos pacientes randomizados com LEV). A distribuição pela 

categoria do tipo de crise foi similar em ambos os grupos de tratamento, com cerca de 86,7% dos pacientes classificados por terem 

experimentado crises focais/parciais com clara origem focal. A maioria dos pacientes permaneceram no nível de dose 1 (81,7% dos 

pacientes randomizados com CBZ e 73,4% dos pacientes randomizados com LEV na população PP – população avaliada por protocolo). 

Um desfecho primário definido prospectivamente foi a proporção de pacientes da população PP há 6 meses livres de crises na última 

dose avaliada.   

Cento e setenta e três (73%) dos pacientes PP no braço LEV estavam livres de crises por pelo menos 6 meses na última dose avaliada, 

comparado com 171 pacientes (72,8%) no braço CBZ. A diferença absoluta ajustada entre LEV e CBZ (IC 95% bicaudal) obtida de um 

modelo de regressão logística incluindo um fator para uma categoria de crise como a última avaliada (IA/IB/IC versus IC/IIE) foi igual 

a 0,2% (-7,8%; 8,2%). O limite inferior do intervalo de confiança (-7,8%) foi acima do limite de não inferioridade determinado pelo 

protocolo (-15%) para esta análise de eficácia primária, e portanto, LEV pode ser considerado não inferior a CBZ na proporção de 

sujeitos livres de crises por pelo menos 6 meses na primeira dose avaliada na população PP. Considerando outro desfecho clinicamente 

significante, 56,6% e 58,5% dos pacientes de LEV e CBZ, respectivamente, ficaram livres de crises por 1 ano. 

 

- Terapia adjuvante: 

A eficácia de levetiracetam como terapia adjuvante (adicionada a outras drogas antiepilépticas) em adultos foi estabelecida em três 

estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cego, placebo controlado, em pacientes que tiveram crises focais/parciais 

refratárias com ou sem generalização secundária. A formulação em comprimidos foi utilizada em todos esses estudos. Nesses estudos, 

904 pacientes foram randomizados com placebo, 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg/dia. Os pacientes inscritos no Estudo 1 ou no Estudo 

2 tiveram crises focais/parciais refratárias por pelo menos 2 anos e usaram 2 ou mais fármacos antiepilépticos (FAEs) clássicos. Os 

pacientes incluídos no Estudo 3 tiveram crises refratárias por pelo menos 1 ano e utilizaram pelo menos um FAE clássico. No período 

do estudo, pacientes estavam utilizando um regime de dose estável de pelo menos um e poderiam utilizar no máximo dois FAEs. Durante 

o período basal, pacientes tiveram pelo menos duas crises focais/parciais durante cada período de 4 semanas. 

 

Estudo 1: 

O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, placebo controlado, grupo paralelo conduzido em 41 centros nos Estados Unidos comparando 

levetiracetam 1000 mg/dia (n = 98), levetiracetam 3000 mg/dia (n = 101) e placebo (n = 95) administrado em doses igualmente divididas 

duas vezes ao dia. 

Após um período basal prospectivo de 12 semanas, pacientes foram randomizados para um dos três grupos de tratamento descritos 

acima. Um tratamento de 18 semanas consistiu em um período de 6 semanas seguidos por um período de avaliação de dose fixa de 12 

semanas, durante as quais regimes de FAEs se mantiveram constantes. A medida primária de eficácia foi uma comparação entre grupos 

da redução percentual da frequência das crises focais/parciais semanais em comparação ao placebo ao longo de todo o período de 

avaliação (considerando as últimas 2 semanas de titulação + 12 semanas do período de avaliação). Variáveis secundárias de resultado 

incluíram a taxa de respondedores (incidência de pacientes com uma redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de 

crises focais/parciais). Os resultados da análise do Estudo 1 estão disponíveis na Tabela 1. 

 

Tabela 1: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises focais/parciais no Estudo 1 

 

 

Placebo (na = 95) 

Levetiracetam 1000 

mg/dia 

(na = 98) 

 

Levetiracetam 3000 

mg/dia 

(na = 101) 

 

 

na 

 

93

 

94

 

98

 

Percentual de redução 

na frequência de crises 

focais/parciais contra o 

placebo

 

-

 

20,9%*

 

27,7%*

 

* p ≤ 0,001. 

na = nº total de pacientes na população com intenção de tratar (ITT), na = nº de pacientes durante o período de avaliação. 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal 

na frequência de crises focais/parciais ao longo do período de avaliação (considerando as 2 últimas semanas da titulação + 12 semanas 

do período de avaliação) nos 3 grupos de estudo (eixo x) está representada na Figura 1: 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

 

Estudo 2: 

O Estudo 2 foi um estudo duplo-cego, placebo controlado, cruzado, conduzido em 62 centros na Europa comparando levetiracetam 

1000 mg/dia (n=106), levetiracetam 2000 mg/dia (N=106) e placebo (n=112) administrado em doses divididas igualmente duas vezes 

ao dia. 

O primeiro período do estudo (Período A) foi desenhado para ser analisado como um estudo de grupo paralelo. Após um período de 

base prospectivo de até 12 semanas, os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de tratamento descritos acima. Um período 

de tratamento de 16 semanas consistiu em um período de titulação de 4 semanas, seguidos por um período de avaliação de dose fixa de 

12 semanas, durante as quais regimes concomitantes de FAE foram mantidos constantes. O desfecho primário de eficácia foi uma 

comparação entre a redução percentual na frequência de crises focais/parciais semanais em relação ao placebo durante o período de 

avaliação. As variáveis secundárias dos resultados incluíram a taxa de resposta (incidência de pacientes com uma redução maior ou 

igual a 50% a partir do basal na frequência de crises focais/parciais). Os resultados das análises do Período A estão disponíveis na 

Tabela 2. 

 

Tabela 2: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises focais/parciais no Estudo 2: Período A

 

 

 

Placebo (na=112) 

Levetiracetam 1000 

mg/dia 

(na=106) 

 

Levetiracetam 2000 

mg/dia 

(na= 106) 

 

na 

 

 

106

 

101

 

95

 

Percentual de redução na 

frequência de crises 

focais/parciais  contra  o 

placebo

 

-

 

16,4%*

 

17,7%**

 

*p =0 ,006, **p = 0,003. 

na = nº de pacientes na população com intenção de tratar (ITT); n = nº de pacientes na população com intenção de tratar (ITT) durante 

o período de avaliação. 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal 

na frequência de crises focais/parciais ao longo do período de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) nos 3 grupos 

de estudo (eixo x) está representada na Figura 2: 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

*p = 0,019;**p < 0,001 versus placebo (regressão logística). 

 

- Estudo 3 

O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, placebo controlado, grupo paralelo, conduzido em 47 centros na Europa comparando 

levetiracetam 3000 mg/dia (n = 181) e placebo (n = 105) administrados em pacientes com crises focais/parciais refratárias, com ou sem 

generalização secundária, recebendo somente um FAE concomitante. A droga em estudo foi administrada em duas doses divididas. 

Após um período de base de 12 semanas, os pacientes foram randomizados em um dos dois grupos de tratamento descritos acima. O 

período de tratamento de 16 semanas consistiu em um período de titulação de 4 semanas, seguido por um período de avaliação de 12 

semanas com dose fixa de levetiracetam administrado como terapia adjuvante (add-on) e um período de 2 semanas para seleção de 

respondedores, durante o qual doses concomitantes de FAEs foram mantidas constantes. O desfecho primário de eficácia foi a 

comparação entre grupos da redução percentual da frequência de crises semanais em relação ao placebo ao longo de todo o período 

randomizado de avaliação add-on (considerando 12 semanas de avaliação com dose fixa de levetiracetam administrado como terapia 

adjuvante + 2 semanas do período de seleção de respondedores). As variáveis de desfecho secundário incluíram a taxa de respondedores 

(incidência de pacientes com uma redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crises focais/parciais). A Tabela 3 

possui os resultados da análise do Estudo 3. 

 

Tabela 3: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises focais/parciais no Estudo 3

 

 

 

Placebo 

(na = 105) 

Levetiracetam 3000 

mg/dia 

 (n= 181) 

 

na 

 

 

102

 

171

 

Percentual de redução na 

frequência de crises 

focais/parciais contra  o 

placebo

 

-

 

22,2%*

 

*p < 0,001. 

na = nº total de pacientes na população com intenção de tratar (ITT); n = nº de pacientes no período de avaliação add-on

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal 

na frequência de crises focais/parciais ao longo do período de avaliação add-on (considerando 12 semanas de avaliação com dose fixa 

de levetiracetam administrado como terapia adjuvante + 2 semanas do período de seleção de respondedores) nos 2 grupos de estudo 

(eixo x) está representada na Figura 3: 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

 

Em uma análise agrupada destes três estudos, a porcentagem de pacientes que alcançaram 50% ou mais de redução a partir do basal na 

frequência de crises focais/parciais por semana em uma dose estável (12/14 semanas) foi de 27,7%, 31,6% e 41,3% para pacientes com 

1000, 2000 ou 3000 mg de levetiracetam respectivamente, e 12,6% para pacientes recebendo placebo. 

 

Crises focais/parciais em pacientes pediátricos com epilepsia 

 

- População pediátrica (4 a 16 anos de idade) 

A eficácia de levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes pediátricos foi 

estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, conduzido em 60 centros na América do Norte, 

em crianças de 4 a 16 anos de idade com crises focais/parciais não controladas por fármacos antiepilépticos (FAEs) padrão. Pacientes 

elegíveis com uma dose estável de 1-2 FAEs, que ainda vivenciaram pelo menos 4 crises focais/parciais durante as 4 semanas antes da 

triagem, assim como pelo menos 4 crises focais/parciais em cada um dos dois períodos de 4 semanas do período basal, foram 

randomizados para receber levetiracetam ou placebo. A população inscrita incluiu 198 pacientes (levetiracetam = 101, placebo = 97) 

com crises refratárias focais/parciais, com ou sem generalização secundária. O estudo consistiu em um período basal de 8 semanas e 

um período de titulação de 4 semanas seguido por um período de avaliação de 10 semanas. O doseamento teve início com uma dose de 

20 mg/kg/dia em duas doses divididas. Durante o período de tratamento, as doses de levetiracetam foram ajustadas em incrementos de 

20 mg/kg/dia, com intervalos de 2 semanas para a dose alvo de 60 mg/kg/dia. O desfecho primário de eficácia foi a comparação entre 

grupos do percentual de redução na frequência de crises focais/parciais semanais em relação ao placebo durante todo o período 

randomizado de 14 semanas (titulação + período de avaliação). As variáveis de desfecho secundário incluíram a taxa de respondedores 

(incidência de pacientes com redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crises focais/parciais por semana). Na 

Tabela 4 estão disponibilizados os resultados deste estudo: 

 

Tabela 4: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises focais/parciais 

 

 

Placebo 

(n = 97) 

Levetiracetam 

(n = 101) 

 

Percentual de redução na 

frequência de crises focais/parciais 

contra o placebo

 

-

 

26,8%*

 

*p = 0,0002. 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal 

na frequência de crises focais/parciais ao longo de todo o período de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) dentro 

dos dois grupos de tratamento (eixo x) é apresentada na Figura 4. 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

 

Com a continuidade do tratamento de longo prazo, 11,4% dos pacientes ficaram livres de crises por pelo menos 6 meses e 7,2% ficaram 

livres de crises por pelo menos 1 ano. 

 

Crises mioclônicas em pacientes ≥ 12 anos de idade 

 

A eficácia de levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes de 12 anos de idade ou 

mais com epilepsia mioclônica juvenil foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, 

conduzido em 37 centros de 14 países. Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1 FAE que vivenciaram uma ou mais crises 

mioclônicas por dia por pelo menos 8 dias durante o período basal de 8 semanas foram randomizados tanto para levetiracetam quanto 

para placebo. A população inscrita incluiu 120 pacientes (levetiracetam = 60, placebo = 60) com epilepsia idiopática generalizada, que 

incluiu epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia tipo ausência juvenil ou epilepsia com crises tônico-clônicas generalizadas ao despertar. 

A maioria era de pacientes com epilepsia mioclônica juvenil. Pacientes foram titulados por 4 semanas com uma dose alvo de 3000 

mg/dia e tratados com uma dose estável de 3000 mg/dia por 12 semanas (período de avaliação). A droga de estudo foi administrada em 

duas doses. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes com uma redução de pelo menos 50% no número de dias por 

semana com uma ou mais crises mioclônicas durante o período de tratamento (titulação + período de avaliação) quando comparado com 

o basal. Variáveis de desfecho secundário incluíram ausência de crise (crises mioclônicas) e taxa de resposta na frequência de crise 

mioclônica por semana durante o período de tratamento. A Tabela 5 apresenta os resultados deste estudo para o desfecho primário de 

eficácia. 

 

Tabela 5: Taxa de resposta (redução maior ou igual a 50% a partir do basal) em dias de crise mioclônica por semana 

 

 

Placebo 

(n = 60) 

Levetiracetam 

(n = 60) 

 

Percentual de respostas

 

23,3%

 

58,3%*

 

*p = 0,0002. 

Com a continuidade do tratamento a longo prazo, 28,6% dos pacientes ficaram livres das crises mioclônicas por pelo menos 6 meses e 

21% ficaram livres das crises mioclônicas por pelo menos 1 ano. 

 

Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em pacientes ≥ 6 anos de idade 

 

A eficácia de levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes de 6 anos de idade ou 

mais com epilepsia idiopática generalizada, com crises tônico-clônicas primárias generalizadas (PGTC), foi estabelecida em um estudo 

multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, conduzido em 50 centros de 8 países. Pacientes elegíveis com uma dose 

estável de 1 ou 2 FAEs que vivenciaram pelo menos 3 crises PGTC durante o período basal combinado (pelo menos uma convulsão 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

PGTC durante 4 semanas antes do período basal prospectivo e pelo menos uma crise PGTC durante as 4 semanas do período basal 

prospectivo) foram randomizados para levetiracetam ou para placebo. O período basal combinado de 8 semanas é referido como “linha 

basal” no restante desta seção. A população incluída foi de 164 pacientes (levetiracetam = 80, placebo = 84) com epilepsia idiopática 

generalizada (predominantemente epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia ausência juvenil, epilepsia ausência infantil ou crises 

generalizadas tônico-clônicas ao despertar). Cada uma dessas síndromes de epilepsia idiopática generalizada foi bem representada nesta 

população de pacientes. 

Os pacientes foram titulados por 4 semanas com uma dose alvo de 3000 mg/dia para adultos ou uma dose alvo pediátrica de 60 mg/kg/dia 

e tratados com uma dose estável de 3000 mg/dia (ou 60 mg/kg/dia para crianças) por 20 semanas (período de avaliação). A droga de 

estudo foi administrada em duas doses igualmente divididas/dia.   

O desfecho primário de eficácia foi a redução percentual a partir do basal na frequência das crises PGTC semanais, para os grupos de 

tratamento com levetiracetam e placebo durante o período de tratamento (titulação + período de avaliação). Houve uma diminuição 

estatisticamente significativa a partir do basal da frequência de PGTC nos pacientes tratados com levetiracetam em comparação aos 

pacientes tratados com placebo. A significância estatística versus placebo indica um valor p de < 0,05. 

 

Tabela 6: Redução percentual média na frequência de crises PGTC por semana 

 

 

Placebo 

(n = 84) 

Levetiracetam 

(n = 78) 

 

Efeito do tratamento na 

redução percentual da 

frequência de crises PGTC

 

-

 

28,3%*

 

*p = 0,004. 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal 

na frequência de crises PGTC durante todo o período de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) nos dois grupos de 

tratamento (eixo x) é apresentada na Figura 6. 

 

 

 

Com a continuidade do tratamento a longo prazo, 47,4% dos pacientes ficaram livres das crises tônico-clônicas por pelo menos 6 meses 

e 31,5% ficaram livres das crises tônico-clônicas por pelo menos 1 ano. 

 

Referências: 

– Clinical study report N01061: A multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, positive controlled trial comparing the efficacy 

and safety of levetiracetam (1000 to 3000 mg/day oral b.i.d.) to carbamazepine (400 to 1200 mg/day oral b.i.d.), used as monotherapy 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

for up to a maximum of 121 weeks in subjects (≥ 16 years) newly or recently diagnosed as suffering from epilepsy, and experiencing 

partial or generalized tonic-clonic seizures. 

– Clinical study report N132: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (500 and 1500 mg b.i.d., tablets) add-on treatment 

in epileptic patients with partial onset seizures: a 38- week double-blind placebo-controlled parallel multicenter trial. 

– Clinical study report N051: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (500 and 1000 mg b.i.d., tablets) add-on treatment 

in refractory epileptic patients with partial onset seizures: a 32-week double-blind placebo-controlled crossover multicenter trial. 

– Clinical study report N138: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (1500 mg b.i.d., 500 mg tablets) monotherapy in 

epileptic patients with complex partial onset seizures, having experienced improved seizure control under add-on treatment.  

– Clinical study report N159: Evaluation of The Efficacy and Tolerability of Levetiracetam Add-On Treatment in Refractory Pediatric 

Patients With Partial Onset Seizures: A 28Week Double-Blind, Placebo-Controlled Multi-Center Trial (4 years to < 16 years) 

– Clinical study report N166: A double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of 

levetiracetam (LEV) (oral tablets of 500 mg b.i.d.), at a dose of 3000 mg/day as adjunctive treatment in adolescents (≥ 12 years) and 

adults (≤ 65 years) suffering from idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures. 

– Clinical study report N01057: A double-blind, multicenter, randomized, placebo-control ed study to evaluate the efficacy and safety 

of adjunctive treatment with 3000 mg/day (pediatric target dose of 60 mg/kg/day) oral levetiracetam (LEV) (166, 250, and 500 mg 

tablets), in adult and pediatric subjects (4-65 years) suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic 

(PGTC) seizures. 

 

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 

Propriedades farmacodinâmicas 

A substância ativa, levetiracetam, é um derivado da pirrolidona (enantiômero-S de α-etil-2-oxo1-pirrolidina acetamida), quimicamente 

não relacionada com substâncias ativas antiepilépticas existentes. 

 

Mecanismo de ação: 

O mecanismo de ação do levetiracetam ainda não é elucidado completamente, mas parece ser diferente dos mecanismos antiepilépticos 

já existentes. Experiências in vitro e in vivo  sugerem que o levetiracetam não altera as características básicas da célula nem a 

neurotransmissão normal. Estudos in vitro mostram que o levetiracetam afeta os níveis de Ca2+ intraneuronais, pela inibição parcial das 

correntes de Ca2+ das reservas intraneuronais. Adicionalmente, reverte parcialmente as reduções nas correntes de entrada do GABA e 

da glicina, induzidas pelo zinco e pelas ß-carbolinas. Além disto, em estudos in vitro demonstrou-se que o levetiracetam se liga a um 

local específico no tecido cerebral dos roedores. Este local de ligação é a proteína 2A da vesícula sináptica, que se pensa estar envolvida 

na fusão das vesículas e na exocitose dos neurotransmissores. O levetiracetam e análogos relacionados mostram uma ordem de grandeza 

de afinidade para a ligação com proteína 2A da vesícula sináptica, que se correlaciona com a potência da sua proteção anticonvulsivante, 

no modelo audiogênico de epilepsia em camundongo. Este resultado sugere que a interação entre o levetiracetam e a proteína 2A da 

vesícula sináptica parece contribuir para o mecanismo de ação antiepiléptica do fármaco. 

 

Efeitos farmacodinâmicos: 

O levetiracetam induz proteção contra a crise em um grande número de modelos animais de crises focais/parciais e primárias 

generalizadas sem apresentar um efeito pró-convulsivante. O metabólito primário é inativo. No homem, uma atividade em ambas as 

condições de epilepsia parcial e generalizada (descarga epileptiforme/resposta fotoparoxística) confirmou o perfil farmacológico pré-

clínico de largo espectro. 

 

Propriedades farmacocinéticas 

O levetiracetam é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com uma baixa variabilidade intra e 

interindividual. Não há alteração da depuração após administração repetida. Não há evidência de qualquer variabilidade relevante 

relacionada com o sexo, raça ou ritmo circadiano. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em pacientes com 

epilepsia. 

Devido à sua absorção completa e linear, os níveis plasmáticos podem ser deduzidos a partir da dose oral de levetiracetam expressa em 

mg/kg de peso corporal. Deste modo, não é necessária a monitorização dos níveis plasmáticos de levetiracetam. 

Foi demonstrada uma correlação significativa entre as concentrações na saliva e no plasma, em adultos e crianças (a relação entre 

concentrações na saliva/plasma variou de 1 a 1,7 para a formulação dos comprimidos orais e 4 horas após administração para a 

formulação da solução oral). 

 

- Absorção: 

O levetiracetam é rapidamente absorvido após administração por via oral. A biodisponibilidade oral absoluta é próxima a 100%. 

Os picos das concentrações plasmáticas (Cmáx) são atingidos 1,3 horas após a administração. O estado de equilíbrio é atingido 2 dias 

após um esquema de administração de duas vezes por dia.   

Os picos das concentrações (Cmáx) são habitualmente de 31 e 43 µg/mL, após uma dose única de 1000 mg e de uma dose repetida de 

1000 mg duas vezes por dia, respectivamente. 

A extensão de absorção é independente da dose e não é alterada pelos alimentos. 

 

- Distribuição: 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos em humanos. 

Nem o levetiracetam, nem o metabólito primário se ligam significativamente às proteínas plasmáticas (< 10%). 

O volume de distribuição do levetiracetam é aproximadamente de 0,5 a 0,7 L/kg, um valor próximo do volume de água corporal total. 

 

- Biotransformação: 

O levetiracetam não é extensivamente metabolizado nos humanos. A principal via metabólica (24% da dose) é uma hidrólise enzimática 

do grupo acetamida. A produção do metabólito primário, ucb L057, não é suportado pelas isoformas do citocromo hepático P450. A 

hidrólise do grupo acetamida foi determinável em um vasto número de tecidos incluindo as células sanguíneas. 

O metabólito ucb L057 é farmacologicamente inativo. 

Dois metabólitos menores também foram identificados. Um deles foi obtido por hidroxilação do anel pirrolidona (1,6% da dose) e o 

outro pela abertura do anel pirrolidona (0,9% da dose). 

Outros componentes não identificados foram responsáveis por apenas 0,6% da dose. 

Não foi evidenciada qualquer interconversão enantiomérica in vivo para o levetiracetam ou para o seu metabólito primário. 

O levetiracetam e seu metabólito primário tem mostrado, in vitronão inibir as isoformas principais do citocromo hepático humano 

P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2D6, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), a glucuronil transferase (UGT1A1 e UGT1A6) e as atividades da epóxido-

hidroxilase. 

Além disso, o levetiracetam não afeta a glucuronidação in vitro do ácido valproico. 

Em hepatócitos humanos em cultura, o levetiracetam teve efeito mínimo ou ausência de efeito sobre a conjugação do etinilestradiol ou 

CYP1A1/2. O levetiracetam provocou indução moderada sobre CYP2B6 e CYP3A4 em altas concentrações (680 µg/mL), porém, em 

concentrações aproximadas do Cmáx seguindo-se duas doses diárias de 1500 mg, os efeitos não foram considerados biologicamente 

relevantes. Deste modo, a interação de levetiracetam com outras substâncias, ou vice-versa, é pouco provável. 

 

- Eliminação: 

A meia-vida plasmática em adultos foi 7 ± 1 hora e não se alterou com a dose, a via de administração ou com a administração repetida. 

A depuração corporal total média foi 0,96 mL/min/kg. 

A principal via de excreção é a via urinária, sendo responsável por 95% da dose (aproximadamente 93% da dose foi excretada no 

intervalo de 48 horas). A excreção via fecal foi responsável por apenas 0,3% da dose. 

A excreção urinária cumulativa do levetiracetam e do seu metabólito primário foi responsável por 66% e 24% da dose, respectivamente 

durante as primeiras 48 horas. 

A depuração renal do levetiracetam e do ubc L057 é de 0,6 e 4,2 mL/min/kg, respectivamente, indicando que o levetiracetam é excretado 

por filtração glomerular com subsequente reabsorção tubular e que o metabólito primário é igualmente excretado por secreção tubular 

ativa, em adição à filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam está correlacionada com a depuração da creatinina. 

 

- Idosos: 

Nos idosos, a meia-vida é aumentada em cerca de 40% (10 a 11 horas). Isto está relacionado com a diminuição da função renal nestes 

indivíduos (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). 

 

- População pediátrica: 

- Crianças (4 aos 12 anos) 

Após uma administração oral de dose única (20 mg/dia) a crianças epiléticas, a meia-vida do levetiracetam foi de 6 horas. A depuração 

corporal aparente foi de 1,43 mL/min/kg. 

Após uma administração de doses orais repetidas (20 a 60 mg/dia) a crianças epiléticas (4 a 12 anos), o levetiracetam foi rapidamente 

absorvido. O pico da concentração plasmática foi observado 0,5 a 1 hora após a administração. Foram observados aumentos lineares e 

proporcionais à dose para o pico da concentração plasmática e para a área sob a curva. A meia-vida de eliminação foi de, 

aproximadamente, 5 horas. A depuração corporal aparente foi de 1,1 mL/min/kg. 

 

Na análise farmacocinética populacional efetuada em pacientes com idades entre 1 mês e 16 anos após administração oral, o peso 

corporal teve uma correlação significativa com a depuração aparente (a depuração aumentou com o aumento do peso corporal) e com 

o volume de distribuição aparente. A idade também teve influência em ambos os parâmetros. Este efeito foi mais pronunciado nas 

crianças mais novas, diminuindo com o aumento da idade, até se tornar negligenciável por volta dos 4 anos de idade. 

Nas análises farmacocinéticas populacionais verificou-se um aumento de cerca de 20% na depuração aparente do levetiracetam quando 

este foi coadministrado com fármaco antiepiléptico (FAE) indutor enzimático. 

 

- Comprometimento renal: 

A depuração corporal aparente de levetiracetam e do seu metabólito primário está correlacionada com a depuração da creatinina. 

Recomenda-se, além disso, o ajuste da dose diária de manutenção de levetiracetam, com base na depuração de creatinina em pacientes 

com comprometimento renal moderado e grave (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).  

Nos indivíduos adultos em fase anúrica terminal, a meia-vida foi aproximadamente 25 e 3,1 horas, durante períodos inter-diálise e intra-

diálise, respectivamente. 

A remoção fracional do levetiracetam foi de 51%, durante uma sessão comum de diálise de 4 horas. 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

- Comprometimento hepático: 

Em indivíduos com comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) e moderado (Child-Pugh B), a farmacocinética de levetiracetam 

permaneceu inalterada. Na maioria dos indivíduos com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C), a depuração corpórea total 

foi de 50% comparado a pacientes normais, mas a diminuição da depuração renal foi responsável pela maior parte da diminuição (vide 

item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

 

 

4. CONTRAINDICAÇÕES 

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a outros derivados da pirrolidona ou a qualquer um dos excipientes. 

Categoria de risco na gravidez: C. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

 

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 

- Descontinuação 

De acordo com a prática clínica atual, se levetiracetam tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a sua descontinuação seja efetuada 

de forma gradual (exemplo: nos adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg: reduções de 500 mg duas vezes ao dia, a cada duas 

a quatro semanas; nas crianças com mais de 6 meses de idade e adolescentes com menos de 50 kg de peso, a diminuição da dose não 

deve exceder 10 mg/kg duas vezes ao dia, a cada duas semanas). 

 

- Contagem de células sanguíneas 

Casos de diminuição na contagem de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) 

foram descritos em associação à administração de levetiracetam. Contagens completas de células sanguíneas são recomendadas em 

pacientes apresentando fraqueza, pirexia (febre), infecções recorrentes ou distúrbios de coagulação (vide item 9. REAÇÕES 

ADVERSAS). 

 

- Insuficiência renal 

A administração de levetiracetam em pacientes com comprometimento renal poderá necessitar de um ajuste da dose. Em pacientes com 

comprometimento grave da função  hepática, recomenda-se a avaliação da função renal antes de selecionar a dose (vide item 8. 

POSOLOGIA E MODO DE USAR). 

 

- Suicídio 

Foram notificados suicídio, tentativa de suicídio e ideias e comportamento suicida em pacientes tratados com levetiracetam. 

Os pacientes e seus cuidadores devem ser aconselhados a contatar o médico assim que surjam sinais de depressão e/ou ideias e 

comportamento suicida. 

 

- Transtornos psiquiátricos e alterações no comportamento 

Levetiracetam pode causar alterações no comportamento (por exemplo, agressividade, agitação, raiva, ansiedade, apatia, depressão, 

hostilidade e irritabilidade) e sintomas psicóticos. Os pacientes tratados com levetiracetam devem ser monitorizados quanto a sinais e 

sintomas psiquiátricos. 

 

-Agravamento de crises epilépticas 

Pode ser observada uma reação paradoxal do agravamento de crises epilépticas, especialmente ao iniciar o tratamento ou no aumento 

da dose. 

A falta de eficácia ou o agravamento de crises epilépticas foi relatado em pacientes com epilepsia associada à mutação no gene 

SCN8A. 

 

Este medicamento pode potencializar o prolongamento do intervalo QT, o que aumenta o risco de ataque de arritmias 

ventriculares graves do tipo “torsades de pointes”, que é potencialmente fatal (morte súbita). 

 

Fertilidade, gravidez e lactação 

 

- Gravidez 

O levetiracetam não deve ser usado durante a gravidez a menos que seja clinicamente necessário. 

 

Dados de pós-comercialização de alguns registros de gravidez documentaram os resultados em mais de 1000 mulheres expostas à 

monoterapia com levetiracetam durante o primeiro trimestre de gravidez. No geral, estes dados não sugerem um aumento substancial 

no risco de malformações importantes, embora este não possa ser completamente excluído. O tratamento com múltiplos medicamentos 

antiepilépticos está associado a um risco maior de malformações em comparação à monoterapia, e portanto, esta deve ser considerada. 

 

Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (vide, Dados de segurança pré-clínica). Tal como acontece com outros 

medicamentos antiepilépticos, as alterações fisiológicas durante a gravidez podem afetar a concentração de levetiracetam. Houve relatos 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

de diminuição na concentração de levetiracetam durante a gravidez. Esta diminuição é mais pronunciada durante o terceiro trimestre 

(até 60% da concentração basal antes da gravidez). A descontinuação dos tratamentos antiepilépticos pode resultar na exacerbação da 

doença, o que pode ser perigoso para a mãe e para o feto. A gravidez de mulheres em tratamento com levetiracetam deve ser monitorada. 

 

Categoria de risco na gravidez: C. 

 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

 

- Lactação 

O levetiracetam é excretado no leite humano materno. Portanto, a amamentação não é recomendada. No entanto, se o tratamento com 

levetiracetam for necessário durante a amamentação, o benefício/risco do tratamento deve ser avaliado tendo em consideração a 

importância da amamentação. 

 

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento 

ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-

dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.    

 

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas 

 

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas. 

Devido a possíveis sensibilidades individuais diferentes, alguns pacientes poderão apresentar sonolência ou outros sintomas 

relacionados com o sistema nervoso central, especialmente no início do tratamento ou após um aumento da dose. Assim sendo, 

recomenda-se precaução nos pacientes que executam tarefas especializadas, por exemplo, condução de veículos ou utilização de 

máquinas. 

 

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar máquinas no início do tratamento ou ao aumentar a dose, pois sua 

habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.   

 

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.  

 

Dados de segurança pré-clínica 

 

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais em humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, 

genotoxicidade e carcinogenicidade. 

Efeitos adversos não observados nos estudos clínicos, mas verificados em ratos e em menor grau em camundongos, em níveis de 

exposição semelhantes aos níveis de exposição em humanos e com possível relevância para o uso clínico foram: alterações hepáticas 

indicando uma resposta adaptativa, tais como um aumento de peso e hipertrofia centrolobular, infiltração lipídica e aumento das enzimas 

hepáticas no plasma. 

 

Carcinogênese 

O levetiracetam foi administrado em ratos durante 104 semanas em doses de 50, 300 e 1800 mg/kg/dia. A dose mais alta corresponde a 

6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos (3000 mg) em mg/m2. Esta dose também levou a uma exposição sistêmica 

(ASC) de aproximadamente 6 vezes a obtida com a dose diária máxima em humanos. Não houve evidência de carcinogenicidade. Dois 

estudos foram conduzidos em camundongos. Em um estudo, os camundongos receberam levetiracetam na dieta por 80 semanas em 

níveis de dose de 60, 240 e 960 mg/kg/dia (a dose mais alta é equivalente a 2 vezes a dose máxima diária em mg/m2 ou em termos de 

exposição). No segundo estudo, os camundongos receberam levetiracetam através de sonda oral durante 2 anos em níveis de dose de 

1000, 2000 e 4000 mg/kg/dia. Devido à baixa sobrevida com a dose de 4000 mg/kg/dia, neste estudo, a dose mais alta foi reduzida para 

3000 mg/kg/dia (equivalente a 12 vezes a dose máxima diária recomendada em humanos). 

Nenhum dos estudos mostrou evidência de carcinogenicidade.     

 

Foram efetuados dois estudos de desenvolvimento embrio-fetal (EFD) em ratos com doses de 400, 1200 e 3600 mg/kg/dia. Com a dose 

de 3600 mg/kg/dia observou-se, em apenas um dos dois estudos EFD, uma ligeira diminuição no peso fetal associada a um aumento 

marginal de anomalias menores/alterações esqueléticas. Não foram observados efeitos sobre a mortalidade embrionária e não houve 

aumento da incidência de malformações. O NOAEL (nível de efeito adverso não observável) foi de 3600 mg/kg/dia para ratas grávidas 

(doze vezes a dose máxima diária recomendada para humanos em mg/m2) e 1200 mg/kg/dia para fetos. 

 

Foram efetuados quatro estudos de desenvolvimento embrio-fetal em coelhos abrangendo as doses de 200, 600, 800, 1200 e 1800 

mg/kg/dia. A dose de 1800 mg/kg/dia induziu uma toxicidade maternal marcada e uma diminuição no peso fetal associada ao aumento 

de incidência de fetos com anomalias cardiovasculares/esqueléticas. O NOAEL foi < 200 mg/kg/dia para as mães e 200 mg/kg/dia para 

os fetos (igual à dose máxima diária recomendada para humanos, considerando mg/m2). 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

Foi efetuado um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos com doses de levetiracetam de 70, 350 e 1800 mg/kg/dia. O 

NOAEL foi ≥ 1800 mg/kg/dia para as fêmeas F0, e para a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da ninhada F1 até o desmame 

(6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos, considerando mg/m2). 

 

Estudos animais realizados em ratos e cães recém-nascidos e jovens demonstraram que não ocorreram efeitos adversos sobre nenhum 

dos desfechos padronizados para avaliação do desenvolvimento e de maturação, com doses de até 1800 mg/kg/dia (6-17 vezes a dose 

máxima diária recomendada para humanos, considerando mg/m2). 

 

Atenção: levetiracetam 250 mg contém o corante óxido de ferro amarelo que pode, eventualmente, causar reações alérgicas. 

 

Atenção: levetiracetam 750 mg contém os corantes óxido de ferro amarelo e amarelo crepúsculo que podem, eventualmente, 

causar reações alérgicas. 

 

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 

- Medicamentos antiepilépticos 

Dados indicam que levetiracetam não influencia as concentrações séricas de medicamentos antiepilépticos existentes (fenitoína, 

carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidona) e que estes medicamentos antiepilépticos não 

influenciam a farmacocinética de levetiracetam. 

 

A depuração de levetiracetam foi 22% mais alta em crianças utilizando FAEs indutores enzimáticos comparado com crianças que não 

estavam utilizando FAEs indutores enzimáticos. O ajuste de dose não é recomendado. O levetiracetam não teve qualquer efeito nas 

concentrações plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato ou lamotrigina. 

 

- Probenecida 

A probenecida (500 mg quatro vezes ao dia), um agente bloqueador da secreção tubular renal, mostrou inibir a depuração renal do 

metabólito primário, mas não a do levetiracetam. Contudo, a concentração deste metabólito permanece baixa. Espera-se que outros 

medicamentos excretados por secreção tubular ativa possam também reduzir a depuração renal do metabólito. 

O efeito do levetiracetam sobre o probenecida não foi estudado e o efeito de levetiracetam sobre outros medicamentos secretados 

ativamente, exemplo, AINEs, sulfonamidas e metotrexato é desconhecido. 

 

- Contraceptivos orais e outras interações farmacocinéticas 

O levetiracetam 1000 mg por dia não influenciou a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel); os 

parâmetros endócrinos (hormônio luteinizante e progesterona) não sofreram alteração. O levetiracetam 2000 mg por dia não influenciou 

a farmacocinética da digoxina e da varfarina; os tempos de protrombina não sofreram alteração. A coadministração com digoxina, 

contraceptivos orais e varfarina não influenciou a farmacocinética do levetiracetam. 

 

- Antiácidos 

Não estão disponíveis dados relativos à influência dos antiácidos sobre a absorção do levetiracetam. 

 

- Laxantes 

Foram observados relatos isolados de diminuição de eficácia quando o laxante osmótico macrogol foi administrado concomitantemente 

a levetiracetam oral. Assim, a administração oral de macrogol não deve ser realizada dentro de 1 hora (antes ou após) da administração 

de levetiracetam. 

 

- Alimentos e álcool 

A extensão de absorção do levetiracetam não sofreu qualquer alteração com a ingestão de alimentos, mas a taxa de absorção diminuiu 

ligeiramente. 

Não estão disponíveis dados sobre a interação do levetiracetam com o álcool.   

 

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO 

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30 °C). 

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação. 

 

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

 

Levetiracetam) 250 mg: comprimido revestido oblongo, de cor amarela, com marcação em baixo relevo em uma das faces.  

Levetiracetam) 750 mg: comprimido revestido oblongo, de cor alaranjada, com marcação em baixo relevo em uma das faces. 

 

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR 

Modo de usar 

Os comprimidos revestidos devem ser tomados por via oral, engolidos com líquido. O levetiracetam pode ser ingerido com ou sem 

comida. A dose diária é administrada em duas doses igualmente divididas (a cada 12 horas), aproximadamente no mesmo horário de 

cada dia. 

 

Posologia 

 

- Doses para Monoterapia no tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária em pacientes a partir dos 16 

anos com diagnóstico recente de epilepsia. 

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia, a qual poderá ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg 

duas vezes ao dia, após duas semanas. A dose pode ainda ser aumentada em incrementos de 250 mg duas vezes ao dia, a cada duas 

semanas, dependendo da resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg duas vezes ao dia. 

 

Não foram conduzidos estudos clínicos para Monoterapia no tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária 

em pacientes com menos de 16 anos e diagnóstico recente de epilepsia (vide item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). 

 

- Doses para Terapia adjuvante no tratamento de: 

 

- Crises focais/parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 6 anos, com 

epilepsia;  

- Crises mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 12 anos, com epilepsia mioclônica juvenil; 

 Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos, adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade, com epilepsia 

idiopática generalizada.   

 

Terapia adjuvante em adultos (≥ 18 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) com peso igual ou superior a 50 kg. 

A dose terapêutica inicial é de 500 mg/duas vezes ao dia. Esta dose poderá ser iniciada no primeiro dia de tratamento. 

 

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose diária poderá ser aumentada até o máximo de 1500 mg/duas vezes ao dia. A 

alteração das doses pode ser efetuada com aumentos ou reduções de 500 mg/duas vezes ao dia, a cada duas a quatro semanas. 

 

Terapia adjuvante em crianças (dos 6 aos 11 anos) e adolescentes (dos 12 aos 17 anos) com peso inferior a 50 kg. 

A dose terapêutica inicial é de 10 mg/kg duas vezes ao dia. 

 

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até 30 mg/kg duas vezes ao dia. A alteração das doses não 

deve exceder aumentos ou reduções de 10 mg/kg duas vezes ao dia, a cada duas semanas. Deve ser utilizada a dose eficaz mais baixa. 

A posologia em crianças com peso igual ou superior a 50 kg é igual à dos adultos. 

 

Recomendações posológicas para crianças e adolescentes (a partir de 6 anos e com peso inferior a 50 kg): 

 

Peso 

 

Dose inicial: 10 mg/kg duas 

vezes ao dia 

Dose máxima: 30 mg/kg 

duas vezes ao dia 

20 kg(1) 

 

200 mg duas vezes ao dia 

600 mg duas vezes ao dia 

25 kg 

250 mg duas vezes ao dia 

750 mg duas vezes ao dia 

A partir de 50 kg (2) 

 

500 mg duas vezes ao dia 

1500 mg duas vezes ao dia 

(1)

 Crianças com peso igual ou inferior a 25 kg devem, preferencialmente, iniciar o tratamento com levetiracetam, 100 mg/mL solução 

oral. 

(2) A posologia em crianças e adolescentes com 50 kg ou mais é igual à dos adultos. 

 

A forma farmacêutica comprimido revestido não é adaptada para bebês e crianças com menos de 6 anos. Levetiracetam solução oral é 

a forma farmacêutica ideal para uso nesta população. Além disso, as concentrações disponíveis de levetiracetam comprimidos revestidos 

não são apropriadas para o tratamento inicial em crianças com menos de 25 kg, para pacientes incapazes de deglutir comprimidos ou 

para administração de doses menores que 250 mg. Em todas estas situações deve ser utilizada a solução oral de levetiracetam. 

 

Ajustes de dose para populações especiais 

 

- Idosos (a partir de 65 anos) 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

É recomendado um ajuste de dose em pacientes idosos com alteração da função renal (vide abaixo). 

 

- Pacientes com comprometimento renal 

 

A dose diária de levetiracetam deverá ser individualizada de acordo com a função renal, pois a depuração está relacionada com a função 

renal. Para crianças com comprometimento renal, as doses de levetiracetam devem ser ajustadas com base na função renal, uma vez que 

sua depuração está relacionada com a função renal. Esta recomendação é baseada em um estudo com pacientes adultos com 

comprometimento renal. 

 

Consultar as tabelas a seguir e ajustar a dose conforme indicado. Para usar as tabelas de doseamento, uma estimativa da depuração da 

creatinina em pacientes (CLcr) em mL/min/1,73 m2 é necessária. 

 

Para adultos e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg, o CLcr em mL/min pode ser calculado a partir da determinação da 

creatinina sérica (mg/dL) usando a fórmula seguinte: 

 

CLcr (mL/min) = [140 - idade (anos)] x peso (kg) (x 0,85 para mulheres)    

                               72 x creatinina sérica (mg/dL) 

 

A CLcr é então ajustada em função da superfície corporal (SP) de acordo com a fórmula: 

 

CLcr (mL/min/1,73 m2) = CLcr (mL/min) x 1,73 

                                          SP paciente (m2) 

 

Para adolescentes mais novos, crianças e bebês, utilizando a seguinte fórmula (fórmula de Schwartz):  

            

CLcr = Altura (cm) x ks 

      Creatinina sérica (mg/dL) 

 

ks = 0,45 para recém-nascidos de termo e bebês até 1 ano de idade; ks = 0,55 para crianças com menos de 13 anos de idade e adolescentes 

do sexo feminino; ks = 0,7 para adolescentes do sexo masculino. 

 

Ajuste de dose em pacientes adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg e comprometimento da função renal: 

 

 

Grupo 

 

Depuração de creatinina 

(mL/min/1,73 m2) 

Dosagem e frequência 

Normal 

≥ 80 

 

500 a 1500 mg/ duas vezes 

ao dia 

 

Leve 

50 - 79 

500 a 1000 mg/ duas vezes 

ao dia 

 

Moderado 

30 - 49 

 

250 a 750 mg/ duas vezes ao 

dia 

Grave 

< 30 

 

250 a 500 mg/ duas vezes ao 

dia 

 

Pacientes em fase terminal de 

doença renal sujeitos à diálise (1) 

 

500 a 1000 mg uma vez ao dia (2) 

 

(1)

 É recomendada uma dose de ataque de 750 mg no primeiro dia de tratamento com levetiracetam. 

(2) 

Após a diálise, é recomendada uma dose suplementar de 250 a 500 mg. 

 

Ajuste de dose para crianças e adolescentes, a partir de 6 anos, com peso inferior a 50 kg e comprometimento da função renal: 

 

Grupo 

 

Depuração de creatinina 

(mL/min/1,73 m2) 

Dosagem e frequência (1) 

 

 

Crianças e adolescentes com peso 

inferior a 50 kg 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

 

Normal 

≥ 80 

10 a 30 mg/kg (0,10 a 0,30 mL/kg) 

duas vezes ao dia 

Leve 

50 – 79 

10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 mL/kg) 

duas vezes ao dia 

Moderado 

30 – 49 

5 a 15 mg/kg (0,05 a 0,15 mL/kg) 

duas vezes ao dia 

Grave 

< 30 

5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 mL/kg) 

duas vezes ao dia 

Pacientes em fase terminal de 

doença renal sujeitos à diálise 

10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 mL/kg) 

uma vez ao dia (2) (3) 

 

(1)

 Levetiracetam solução oral deve ser usado para doses inferiores a 250 mg e para pacientes incapazes de deglutir comprimidos. 

(2)

 É recomendada uma dose de ataque de 15 mg/kg (0,15 mL/kg) no primeiro dia de tratamento de levetiracetam. 

(3)

 É recomendada uma dose suplementar de 5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 mL/kg) posteriormente à diálise. 

 

- Pacientes com comprometimento hepático 

 

Não é necessário qualquer ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Em pacientes com 

comprometimento hepático grave, a depuração de creatinina poderá subestimar o comprometimento renal. Portanto, é recomendada 

uma redução de 50% da dose diária de manutenção, quando a depuração de creatinina for < 60 mL/min/1,73 m2.   

 

- Descontinuação do tratamento: 

 

No caso de interrupção do tratamento, tal como para outros medicamentos antiepilépticos, levetiracetam deverá ser descontinuado 

gradualmente (vide item 5. Advertências e Precauções). 

 

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. 

 

9. REAÇÕES ADVERSAS 

Estudos clínicos 

O levetiracetam foi administrado em mais de 3000 indivíduos e pacientes. Mil e vinte e três (1023) pacientes com epilepsia participaram 

dos estudos clínicos controlados. Dados combinados de segurança desses estudos conduzidos em pacientes adultos mostraram que 

46,4% e 42,2% dos pacientes tiveram reações adversas nos grupos levetiracetam e placebo, respectivamente, e que 2,4% e 2% dos 

pacientes experimentaram reações adversas sérias nos grupos levetiracetam e placebo, respectivamente. 

As reações adversas mais comumente reportadas foram sonolência, astenia e tontura. Na análise combinada de segurança não houve 

evidência da relação dose-resposta, mas a incidência e severidade de reações adversas relacionadas ao Sistema Nervoso Central 

diminuíram com o tempo. 

Na monoterapia, 49,8% dos pacientes apresentaram pelo menos uma reação adversa. As reações adversas mais frequentemente relatadas 

foram fadiga e sonolência.   

Um estudo conduzido em pacientes pediátricos (4 a 16 anos) mostrou que 55,4% dos pacientes do grupo levetiracetam e 40,2% dos 

pacientes do grupo placebo relataram reações adversas. 

Reações adversas sérias foram relatadas por 0,0% dos pacientes do grupo levetiracetam e 1% dos pacientes do grupo placebo.    

Os eventos adversos mais comumente reportados foram sonolência, hostilidade, nervosismo, instabilidade emocional, agitação, 

anorexia, astenia e dor de cabeça na população pediátrica. Os resultados de segurança em pacientes pediátricos foram consistentes com 

o perfil de segurança de levetiracetam em adultos, exceto pelas reações adversas de comportamento e psiquiátricas, que foram mais 

comuns em crianças que em adultos (38,6% versus 18,6%). Entretanto, o risco relativo foi similar em crianças se comparado aos adultos. 

Um estudo de segurança pediátrico duplo cego, placebo controlado com um desenho de não inferioridade avaliou os efeitos cognitivos 

e neuropsicológicos de levetiracetam em crianças de 4 a 16 anos de idade com crises focais/parciais. Concluiu-se que levetiracetam não 

foi diferente (não inferior) do placebo considerando-se a alteração em relação ao basal na pontuação do teste Leiter-R Atenção e 

Memória (Memory Screen Composite) na população por protocolo. Os resultados relacionados ao funcionamento comportamental e 

emocional indicaram uma piora nos pacientes tratados com levetiracetam no comportamento agressivo, como mensurado de forma 

padronizada e sistemática, utilizando um instrumento validado (CBCL – Achenback Child Behavior Checklist). Os pacientes, no entanto, 

que receberam levetiracetam no estudo aberto de acompanhamento de longo prazo não apresentaram piora no funcionamento 

comportamental e emocional. 

Um estudo conduzido em adultos e adolescentes com crises mioclônicas (12 a 65 anos) mostrou que 33,3% dos pacientes do grupo 

levetiracetam e 30% dos pacientes no grupo placebo relataram reações adversas. As reações adversas mais comumente relatadas foram 

dor de cabeça e sonolência. A incidência de reações adversas em pacientes com crises mioclônicas foi mais baixa do que em pacientes 

adultos com crises focais/parciais (33,3% versus 46,4%). 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

Um estudo conduzido em adultos e crianças (4 a 65 anos) com epilepsia idiopática generalizada com crises tônico-clônicas primárias 

generalizadas mostrou que 39,2% dos pacientes do grupo levetiracetam e 29,8% dos pacientes do grupo placebo relataram reações 

adversas. A reação adversa mais comumente relatada foi fadiga. 

 

A incidência de reações adversas relatadas dos estudos clínicos foi: 

 

Reação muito comum (> 1/10): 

- Distúrbios do sistema nervoso: sonolência e dor de cabeça; 

- Infecções e infestações: nasofaringite. 

 

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): 

- Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, diarreia, dispepsia, náusea, vômito; 

- Distúrbios do sistema nervoso: crise convulsiva, distúrbio de equilíbrio, tontura, tremor; 

- Distúrbios psiquiátricos: agressividade, depressão, hostilidade, insônia, irritabilidade, nervosismo; 

- Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia; 

O risco de anorexia é maior quando topiramato é coadministrado com levetiracetam. 

- Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem; 

- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse; 

- Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: rash. 

 

Reação incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) 

- Distúrbios do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia; 

 - Distúrbios do metabolismo e nutrição: aumento de peso; 

 - Distúrbios psiquiátricos: instabilidade emocional/mudança de humor, agitação; 

- Distúrbios do sistema nervoso: amnésia, coordenação anormal/ataxia cerebelar, distúrbio de atenção, prejuízo de memória; 

- Distúrbios oculares: diplopia, visão borrada; 

- Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: eczema, prurido; 

- Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: mialgia; 

- Injúria, envenenamento e complicações do procedimento: ferimento. 

 

Reação rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) 

- Infecções e infestações: infecção; 

- Distúrbios psiquiátricos: distúrbios de personalidade, pensamento anormal; 

- Distúrbios do sistema nervoso: hipercinesia. 

 

- Experiência pós-comercialização: 

 

Na experiência pós-comercialização, distúrbios psiquiátricos e do sistema nervoso foram os mais frequentemente relatados. 

 

Adicionalmente às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas acima, as seguintes reações adversas foram 

reportadas na experiência pós-comercialização. Os dados são insuficientes para suportar uma estimativa da incidência na população a 

ser tratada. 

 

- Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (com supressão da medula óssea identificada em 

alguns dos casos) e agranulocitose; 

- Distúrbios cardíacos: prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma; 

- Distúrbios do sistema imune: reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), reações anafiláticas; 

- Distúrbios do metabolismo e nutrição: hiponatremia; 

-  Distúrbios psiquiátricos: comportamento anormal, raiva, delírio, ataque de pânico, ansiedade, estado de confusão, alucinação, 

distúrbios psicóticos, suicídio, tentativa de suicídio e ideação suicida; 

- Distúrbios do sistema nervoso: parestesia, coreoatetose, discinesia, letargia, distúrbio de marcha, agravamento das crises epilépticas; 

- Distúrbios da pele e do sistema subcutâneo: necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, alopecia 

e angioedema. 

Em vários casos de alopecia, a recuperação foi observada com a descontinuação do levetiracetam. 

- Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético: fraqueza muscular, rabdomiólise e aumento da enzima creatina-fosfoquinase no 

sangue; 

- Distúrbios gastrintestinais: pancreatite; 

- Distúrbios hepatobiliares: hepatite, insuficiência hepática;  

- Distúrbios do sistema renal e urinário: dano renal agudo; 

- Investigações: teste anormal da função hepática, perda de peso. 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

Descrição das reações adversas selecionadas 

A prevalência de rabdomiólise e aumento da enzima creatina-fosfoquinase no sangue é significativamente mais alta em pacientes 

japoneses em relação aos pacientes não japoneses. 

 

Casos raros de prolongamento do intervalo QT foram observados na vigilância pós-comercialização. 

 

Evidências também sugerem uma possível predisposição da população japonesa à síndrome neuroléptica maligna (SNM). 

 

Casos raros de desenvolvimento de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) em pacientes com histórico subjacente de TOC ou 

transtornos psiquiátricos foram observados na vigilância pós-comercialização. 

 

As reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos (também conhecidas como Reações Medicamentosas com Eosinofilia e 

Sintomas Sistêmicos, DRESS) foram relatadas em pacientes tratados com alguns medicamentos antiepilépticos. Essas reações são 

variáveis em expressão, porém, são tipicamente presentes com febre e erupção cutânea e podem estar associadas com envolvimento 

de diferentes sistemas de órgãos. Casos potenciais foram raramente relatados com levetiracetam e em caso de suspeita de reação de 

hipersensibilidade em múltiplos órgãos, o levetiracetam deve ser descontinuado. 

 

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa. 

 

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo 

que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique 

os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa. 

 

10. SUPERDOSE 

- Sintomas 

Foram observados sonolência, agitação, agressividade, nível de consciência reduzido, depressão respiratória e coma com superdoses de 

levetiracetam. 

 

- Tratamento 

Após uma superdose aguda, o estômago deverá ser esvaziado por lavagem gástrica ou indução de vômito. Não existe antídoto específico 

para levetiracetam. O tratamento de uma superdose deverá ser sintomático e pode incluir a hemodiálise. A eficácia da extração por 

dialisador é de 60% para o levetiracetam e 74% para o metabólito primário. 

 

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. 

 
DIZERES LEGAIS 
 

Registro: 1.0043.1270 

 

Produzido e registrado por: 

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. 

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565- Itapevi - SP 

CNPJ: 61.190.096/0001-92 

Indústria Brasileira 

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DA RECEITA. 

 

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 31/07/2024. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

Histórico de Alterações da Bula 

 

Dados da submissão eletrônica 

Dados da petição/notificação que altera bula 

Dados das alterações de bulas 

Data do 

expediente 

No do 

expediente 

Assunto 

Data do 

expediente 

No do 

expediente 

Assunto 

Data de 

aprovação 

Itens de bula 

Versões 

(VP/VPS) 

Apresentações 

relacionadas 

04/09/2019 

2106813/19-

Inclusão 

Inicial de 

Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

VP/VPS 

 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

10/02/2020 

0425327/20-

Notificação 

de 

Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

2. Resultados de 

eficácia 

5. Advertências 

e precauções 

 

9. Reações 

adversas 

VPS 

 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

22/06/2020 

1984643/20-

Notificação 

de 

Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

 

9. Reações 

adversas 

VPS 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

31/07/2020 

2516592/20-

Notificação 

de 

Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

 

8. Posologia e 

modo de usar 

 

9. Reações 

adversas 

VPS 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

23/12/2020 

4554313/20-

Notificação 

de 

Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

Apresentações 

 

9. Reações 

adversas 

VPS 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

20/05/2021 

1951390/21-

Notificação 

de 

Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

 

 

5. Advertências 

e precauções 

9. reações 

adversas 

 

 

VPS 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

03/09/2021 

3473634/21-

Notificação 

de 

Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

2. Resultados de 

eficácia 

Dizeres legais 

VPS 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

11/07/2024 

0950150/24-

Notificação 

de 

Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

2. Resultados de 

eficácia 

 

5. Advertências 

e precauções 

 

9. reações 

adversas 

 

Dizeres legais 

VPS 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

 

 

 

27/09/2024 

 

 

 

1331768/24-

Notificação 

de Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

4. 

Contraindicações 

5. Advertências e 

Precauções 

7. Cuidados de 

Armazenamento do 

medicamento 

9. Reações 

adversas 

10. Superdose 

VPS 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 
levetiracetam_com rev_VPS_V09 

 

                                                     

 

 

                                                     

 

-

 

-

 

Notificação 

de Alteração 

de Texto de 

Bula - RDC 

60/12 

Composição 

Apresentação 

4. 

Contraindicações 

5. Advertências e 

Precauções 

7. Cuidados de 

Armazenamento do 

medicamento 

VPS 

Comprimido 

Revestido - 250 

mg e 750 mg 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

levetiracetam 

 

 

 

Bula para profissional da saúde 

Comprimido revestido 

500mg e 1000mg 

 

 

 

 

       

 

 

 

 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO 

 

levetiracetam 

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999. 

 

APRESENTAÇÃO 

Comprimido revestido 500 mg e 100 mg: embalagens contendo 30 comprimidos. 

 

USO ORAL 

 

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS 

 

COMPOSIÇÃ

Cada comprimido de levetiracetam 500 mg contém: 

levetiracetam. . . ... . .... . ... . ... . . ... . ... . ... . .... . .... . ... . .... . ... . ... . ... . .... . .... . ... .... . ... . ....500 mg 
excipientes* q.s.p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  1 comprimido revestido 

*Excipientes: celulose microcristalina,  hiprolose,  croscarmelose  sódica,  álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de silício, 

dióxido de titânio, estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo. 

 

Cada comprimido de levetiracetam 1000 mg contém: 

levetiracetam. . . ... . .... . ... . ... . .... . .... . ... . .... . .... . ... . .... . ... . ... . ... . .... . .... . ... .... . ... . ..1000 mg 
excipientes* q.s.p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  1 comprimido revestido 

*Excipientes:  celulose microcristalina,  hiprolose, croscarmelose sódica,  álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido  de silício, 

dióxido de titânio, estearato de  magnésio. 
 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 

 

1. INDICAÇÕES 

Este medicamento é indicado como monoterapia para o tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária 

em pacientes a partir dos 16 anos com diagnóstico recente de epilepsia. 

Este medicamento é indicado como terapia adjuvante no tratamento de: 

- crises focais/parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 6 anos e 

peso igual ou acima de 25 kg, com epilepsia. 

- crises mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 12 anos e peso igual ou acima de 25 kg, com epilepsia 

mioclônica juvenil. 

- crises tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos, adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade e peso igual ou 

acima de 25 kg, com epilepsia idiopática generalizada. 

 

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 

Crises focais/parciais em adultos e adolescentes a partir de 16 anos com epilepsia 

 

- Monoterapia: 

O estudo duplo cego, com grupo paralelo, de não inferioridade, para monoterapia foi realizado comparando-se o levetiracetam 

(LEV) e carbamazepina (CBZ) de liberação controlada em pacientes de 16 anos de idade ou acima com diagnóstico de epilepsia 

de início recente. As crises foram parciais não provocadas (tipo IA, IB ou IC com clara origem focal) ou crises tônico-clônicas 

generalizadas (sem clara origem focal), categorizadas de acordo com a Classificação Internacional das Crises e Epilepsias da Liga 

Internacional Contra a Epilepsia (ILAE). O estudo foi realizado em 85 centros de 13 países (Europa e África do Sul). 

Ao final do período de triagem de 1 semana, pacientes elegíveis foram estratificados pelo tipo de crise (IA/IB/IC ou IC/IIE sem 

clara origem focal) e randomicamente atribuídos para receber CBZ CR (n=291) ou LEV (n=285), por até 121 semanas dependendo 

da resposta. Conservadoramente, uma formulação de liberação controlada (CR) de carbamazepina foi utilizada para minimizar os 

eventos adversos. 

O tratamento foi iniciado com uma titulação de 2 semanas tanto com carbamazepina CR 200 mg/dia ou levetiracetam 500 mg/dia, 

seguido por uma estabilização de 1 semana nos níveis da dose alvo (carbamazepina CR 400 mg/dia ou levetiracetam 1000 mg/dia). 

Os pacientes que não apresentaram crises durante o período de avaliação de 26 semanas permaneceram com esta dose neste período 

e nas 26 semanas seguintes como terapia de manutenção. Se um paciente tivesse uma crise durante o período de avaliação, um 

escalonamento (feito ao longo de 2 semanas com estabilização de 1 semana) para a dose de nível 2 deveria ser feita (carbamazepina 

CR 800 mg/dia ou levetiracetam 2000 mg/dia). De modo similar, os pacientes que tiveram uma crise durante o período de avaliação 

da dose de nível 2 puderam passar por outro escalonamento de dose para carbamazepina 1200 mg/dia ou levetiracetam 3000 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

mg/dia. Nos níveis de dose 2 e 3, o período de avaliação foi constituído por 26 semanas, seguido por um período de manutenção 

de 26 semanas. 

Quinhentos e setenta e nove (579) pacientes foram randomizados. Aproximadamente metade dos pacientes de cada grupo de 

tratamento completou o estudo (53,6% dos pacientes randomizados com CBZ e 54% dos pacientes randomizados com LEV). A 

distribuição pela categoria do tipo de crise foi similar em ambos os grupos de tratamento, com cerca de 86,7% dos pacientes 

classificados por terem experimentado crises focais/parciais com clara origem focal. A maioria dos pacientes permaneceram no 

nível de dose 1 (81,7% dos pacientes randomizados com CB e 73,4% dos pacientes randomizados com LEV na população PP – 

população avaliada por protocolo). 

Um desfecho primário definido prospectivamente foi a proporção de pacientes da população PP há 6 meses livres de crises na 

última dose avaliada. 

Cento e setenta e três (73%) dos pacientes PP no braço LEV estavam livres de crises por pelo menos 6 meses na última dose 

avaliada, comparado com 171 pacientes (72,8%) no braço CBZ. A diferença absoluta ajustada entre LEV e CBZ (IC 95% bicaudal) 

obtida de um modelo de regressão logística incluindo um fator para uma categoria de crise como a última avaliada (IA/IB/IC 

versus IC/IIE) foi igual a 0,2% (-7,8%; 8,2%). O limite inferior do intervalo de confiança (-7,8%) foi acima do limite de não 

inferioridade determinado pelo protocolo (-15%) para esta análise de eficácia primária e, portanto, LEV pode ser considerado não 

inferior a CBZ na proporção de sujeitos livres de crises por pelo menos 6 meses na primeira dose avaliada na população PP. 

Considerando outro desfecho clinicamente significante, 56,6% e 58,5% dos pacientes de LEV e CBZ, respectivamente, ficaram 

livres de crises por 1 ano. 

 

- Terapia adjuvante: 

A eficácia de levetiracetam como terapia adjuvante (adicionada a outras drogas antiepilépticas) em adultos foi estabelecida em 

três estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo cego, placebo controlado, em pacientes que tiveram crises focais/parciais 

refratárias com ou sem generalização secundária. A formulação em comprimidos foi utilizada em todos esses estudos. Nesses 

estudos, 904 pacientes foram randomizados com placebo, 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg/dia. Os pacientes inscritos no Estudo 1 

ou no Estudo 2 tiveram crises focais/parciais refratárias por pelo menos 2 anos e usaram 2 ou mais fármacos antiepilépticos (FAEs) 

clássicos. Os pacientes incluídos no Estudo 3 tiveram crises refratárias por pelo menos 1 ano e utilizaram pelo menos um FAE 

clássico. No período do estudo, pacientes estavam utilizando um regime de dose estável de pelo menos um e poderiam utilizar no 

máximo dois FAEs. Durante o período basal, pacientes tiveram pelo menos duas crises focais/parciais durante cada período de 4 

semanas. 

 

Estudo 1: 

O Estudo 1 foi um estudo duplo cego, placebo controlado, grupo paralelo conduzido em 41 centros nos Estados Unidos 

comparando levetiracetam 1000 mg/dia (N=98), levetiracetam 3000 mg/dia (N=101) e placebo (N=95) administrado em doses 

igualmente divididas duas vezes ao dia. Após um período basal prospectivo de 12 semanas, pacientes foram randomizados para 

um dos três grupos de tratamento descritos acima. Um tratamento de 18 semanas consistiu em um período de 6 semanas seguidos 

por um período de avaliação de dose fixa de 12 semanas, durante as quais regimes de FAEs se mantiveram constantes. A medida 

primária de eficácia foi uma comparação entre grupos da redução percentual da frequência das crises focais/parciais semanais em 

comparação ao placebo ao longo de todo o período de avaliação (considerando as últimas 2 semanas de titulação + 12 semanas do 

período de avaliação). Variáveis secundárias de resultado incluíram a taxa de respondedores (incidência de pacientes com uma 

redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crises focais/parciais). Os resultados da análise do Estudo 1 estão 

disponíveis na Tabela 1. 

 

Tabela 1: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises focais/parciais no Estudo 1. 

 

 

Placebo 

(Na=95) 

Levetiracetam   1000   

mg/dia 

(Na=98) 

Levetiracetam   3000   

mg/dia 

(Na=101) 

Nª 

93 

94 

98 

Percentual de redução 

na frequência de crise 

parcial contra o placebo 

20,9%* 

27,7%* 

* P≤0,001 

Na = nº total de pacientes na população com intenção de tratar (ITT), na = nº de pacientes durante o período de avaliação 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do 

basal na frequência de crises focais/parciais ao longo do período de avaliação (considerando as 2 últimas semanas da titulação + 

12 semanas do período de avaliação) nos 3 grupos de estudo (eixo x) está representada na figura 1: 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

 

*P<0,001 versus placebo (regressão logística) 

 

Estudo 2: 

O Estudo 2 foi um estudo duplo cego, placebo controlado, cruzado, conduzido em 62 centros na Europa comparando levetiracetam 

1000 mg/dia (N=106), levetiracetam 2000 mg/dia (N=106) e placebo (N=112) administrado em doses divididas igualmente duas 

vezes ao dia. 

O primeiro período do estudo (Período A) foi desenhado para ser analisado como um estudo de grupo paralelo. Após um período 

de base prospectivo de até 12 semanas, os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de tratamento descritos acima. 

Um período de tratamento de 16 semanas consistiu em um período de titulação de 4 semanas, seguidos por um período de avaliação 

de dose fixa de 12 semanas, durante as quais regimes concomitantes de FAE foram mantidos constantes. O desfecho primário de 

eficácia foi uma comparação entre a redução percentual na frequência de crises focais/parciais semanais em relação ao placebo 

durante o período de avaliação. As variáveis secundárias dos resultados incluíram a taxa de resposta (incidência de pacientes com 

uma redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crise parcial). Os resultados das análises do Período A estão 

disponíveis na Tabela 2. 

 

Tabela 2: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises focais/parciais no Estudo 2: Período A. 

 

 

Placebo 

(Na=112) 

Levetiracetam   1000   

mg/dia 

(Na=106) 

Levetiracetam   2000   

mg/dia 

(Na=106) 

na 

106 

101 

95 

Percentual de redução 

na frequência de crise 

parcial contra o placebo 

16,4%* 

17,7%** 

*P=0,006, **P=0,003 

Na = nº de pacientes na população com intenção de tratar (ITT); na = nº de pacientes na população com intenção de tratar (ITT) 

durante o período de avaliação 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do 

basal na frequência de crises focais/parciais ao longo do período de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) nos 

3 grupos de estudo (eixo x) está representada na figura 2: 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

 

*P=0,019; **P<0,001 versus placebo (regressão logística) 

 

- Estudo 3 

O Estudo 3 foi um estudo duplo cego, placebo controlado, grupo paralelo, conduzido em 47 centros na Europa comparando 

levetiracetam 3000 mg/dia (N=181) e placebo (N=105) administrados em pacientes com crises focais/parciais refratárias, com ou 

sem generalização secundária, recebendo somente um FAE concomitante. A droga em estudo foi administrada em duas doses 

divididas. 

Após um período de base de 12 semanas, os pacientes foram randomizados em um dos dois grupos de tratamento descritos acima. 

O período de tratamento de 16 semanas consistiu em um período de titulação de 4 semanas, seguido por um período de avaliação 

de 12 semanas com dose fixa de levetiracetam administrado como terapia adjuvante (add-on) e um período de 2 semanas para 

seleção de respondedores, durante o qual doses concomitantes de FAEs foram mantidas constantes. O desfecho primário de eficácia 

foi a comparação entre grupos da redução percentual da frequência de crises semanais em relação ao placebo ao longo de todo o 

período randomizado de avaliação add-on (considerando 12 semanas de avaliação com dose fixa de levetiracetam administrado 

como terapia adjuvante + 2 semanas do período de seleção de respondedores). As variáveis de desfecho secundário incluíram a 

taxa de respondedores (incidência de pacientes com uma redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crises 

focais/parciais). A Tabela 3 possui os resultados da análise do Estudo 3. 

 

Tabela 3: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises focais/parciais no Estudo 3. 

 

 

Placebo 

(Na=105) 

Levetiracetam 

3000 mg/dia (Na=181) 

na 

102 

171 

Percentual de redução 

na frequência de crise 

parcial contra o placebo 

22,2%* 

* P<0,001 

Na= nº total de pacientes na população com intenção de tratar (ITT); na= nº de pacientes no período de avaliação add-on 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do 

basal na frequência de crises focais/parciais ao longo do período de avaliação add-on (considerando 12 semanas de avaliação com 

dose fixa de levetiracetam administrado como terapia adjuvante + 2 semanas do período de seleção de respondedores) nos 2 grupos 

de estudo (eixo x) está representada na figura 3: 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

 

* P<0,001 versus placebo (regressão logística) 

 

Em uma análise agrupada destes três estudos, a porcentagem de pacientes que alcançaram 50% ou mais de redução a partir do 

basal na frequência de crises focais/parciais por semana em uma dose estável (12/14 semanas) foi de 27,7%, 31,6% e 41,3% para 

pacientes com 1000, 2000 ou 3000 mg de levetiracetam respectivamente, e 12,6% para pacientes recebendo placebo. 

 

Crises focais/parciais em pacientes pediátricos com epilepsia 

 

- População pediátrica (4 a 16 anos de idade) 

A eficácia de levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes pediátricos foi 

estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo-controlado, conduzido em 60 centros na América do 

Norte, em crianças de 4 a 16 anos de idade com crises focais/parciais não controladas por fármacos antiepilépticos (FAEs) padrão. 

Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1-2 FAEs, que ainda vivenciaram pelo menos 4 crises focais/parciais durante as 4 

semanas antes da triagem, assim como pelo menos 4 crises focais/parciais em cada um dos dois períodos de 4 semanas do período 

basal, foram randomizados para receber levetiracetam ou placebo. A população inscrita incluiu 198 pacientes (levetiracetam = 

101, placebo = 97) com crises refratárias parciais, com ou sem generalização secundária. O estudo consistiu em um período basal 

de 8 semanas e um período de titulação de 4 semanas seguido por um período de avaliação de 10 semanas. O doseamento teve 

início com uma dose de 20 mg/kg/dia em duas doses divididas. Durante o período de tratamento, as doses de levetiracetam foram 

ajustadas em incrementos de 20 mg/kg/dia, com intervalos de 2 semanas para a dose alvo de 60 mg/kg/dia. O desfecho primário 

de eficácia foi a comparação entre grupos do percentual de redução na frequência de crises focais/parciais semanais em relação ao 

placebo durante todo o período randomizado de 14 semanas (titulação + período de avaliação). As variáveis de desfecho secundário 

incluíram a taxa de respondedores (incidência de pacientes com redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de 

crises focais/parciais por semana). Na tabela 4 estão disponibilizados os resultados deste estudo: 

 

Tabela 4: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises focais/parciais. 

 

 

Placebo (n=97)  Levetiracetam (n=101) 

Percentual de redução 

na frequência de crise 

parcial contra o placebo 

26,8%* 

 * P=0,0002 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do 

basal na frequência de crises focais/parciais ao longo de todo o período de tratamento randomizado (titulação + período de 

avaliação) dentro dos dois grupos de tratamento (eixo x) é apresentada na figura 4. 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

 

* P=0,0002 versus placebo 

 

Com a continuidade do tratamento de longo prazo, 11,4% dos pacientes ficaram livres de crises por pelo menos 6 meses e 7,2% 

ficaram livres de crises por pelo menos 1 ano. 

 

Crises mioclônicas em pacientes ≥ 12 anos de idade 

 

A eficácia de levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes de 12 anos de 

idade ou mais com epilepsia mioclônica juvenil foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo 

controlado, conduzido em 37 centros de 14 países. Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1 FAE que vivenciaram uma ou 

mais crises mioclônicas por dia por pelo menos 8 dias durante o período basal de 8 semanas foram randomizados tanto para 

levetiracetam quanto para placebo. A população inscrita incluiu 120 pacientes (levetiracetam = 60, placebo = 60) com epilepsia 

idiopática generalizada, que incluiu epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia tipo ausência juvenil ou epilepsia com crises tônico-

clônicas generalizadas ao despertar. A maioria era de pacientes com epilepsia mioclônica juvenil. Pacientes foram titulados por 4 

semanas com uma dose alvo de 3000 mg/dia e tratados com uma dose estável de 3000 mg/dia por 12 semanas (período de 

avaliação). A droga de estudo foi administrada em duas doses. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes com 

uma redução de pelo menos 50% no número de dias por semana com uma ou mais crises mioclônicas durante o período de 

tratamento (titulação + período de avaliação) quando comparado com o basal. Variáveis de desfecho secundário incluíram ausência 

de crise (crises mioclônicas) e taxa de resposta na frequência de crise mioclônica por semana durante o período de tratamento. A 

tabela 5 apresenta os resultados deste estudo para o desfecho primário de eficácia. 

 

Tabela 5: Taxa de resposta (redução maior ou igual a 50% a partir do basal) em dias de crise mioclônica por semana 

 

 

Placebo (n=60)  Levetiracetam (n=60) 

Percentual de respostas  23,3% 

58,3%* 

* P=0,0002 

 

Com a continuidade do tratamento a longo prazo, 28,6% dos pacientes ficaram livres das crises mioclônicas por pelo menos 6 

meses e 21% ficaram livres das crises mioclônicas por pelo menos 1 ano. 

 

Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em pacientes ≥ 6 anos de idade 

 

A eficácia de levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes de 6 anos de idade 

ou mais com epilepsia idiopática generalizada com crises tônico-clônicas primárias generalizadas (PGTC) foi estabelecida em um 

estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo controlado, conduzido em 50 centros de 8 países. Pacientes elegíveis com 

uma dose estável de 1 ou 2 FAEs que vivenciaram pelo menos 3 crises PGTC durante o período basal combinado (pelo menos 

uma convulsão PGTC durante 4 semanas antes do período basal prospectivo e pelo menos uma crise PGTC durante as 4 semanas 

do período basal prospectivo) foram randomizados para levetiracetam ou para placebo. O período basal combinado de 8 semanas 

é referido como “linha basal” no restante desta seção. A população incluída foi de 164 pacientes (levetiracetam = 80, placebo = 

84) com epilepsia idiopática generalizada (predominantemente epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia ausência juvenil, epilepsia 

ausência infantil ou crises generalizadas tônico-clônicas ao despertar). Cada uma dessas síndromes de epilepsia idiopática 

generalizada foi bem representada nesta população de pacientes. Os pacientes foram titulados por 4 semanas com uma dose alvo 

de 3000 mg/dia para adultos ou uma dose alvo pediátrica de 60 mg/kg/dia e tratados com uma dose estável de 3000 mg/dia (ou 60 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

mg/kg/dia para crianças) por 20 semanas (período de avaliação). A droga de estudo foi administrada em duas doses igualmente 

divididas/dia. 

O desfecho primário de eficácia foi a redução percentual a partir do basal na frequência das crises PGTC semanais para os grupos 

de tratamento com levetiracetam e placebo durante o período de tratamento (titulação + período de avaliação). Houve uma 

diminuição estatisticamente significativa a partir do basal da frequência de PGTC nos pacientes tratados com levetiracetam em 

comparação aos pacientes tratados com placebo. A significância estatística versus placebo indica um valor p de <0,05. 

 

Tabela 6: Redução percentual média na frequência de crises PGTC por semana 

 

Placebo (n=84)  Levetiracetam (n=78) 

Efeito do tratamento na redução 

percentual da frequência de crises PGTC 

28,3% 

* P=0,004 

 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do 

basal na frequência de crises PGTC durante todo o período de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) nos 

dois grupos de tratamento (eixo x) é apresentada na figura 6. 

 

* estatisticamente significante versus placebo 

 

Com a continuidade do tratamento a longo prazo, 47,4% dos pacientes ficaram livres das crises tônico-clônicas por pelo menos 6 

meses e 31,5% ficaram livres das crises tônico-clônicas por pelo menos 1 ano. 

 

Referências: 

– Clinical study report N01061: A multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, positive controlled trial comparing the 

efficacy and safety of levetiracetam (1000 to 3000 mg/day oral b.i.d.) to carbamazepine (400 to 1200 mg/day oral b.i.d.), used as 

monotherapy for up to a maximum of 121 weeks in subjects (≥ 16 years) newly or recently diagnosed as suffering from epilepsy, 

and experiencing partial or generalized tonic-clonic seizures. 

– Clinical study report N132: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (500 and 1500 mg b.i.d., tablets) add-on 

treatment in epileptic patients with partial onset seizures: a 38- week double-blind placebo-controlled parallel multicentre trial. 

– Clinical study report N051: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (500 and 1000 mg b.i.d., tablets) add-on 

treatment in refractory epileptic patients with partial onset seizures: a 32-week double-blind placebo-controlled crossover 

multicenter trial. 

– Clinical study report N138: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (1500 mg b.i.d., 500 mg tablets) monotherapy 

in epileptic patients with complex partial onset seizures, having experienced improved seizure control under add-on treatment. 

– Clinical study report N159: Evaluation of The Efficacy and Tolerability of Levetiracetam Add-On Treatment in Refractory 

Pediatric Patients With Partial Onset Seizures: A 28- Week Double- Blind, Placebo-Controlled Multi-Center Trial (4 years to <16 

years) 

– Clinical study report N166: A double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety 

of levetiracetam (LEV) (oral tablets of 500 mg b.i.d.), at a dose of 3000 mg/day as adjunctive treatment in adolescents (≥ 12 years) 

and adults (≤ 65 years) suffering from idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures. 

– Clinical study report N01057: A double-blind, multicenter, randomized, placebo- controlled study to evaluate the efficacy and 

safety of adjunctive treatment with 3000 mg/day (pediatric target dose of 60 mg/kg/day) oral levetiracetam (LEV) (166, 250, and 

500 mg tablets), in adult and pediatric subjects (4-65 years) suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary 

generalized tonic-clonic (PGTC) seizures. 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

 

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 

Propriedades farmacodinâmicas: 

 

A  substância ativa, levetiracetam, é um derivado da pirrolidona (enantiômero-S  de  α-etil-2-oxo-  1-pirrolidina acetamida), 

quimicamente não relacionada com substâncias ativas antiepilépticas existentes. 

 

- Mecanismo de ação: 

O mecanismo de ação do levetiracetam ainda não é elucidado completamente, mas parece ser diferente dos mecanismos 

antiepilépticos já existentes. Experiências in vitro e in vivo sugerem que o levetiracetam não altera as características básicas da 

célula nem a neurotransmissão normal. Estudos in vitro mostram que o levetiracetam afeta os níveis de Ca2+ intraneuronais, pela 

inibição parcial das correntes de Ca2+ das reservas intraneuronais. Adicionalmente, reverte parcialmente as reduções nas correntes 

de entrada do GABA e da glicina, induzidas pelo zinco e pelas β-carbolinas. Além disto, em estudos in vitro demonstrou-se que o 

levetiracetam se liga a um local específico no tecido cerebral dos roedores. Este local de ligação é a proteína 2A da vesícula 

sináptica, que se pensa estar envolvida na fusão das vesículas e na exocitose dos neurotransmissores. O levetiracetam e análogos 

relacionados mostram uma ordem de grandeza de afinidade para a ligação com proteína 2A da vesícula sináptica, que se 

correlaciona com a  potência da sua proteção anticonvulsivante, no modelo audiogênico de epilepsia em camundongo. Este 

resultado sugere que a interação entre o levetiracetam e a proteína 2A da vesícula sináptica parece contribuir para o mecanismo de 

ação antiepiléptica do fármaco. 

 

- Efeitos farmacodinâmicos: 

Levetiracetam induz proteção contra a crise em um grande número de modelos animais de crises focais/parciais e primárias 

generalizadas sem apresentar um efeito pró-convulsivante. O metabólito primário é inativo. No homem, uma atividade em ambas 

as condições de epilepsia parcial e generalizada (descarga epileptiforme/resposta fotoparoxística) confirmou o perfil farmacológico 

pré-clínico de largo espectro. 

 

Propriedades farmacocinéticas: 

 

O levetiracetam é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com uma baixa variabilidade 

intra e inter-individual. Não há alteração da depuração após administração repetida. Não há evidência de qualquer variabilidade 

relevante relacionada com o sexo, raça ou ritmo circadiano. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em 

pacientes com epilepsia. 

Devido à sua absorção completa e linear, os níveis plasmáticos podem ser deduzidos a partir da dose oral de levetiracetam expressa 

em mg/kg de peso corporal. Deste modo, não é necessária a monitorização dos níveis plasmáticos de levetiracetam. 

Foi demonstrada uma correlação significativa entre as concentrações na saliva e no plasma, em adultos e crianças (a relação entre 

concentrações na saliva/plasma variou de 1 a 1,7 para a formulação dos comprimidos orais e 4 horas após administração para a 

formulação da solução oral). 

 

- Absorção: 

O levetiracetam é rapidamente absorvido após administração por via oral. A biodisponibilidade oral absoluta é próxima a 100%. 

Os picos das concentrações plasmáticas (Cmáx) são atingidos aproximadamente 1,1 horas após a administração. O estado de 

equilíbrio é atingido 2 dias após um esquema de administração de duas vezes por dia. Os picos das concentrações (Cmáx) são 

habitualmente de 31 e 43 μg/mL, após uma dose única de 1000 mg e de uma dose repetida de 1000 mg duas vezes por dia, 

respectivamente. 

A extensão de absorção é independente da dose e não é alterada pelos alimentos. 

 

- Distribuição: 

Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos em humanos. 

Nem o levetiracetam, nem o metabólito primário se ligam significativamente às proteínas plasmáticas (<10%). 

O volume de distribuição do levetiracetam é aproximadamente de 0,5 a 0,7 L/kg, um valor próximo do volume de água corporal 

total. 

 

- Biotransformação: 

O levetiracetam não é extensivamente metabolizado nos humanos. A principal via metabólica (24% da dose) é uma hidrólise 

enzimática do grupo acetamida. A produção do metabólito primário, ucb L057, não é suportado pelas isoformas do citocromo 

hepático P450. A hidrólise do grupo acetamida foi determinável em um vasto número de tecidos incluindo as células sanguíneas. 

O metabólito ucb L057 é farmacologicamente inativo. 

Dois metabólitos menores também foram identificados. Um deles foi obtido por hidroxilação do anel pirrolidona (1,6% da dose) 

e o outro pela abertura do anel pirrolidona (0,9% da dose). 

Outros componentes não identificados foram responsáveis por apenas 0,6% da dose. 

Não foi evidenciada qualquer interconversão enantiomérica in vivo para o levetiracetam ou para o seu metabólito primário. 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

O levetiracetam e seu metabólito primário tem mostrado, in vitro, não inibir as isoformas principais do citocromo hepático humano 

P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2D6, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), a glucuronil transferase (UGT1A1 e UGT1A6) e as atividades da 

epóxido-hidroxilase. Além disso, o levetiracetam não afeta a glucuronidação in vitro do ácido valproico. 

Em hepatócitos humanos em cultura, o levetiracetam teve efeito mínimo ou ausência de efeito sobre a conjugação do etinilestradiol 

ou CYP1A1/2. O levetiracetam provocou indução moderada sobre CYP2B6 e CYP3A4 em altas concentrações (680 μg/mL), 

porém, em concentrações aproximadas do Cmáx seguindo-se duas doses diárias de 1500 mg, os efeitos não foram considerados 

biologicamente relevantes. Deste modo, a interação de levetiracetam com outras substâncias, ou vice-versa, é pouco provável. 

 

- Eliminação: 

A meia-vida plasmática em adultos foi 7 ± 1 hora e não se alterou com a dose, a via de administração ou com a administração 

repetida. A depuração corporal total média foi 0,96 mL/min/kg. 

A principal via de excreção é a via urinária, sendo responsável por 95% da dose (aproximadamente 93% da dose foi excretada no 

intervalo de 48 horas). A excreção via fecal foi responsável por apenas 0,3% da dose. 

A excreção urinária cumulativa do levetiracetam e do seu metabólito primário foi responsável por 66% e 24% da dose, 

respectivamente durante as primeiras 48 horas. 

A depuração renal do levetiracetam e do ucb L057 é de 0,6 e 4,2 mL/min/kg, respectivamente, indicando que o levetiracetam é 

excretado por filtração glomerular com subsequente reabsorção tubular e que o metabólito primário é igualmente excretado por 

secreção tubular ativa, em adição à filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam está correlacionada com a depuração da 

creatinina. 

 

- Idosos: 

Nos idosos, a meia-vida é aumentada em cerca de 40% (10 a 11 horas). Isto está relacionado com a diminuição da função renal 

nestes indivíduos (vide seção Posologia e Modo de Usar). 

 

- População pediátrica: 

 

- Crianças (4 aos 12 anos) 

Após uma administração oral de dose única (20 mg/kg) a crianças epiléticas, a meia-vida do levetiracetam foi de 6 horas. A 

depuração corporal aparente foi de 1,43 mL/min/kg. 

Após uma administração de doses orais repetidas (20 a 60 mg/kg/dia) a crianças epiléticas (4 a 12 anos), o levetiracetam foi 

rapidamente absorvido. O pico da concentração plasmática foi observado 0,5 a 1 hora após a administração. Foram observados 

aumentos lineares e proporcionais à dose para o pico da concentração plasmática e para a área sob a curva. A meia-vida de 

eliminação foi de, aproximadamente, 5 horas. A depuração corporal aparente foi de 1,1 mL/min/kg. 

Na análise farmacocinética populacional efetuada em pacientes com idades entre 1 mês e 16 anos após administração oral, o peso 

corporal teve uma correlação significativa com a depuração aparente (a depuração aumentou com o aumento do peso corporal) e 

com o volume de distribuição aparente. A idade também teve influência em ambos os parâmetros. Este efeito foi mais pronunciado 

nas crianças mais novas, diminuindo com o aumento da idade, até se tornar negligenciável por volta dos 4 anos de idade. 

Nas análises farmacocinéticas populacionais verificou-se um aumento de cerca de 20% na depuração aparente do levetiracetam 

quando este foi coadministrado com fármaco antiepiléptico (FAE) indutor enzimático. 

 

- Comprometimento renal: 

A depuração corporal aparente de levetiracetam e do seu metabólito primário está correlacionada com a depuração da creatinina. 

Recomenda-se, além disso, o ajuste da dose diária de manutenção de levetiracetam, com base na depuração de creatinina em 

pacientes com comprometimento renal moderado e grave (vide seção Posologia e Modo de Usar). 

Nos indivíduos adultos em fase anúrica terminal, a meia-vida foi aproximadamente 25 e 3,1 horas, durante períodos inter-diálise 

e intra-diálise, respectivamente. 

A remoção fracional do levetiracetam foi de 51%, durante uma sessão comum de dialálise de 4 horas. 

 

-Comprometimento hepático: 

Em indivíduos com comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) e moderado (Child-Pugh B), a farmacocinética de 

levetiracetam permaneceu inalterada. Na maioria dos indivíduos com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C), a 

depuração corpórea total foi de 50% comparado a pacientes normais, mas a diminuição da depuração renal foi responsável pela 

maior parte da diminuição (vide seção Posologia e Modo de Usar). 

 

4. CONTRAINDICAÇÕES 

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a outros derivados da pirrolidona ou a qualquer um dos excipientes. 

 

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES   

- Descontinuação 

De acordo com a prática clínica atual, se levetiracetam tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a sua descontinuação seja 

efetuada de forma gradual (exemplo: nos pacientes acima de 6 anos de idade e com peso superior a 25 kg: reduções de 500 mg 

duas vezes ao dia, a cada duas a quatro semanas). 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

 

- Contagem de células sanguíneas 

Casos de diminuição na contagem de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) 

foram descritos em associação à administração de levetiracetam. Contagens completas de células sanguíneas são recomendadas 

em pacientes apresentando fraqueza, pirexia (febre), infecções recorrentes ou distúrbios de coagulação (vide item 9. REAÇÕES 

ADVERSAS). 

 

- Insuficiência renal 

A administração de levetiracetam em pacientes com comprometimento renal poderá necessitar de um ajuste da dose. Em pacientes 

com comprometimento grave da função hepática, recomenda-se a avaliação da função renal antes de selecionar a dose (vide seção 

Posologia e Modo de Usar). 

 

- Suicídio 

Foram notificados suicídio, tentativa de suicídio e ideias e comportamento suicida em pacientes tratados com levetiracetam. 

Os pacientes devem ser aconselhados a contatar o médico assim que surjam sinais de depressão e/ou ideias e comportamento 

suicida. 

Fertilidade, gravidez e lactação 

 

- Gravidez 

Levetiracetam não deve ser usado durante a gravidez a menos que seja clinicamente necessário. 

Dados de pós-comercialização de alguns registros de gravidez documentaram os resultados em mais de 1000 mulheres expostas à 

monoterapia com levetiracetam durante o primeiro trimestre de gravidez. No geral, estes dados não sugerem um aumento 

substancial no risco de malformações importantes, embora este não possa ser completamente excluído. O tratamento com múltiplos 

medicamentos antiepilépticos está associado a um risco maior de malformações em comparação à monoterapia e, portanto, esta 

deve ser considerada. 

Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (vide Dados de segurança pré-clínica). Tal como acontece com outros 

medicamentos antiepilépticos, as alterações fisiológicas durante a gravidez podem afetar a concentração de levetiracetam. Houve 

relatos de diminuição na concentração de levetiracetam durante a gravidez. Esta diminuição é mais pronunciada durante o terceiro 

trimestre (até 60% da concentração basal antes da gravidez). A descontinuação dos tratamentos antiepilépticos pode resultar na 

exacerbação da doença, o que pode ser perigoso para a mãe e para o feto. A gravidez de mulheres em tratamento com levetiracetam 

deve ser monitorada. 

 

Categoria de risco na gravidez: C 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

 

- Lactação 

O levetiracetam é excretado no leite humano materno. Portanto, a amamentação não é recomendada. No entanto, se o tratamento 

com levetiracetam for necessário durante a amamentação, o risco/benefício do tratamento deve ser avaliado tendo em consideração 

a importância da amamentação. 

 

500 mg: 

Atenção: Contém o corante óxido de ferro amarelo que pode, eventualmente, causar reações alérgicas. 

 

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas 

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas. Devido a possíveis sensibilidades 

individuais diferentes, alguns pacientes poderão apresentar sonolência ou outros sintomas relacionados com o sistema nervoso 

central, especialmente no início do tratamento ou após um aumento da dose. Assim sendo, recomenda-se precaução nos pacientes 

que executam tarefas especializadas, por exemplo, condução de veículos ou utilização de máquinas. 

 

Dados de segurança pré-clínica 

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais em humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, 

genotoxicidade e carcinogenicidade. 

Efeitos adversos não observados nos estudos clínicos, mas verificados em ratos e em menor grau em camundongos, em níveis de 

exposição semelhantes aos níveis de exposição em humanos e com possível relevância para o uso clínico foram: alterações 

hepáticas indicando uma resposta adaptativa, tais como um aumento de peso e hipertrofia centrolobular, infiltração lipídica e 

aumento das enzimas hepáticas no plasma. 

 

Carcinogênese 

O levetiracetam foi administrado em ratos durante 104 semanas em doses de 50, 300 e 1800 mg/kg/dia. A dose mais alta 

corresponde a 6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos (3000 mg) em mg/m2. Esta dose também levou a uma 

exposição sistêmica (AUC) de aproximadamente 6 vezes a obtida com a dose diária máxima em humanos. Não houve evidência 

de carcinogenicidade. Dois estudos foram conduzidos em camundongos. Em um estudo, os camundongos receberam levetiracetam 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

na dieta por 80 semanas em níveis de dose de 60, 240 e 960 mg/kg/dia (a dose mais alta é equivalente a 2 vezes a dose máxima 

diária em mg/m2 ou em termos de exposição). No segundo estudo, os camundongos receberam levetiracetam através de sonda 

oral durante 2 anos em níveis de dose de 1000, 2000 e 4000 mg/kg/dia. Devido à baixa sobrevida com a dose de 4000 mg/kg/dia, 

neste estudo, a dose mais alta foi reduzida para 3000 mg/kg/dia (equivalente a 12 vezes a dose máxima diária recomendada em 

humanos). 

 

Nenhum dos estudos mostrou evidência de carcinogenicidade. 

Foram efetuados dois estudos de desenvolvimento embrio-fetal (EFD) em ratos com doses de 400, 1200 e 3600 mg/kg/dia. Com 

a dose de 3600 mg/kg/dia observou-se, em apenas um dos dois estudos EFD, uma ligeira diminuição no peso fetal associada a um 

aumento marginal de anomalias menores/alterações esqueléticas. Não foram observados efeitos sobre a mortalidade embrionária 

e não houve aumento da incidência de malformações. O NOAEL (nível de efeito adverso não observável) foi de 3600 mg/kg/dia 

para ratas grávidas (doze vezes a dose máxima diária recomendada para humanos em mg/m2) e 1200 mg/kg/dia para fetos. 

Foram efetuados quatro estudos de desenvolvimento embrio-fetal em coelhos abrangendo as doses de 200, 600, 800, 1200 e 1800 

mg/kg/dia. A dose de 1800 mg/kg/dia induziu uma toxicidade maternal marcada e uma diminuição no peso fetal associada ao 

aumento de incidência de fetos com anomalias cardiovasculares/esqueléticas. O NOAEL foi < 200 mg/kg/dia para as mães e 200 

mg/kg/dia para os fetos (igual à dose máxima diária recomendada para humanos, considerando mg/m2). 

Foi efetuado um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos com doses de levetiracetam de 70, 350 e 1800 mg/kg/dia. O 

NOAEL foi ≥ 1800 mg/kg/dia para as fêmeas F0, e para a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da ninhada F1 até o 

desmame (6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos, considerando mg/m2). 

Estudos animais realizados em ratos e cães recém-nascidos e jovens demonstraram que não ocorreram efeitos adversos sobre 

nenhum dos desfechos padronizados para avaliação do desenvolvimento e de maturação, com doses de até 1800 mg/kg/dia (6-17 

vezes a dose máxima diária recomendada para humanos, considerando mg/m2). 

 

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 

- Medicamentos antiepilépticos 

Dados indicam que levetiracetam não influencia as concentrações séricas de medicamentos antiepilépticos existentes (fenitoína, 

carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidona) e que estes medicamentos antiepilépticos não 

influenciam a farmacocinética de levetiracetam. 

A depuração de levetiracetam foi 22% mais alta em crianças utilizando FAEs indutores enzimáticos comparado com crianças que 

não estavam utilizando FAEs indutores enzimáticos. O ajuste de dose não é recomendado. Levetiracetam não teve qualquer efeito 

nas concentrações plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato ou lamotrigina. 

 

- Probenecida 

A probenecida (500 mg quatro vezes ao dia), um agente bloqueador da secreção tubular renal, mostrou inibir a depuração renal do 

metabólito primário, mas não a do levetiracetam. Contudo, a concentração deste metabólito permanece baixa. Espera-se que outros 

medicamentos excretados por secreção tubular ativa possam também reduzir a depuração renal do metabólito. 

O efeito do levetiracetam sobre o probenecida não foi estudado e o efeito de levetiracetam sobre outros medicamentos secretados 

ativamente, exemplo, AINEs, sulfonamidas e metotrexato é desconhecido. 

 

- Contraceptivos orais e outras interações farmacocinéticas 

Levetiracetam 1000 mg por dia não influenciou a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel); os 

parâmetros endócrinos (hormônio luteinizante e progesterona) não sofreram alteração. Levetiracetam 2000 mg por dia não 

influenciou a farmacocinética da digoxina e da varfarina; os tempos de protrombina não sofreram alteração. A coadministração 

com digoxina, contraceptivos orais e varfarina não influenciou a farmacocinética do levetiracetam. 

 

- Antiácidos 

Não estão disponíveis dados relativos à influência dos antiácidos sobre a absorção do levetiracetam. 

- Laxantes 

Foram observados relatos isolados de diminuição de eficácia quando o laxante osmótico macrogol foi administrado 

concomitantemente a levetiracetam oral. Assim, a administração oral de macrogol não deve ser realizada dentro de 1 hora (antes 

ou após) da administração de levetiracetam. 

 

- Alimentos e álcool 

A extensão de absorção do levetiracetam não sofreu qualquer alteração com a ingestão de alimentos, mas a taxa de absorção 

diminuiu ligeiramente. 

Não estão disponíveis dados sobre a interação do levetiracetam com o álcool. 

 

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO 

Armazenar em temperatura ambiente (de 15 a 30°C). Proteger da umidade. 

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de 

sua fabricação. 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

 

O levetiracetam 500 mg é um comprimido revestido oblongo, de cor amarela, com vinco em uma das faces. 

O levetiracetam 1000 mg é um comprimido revestido oblongo, de cor branca, liso em ambas as faces. 

 

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 

 

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR 

Os comprimidos revestidos devem ser tomados por via oral, engolidos com líquido. Este medicamento pode ser ingerido com ou 

sem comida. A dose diária é administrada em duas doses igualmente divididas (a cada 12 horas), aproximadamente no mesmo 

horário de cada dia. 

 

Posologia 

 

- Doses para Monoterapia no tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária em pacientes a partir dos 

16 anos com diagnóstico recente de epilepsia 

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia, a qual poderá ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 

mg duas vezes ao dia, após duas semanas. A dose pode ainda ser aumentada em incrementos de 250 mg duas vezes ao dia, a cada 

duas semanas, dependendo da resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg duas vezes ao dia. 

Não foram conduzidos estudos clínicos para Monoterapia no tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização 

secundária em pacientes com menos de 16 anos e diagnóstico recente de epilepsia (vide Resultados de Eficácia). 

 

- Doses para Terapia adjuvante no tratamento de: 

• Crises focais/parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 6 anos 

e peso igual ou acima de 25 kg, com epilepsia. 

• Crises mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 12 anos e peso igual ou acima de25 kg, com 

epilepsia mioclônica juvenil. 

• Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos, adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade e peso igual 

ou acima de 25 kg, com epilepsia idiopática generalizada. 

 

Terapia adjuvante em adultos (≥ 18 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) com peso igual ou superior a 50 kg: 

A dose terapêutica inicial é de 500 mg/duas vezes ao dia. Esta dose poderá ser iniciada no primeiro dia de tratamento. 

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose diária poderá ser aumentada até o máximo de 1500 mg/duas vezes ao dia. 

A alteração das doses pode ser efetuada com aumentos ou reduções de 500 mg/duas vezes ao dia, a cada duas a quatro semanas. 

 

Terapia adjuvante em crianças (dos 6 aos 11 anos) e adolescentes (dos 12 aos 17 anos) com peso inferior a 50 kg. 

A dose terapêutica inicial é de 10 mg/kg duas vezes ao dia. 

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até 30 mg/kg duas vezes ao dia. A alteração das doses 

não deve exceder aumentos ou reduções de 10 mg/kg duas vezes ao dia, a cada duas semanas. Deve ser utilizada a dose eficaz 

mais baixa. 

 

A posologia em crianças com peso igual ou superior a 50 kg é igual à dos adultos. 

Recomendações posológicas para crianças e adolescentes (a partir de 6 anos e com peso inferior a 50 kg): 

 

Peso 

Dose inicial: 10 mg/kg duas 

 

ao dia 

Dose máxima: 30 mg/kg duas 

 

ao dia 

20 kg ¹ 

200 mg duas vezes ao dia  600 mg duas vezes ao dia 

25 kg 

250 mg duas vezes ao dia  750 mg duas vezes ao dia 

A partir de 50 kg ² 

500 mg duas vezes ao dia  1500 mg duas vezes ao dia 

¹ Crianças com peso igual ou inferior a 25 kg devem, preferencialmente, iniciar o tratamento com levetiracetam solução oral. 

² A posologia em crianças e adolescentes com 50 kg ou mais é igual à dos adultos 

 

A forma farmacêutica comprimido revestido não é adaptada para bebês e crianças com menos de 6 anos levetiracetam solução oral 

é a forma farmacêutica ideal para uso nesta população. 

Além disso, as concentrações disponíveis de levetiracetam comprimidos revestidos não são apropriadas para o tratamento inicial 

em crianças com peso inferior a 25 kg, para pacientes com dificuldade de deglutir comprimidos ou para administração de doses 

menores que 250 mg. Em todas estas situações deve ser utilizada levetiracetam solução oral. 

 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

Ajustes de dose para populações especiais 

 

- Idosos (a partir de 65 anos) 

É recomendado um ajuste de dose em pacientes idosos com alteração da função renal (vide abaixo). 

 

- Pacientes com comprometimento renal 

A dose diária de levetiracetam deverá ser individualizada de acordo com a função renal, pois a depuração está relacionada com a 

função renal. Para crianças com comprometimento renal, as doses de levetiracetam devem ser ajustadas com base na função renal, 

uma vez que sua depuração está relacionada com a função renal. Esta recomendação é baseada em um estudo com pacientes 

adultos com comprometimento renal. 

Consultar as tabelas a seguir e ajustar a dose conforme indicado. Para usar as tabelas de doseamento, uma estimativa da depuração 

da creatinina em pacientes (CLcr) em mL/min/1,73 m2 é necessária. 

Para adultos e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg, o CLcr em mL/min pode ser calculado a partir da determinação 

da creatinina sérica (mg/dL) usando a fórmula seguinte: 

 

CLcr (mL/min) = [140 - idade (anos)] x peso (kg) (x 0,85 para mulheres) 

                               72 x creatinina sérica (mg/dL) 

 

A CLcr é então ajustada em função da superfície corporal (SP) de acordo com a fórmula: 

 

CLcr (mL/min/1,73 m2) = CLcr(mL/min) x 1,73 

                                           SP paciente (m2) 

 

Para adolescentes mais novos, crianças e bebês, utilizando a seguinte fórmula (fórmula de Schwartz): 

 

CLcr = Altura(cm) x ks 

            Creatinina sérica (mg/dL) 

 

ks = 0,45 para recém-nascidos de termo e bebês até 1 ano de idade; ks = 0,55 para crianças com menos de 13 anos de idade e 

adolescentes do sexo feminino; ks = 0,7 para adolescentes do sexo masculino. 

 

Ajuste de dose em pacientes com peso superior a 50 kg e comprometimento da função renal: 

 

Grupo 

Depuração de crea

 

(mL/min/1,73 m2) 

Dosagem e frequência 

Normal 

> 80 

500 a 1500 mg/ duas vezes ao   

Leve 

50-79 

500 a 1000 mg/ duas vezes ao   

Moderado 

30-49 

250 a 750 mg/ duas vezes ao   

Grave 

< 30 

250 a 500 mg/ duas vezes ao   

Pacientes em fase termin    

doença renal sujeitos à diáli    

500 a 1000 mg uma vez ao di    

(1) É recomendada uma dose de ataque de 750 mg no primeiro dia de tratamento com levetiracetam. 

 

Após a diálise, é recomendada uma dose suplementar de 250 a 500 mg. 

 

Ajuste de dose para crianças e adolescentes, a partir de 6 anos, com peso inferior a 50 kg e comprometimento da função renal: 

 

Grupo 

Depuração de crea

 

(mL/min/1,73 m2) 

Dosagem e frequência   

Crianças  e  adolescentes  com  

 

inferior a 50 kg 

Normal 

> 80 

10 a 30 mg/kg (0,10 a 0,30 mL/kg  

 

vezes ao dia 

Leve 

50-79 

10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 mL/kg  

 

vezes ao dia 

Moderado 

30-49 

5 a 15 mg/kg (0,05 a 0,15 mL/kg  

 

vezes ao dia 

Grave 

< 30 

5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 mL/kg  

 

vezes ao dia 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

Pacientes em fase termin    

doença renal sujeitos à diálise 

10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 mL/kg  

 

vezes ao dia ² ³ 

¹ levetiracetam solução oral deve ser usado para doses inferiores a 250 mg e para pacientes incapazes de deglutir comprimidos 

² É recomendada uma dose de ataque de 15 mg/kg (0,15 mL/kg) no primeiro dia de tratamento de levetiracetam. 

³ É recomendada uma dose suplementar de 5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 mL/kg) posteriormente à diálise. 

 

- Pacientes com comprometimento hepático 

Não é necessário qualquer ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Em pacientes com 

comprometimento hepático grave, a depuração de creatinina poderá subestimar o comprometimento renal. Portanto, é 

recomendada uma redução de 50% da dose diária de manutenção, quando a depuração de creatinina for < 60 mL/min/1,73 m2. 

 

- Descontinuação do tratamento: 

No caso de interrupção do tratamento, tal como para outros medicamentos antiepilépticos, este medicamento deverá ser 

descontinuado gradualmente (vide Advertências e Precauções). 

 

9. REAÇÕES ADVERSAS   

- Estudos clínicos 

O levetiracetam foi administrado em mais de 3000 indivíduos e pacientes. Mil e vinte e três (1023) pacientes com epilepsia 

participaram dos estudos clínicos controlados. Dados combinados de segurança desses estudos conduzidos em pacientes adultos 

mostraram que 46,4% e 42,2% dos pacientes tiveram reações adversas nos grupos levetiracetam e placebo, respectivamente, e que 

2,4% e 2% dos pacientes experimentaram reações adversas sérias nos grupos levetiracetam e placebo, respectivamente. 

As reações adversas mais comumente reportadas foram sonolência, astenia e tontura. Na análise combinada de segurança não 

houve evidência da relação dose-resposta, mas a incidência e severidade de reações adversas relacionadas ao Sistema Nervoso 

Central diminuíram com o tempo. 

Na monoterapia, 49,8% dos pacientes apresentaram pelo menos uma reação adversa. As reações adversas mais frequentemente 

relatadas foram fadiga e sonolência. 

Um estudo conduzido em pacientes pediátricos (4 a 16 anos) mostrou que 55,4% dos pacientes do grupo levetiracetam e 40,2% 

dos pacientes do grupo placebo relataram reações adversas. Reações adversas sérias foram relatadas por 0,0% dos pacientes do 

grupo levetiracetam e 1% dos pacientes do grupo placebo. 

Os eventos adversos mais comumente reportados foram sonolência, hostilidade, nervosismo, instabilidade emocional, agitação, 

anorexia, astenia e dor de cabeça na população pediátrica. Os resultados de segurança em pacientes pediátricos foram consistentes 

com o perfil de segurança de levetiracetam em adultos, exceto pelas reações adversas de comportamento e psiquiátricas, que foram 

mais comuns em crianças que em adultos (38,6% versus 18,6%). Entretanto, o risco relativo foi similar em crianças se comparado 

aos adultos. 

Um estudo de segurança pediátrico duplo cego, placebo controlado com um desenho de não inferioridade avaliou os efeitos 

cognitivos e neuropsicológicos de levetiracetam em crianças de 4 a 16 anos de idade com crises focais/parciais. Concluiu-se que 

levetiracetam não foi diferente (não inferior) do placebo considerando-se a alteração em relação ao basal na pontuação do teste 

Leiter-  R Atenção e Memória (Memory Screen Composite) na população por-protocolo. Os resultados relacionados ao 

funcionamento comportamental e emocional indicaram uma piora nos pacientes tratados com levetiracetam no comportamento 

agressivo, como mensurado de forma padronizada e sistemática, utilizando um instrumento validado (CBCL – Achenback Child 

Behavior Checklist). Os pacientes, no entanto, que receberam levetiracetam no estudo aberto de acompanhamento de longo prazo 

não apresentaram piora no funcionamento comportamental e emocional. 

Um estudo conduzido em adultos e adolescentes com crises mioclônicas (12 a 65 anos) mostrou que 33,3% dos pacientes do grupo 

levetiracetam e 30% dos pacientes no grupo placebo relataram reações adversas. As reações adversas mais comumente relatadas 

foram dor de cabeça e sonolência. A incidência de reações adversas em pacientes com crises mioclônicas foi mais baixa do que 

em pacientes adultos com crises focais/parciais (33,3% versus 46,4%). 

Um estudo conduzido em adultos e crianças (4 a 65 anos) com epilepsia idiopática generalizada com crises tônico-clônicas 

primárias generalizadas mostrou que 39,2% dos pacientes do grupo levetiracetam e 29,8% dos pacientes do grupo placebo 

relataram reações adversas. A reação adversa mais comumente relatada foi fadiga. 

 

A incidência de reações adversas relatadas dos estudos clínicos foi: 

 

Reação muito comum (> 1/10): 

- Distúrbios do Sistema Nervoso: astenia, sonolência e dor de cabeça 

- Infecções e infestações: nasofaringite 

- Distúrbios Cardiovasculares: Aumento da pressão arterial diastólica em crianças; 

- Distúrbios gastrointestinais: vômito 

- Distúrbios musculoesqueléticos: Redução da densidade mineral óssea. 

 

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): 

- Distúrbios gerais: astenia, fadiga, edema periférico. 

- Distúrbios gastrointestinais: diarreia, gastrenterite, perda de apetite, náusea, dor abdominal. 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

- Distúrbios do sangue: leucopenia, eosinofilia, neutropenia 

- Distúrbios hepáticos: aumento do número de enzimas hepáticas. 

- Distúrbios musculoesqueléticos: artralgia, dor cervical. 

- Distúrbios do Sistema Nervoso: amnésia, ataxia, confusão, tontura, distúrbio de cognição, tremor, parestesia, vertigem. 

- Distúrbios Oftálmicos: conjuntivite, diplopia, otalgia. 

- Distúrbios psiquiátricos: comportamento anormal, agressividade, depressão, hostilidade, insônia, alteração de humor. 

- Distúrbios do metabolismo e nutrição: aumento de apetite, ganho de peso, anorexia 

O risco de anorexia é maior quando topiramato é coadministrado com levetiracetam. 

- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse, congestão nasal, faringite, rinite. 

- Outros: dor. 

 

Reação incomum (≥ 1/1000 a < 1/100) 

- Distúrbios psiquiátricos: ideação suicida, crise epiléptica parcial, sintomas psicóticos. 

 

- Experiência pós-comercialização: 

Na experiência pós-comercialização, distúrbios psiquiátricos e do sistema nervoso foram as mais frequentemente relatadas. 

Adicionalmente às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas acima, as seguintes reações adversas foram 

reportadas na experiência pós-comercialização. Os dados são insuficientes para suportar uma estimativa da incidência na 

população a ser tratada. 

 

- Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (com supressão da medula óssea identificada 

em alguns dos casos) e agranulocitose. 

- Distúrbios do sistema imune: reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), reações anafiláticas. 

- Distúrbios do metabolismo e nutrição: hiponatremia 

- Distúrbios psiquiátricos: comportamento anormal, raiva, ataque de pânico, ansiedade, estado de confusão, alucinação, distúrbios 

psicóticos, suicídio, tentativa de suicídio e ideação suicida. 

- Distúrbios do sistema nervoso: parestesia, coreoatetose, discinesia, letargia, distúrbio de marcha. 

- Distúrbios da pele e do sistema subcutâneo: necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme, 

alopecia e angioedema. 

Em vários casos de alopecia, a recuperação foi observada com a descontinuação do levetiracetam. 

-  Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético: fraqueza muscular, rabdomiólise e aumento da enzima creatina-

fosfoquinase no sangue. 

- Distúrbios gastrointestinais: pancreatite. 

- Distúrbios hepatobiliares: hepatite, insuficiência hepática. 

- Distúrbios do sistema renal e urinário: dano renal agudo. 

- Investigações: teste anormal da função hepática, perda de peso. Descrição das reações adversas selecionadas: 

A prevalência de rabdomiólise e aumento da enzima creatina-fosfoquinase no sangue é significativamente mais alta em pacientes 

japoneses em relação aos pacientes não japoneses. 

 

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado 

eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos 

imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da 

Anvisa. 

 

10. SUPERDOSE 

-Sintomas 

Foram observados sonolência, agitação, agressividade, nível de consciência reduzido, depressão respiratória e coma com 

superdoses de levetiracetam. 

 

-Tratamento 

Após uma superdose aguda, o estômago deverá ser esvaziado por lavagem gástrica ou indução do vômito. Não existe antídoto 

específico para levetiracetam. O tratamento de uma superdose deverá ser sintomático e pode incluir a hemodiálise. A eficácia da 

extração por dialisador é de 60% para o levetiracetam e 74% para o metabólito primário. 

 

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. 

 

DIZERES LEGAIS 

 

Registro: 1.0043.1270 

 

Registrado e produzido por: 

/storage/bulas_html/3090-healthcare-842a620c6b22c4760bbef60504fcbe0598637efe/-html.html
background image

 

 
Bula Profissional 500_1000   

 

                              

 

     VERSÃO 00 

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. 

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP 
CNPJ: 61.190.096/0001-92 
Indústria Brasileira 

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DA RECEITA. 

 

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 31/10/2022.