/storage/bulas_html/203-healthcare-447d2a3462af2cea58fd10b282aee4d54fa28c64/-html.html

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

linezolida

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Embalagem com 10 bolsas contendo 300 mL de solução injetável para infusão de linezolida 2 mg/mL.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

USO PEDIÁTRICO (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR)

SISTEMA FECHADO

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução injetável para infusão contém:
linezolida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . 2 mg
excipientes* q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... 1 mL
* citrato de sódio di-hidratado (0,16%), ácido cítrico (0,09%), glicose monoidratada (5,02%), hidróxido de sódioa, ácido
clorídricoa e água para injetáveis.
a = para ajuste de pH

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

A linezolida está indicada no tratamento de infecções presumidas ou comprovadamente causadas por bactérias sensíveis (vide o
espectro de ação no item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Entre estas infecções bacterianas se destacam as

associadas com bacteremia concomitante, como por exemplo: 1) Pneumonia adquirida em ambiente hospitalar e de serviços
relacionados à assistência à saúde (incluindo aquelas relacionadas à ventilação mecânica) ou comunitário; 2) Infecções de pele
e de partes moles complicadas (incluindo pé diabético sem osteomielite concomitante) e não complicadas; 3) Infecções
enterocócicas, incluindo aquelas causadas por cepas de Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis resistentes à vancomicina.
Este medicamento é ativo somente contra bactérias Gram-positivas.
A linezolida não tem atividade contra patógenos Gram-negativos. É exigida terapia Gram-negativa específica caso se confirme
ou se suspeite de um patógeno Gram-negativo concomitante (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e item 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

ADULTOS

Infecções enterocócicas resistentes à vancomicina: pacientes adultos com infecção enterocócica resistente à vancomicina
documentada ou suspeita foram acompanhados em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego comparando uma dose
alta de linezolida (600 mg) com uma dose baixa de linezolida (200 mg) dadas a cada 12 horas por via intravenosa (IV) ou oral
durante 7 a 28 dias. Os pacientes poderiam receber aztreonam ou aminoglicosídeos concomitantemente. Havia 79 pacientes
randomizados para receber linezolida em altas doses e 66 pacientes para receber linezolida em baixa dose. A população com
intenção de tratar (ITT) com infecção enterocócica resistente à vancomicina documentada na baseline consistiu em 65 pacientes

Conteúdo eletrolítico:
5 mEq/300 mL de sódio; 5 mEq/300 mL de citrato

Osmolaridade (aprox):
290 mOsm/L

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

no braço de altas doses e 52 pacientes no braço de baixa dose. As taxas de cura para a população ITT com infecção enterocócica
resistente à vancomicina documentada no baseline são apresentadas na Tabela 1 por origem de infecção. Essas taxas de cura não
incluíram pacientes com resultados ausentes ou indeterminados. A taxa de cura foi maior no braço de dose alta do que no braço
de dose baixa, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa no nível 0,05.

Tabela 1. Taxas de cura na visita do teste de cura para pacientes adultos ITT com infecções enterocócicas resistentes à
vancomicina documentadas no baseline.

* Inclui origens de infecção, tais como, abscesso hepático, sepse biliar, vesícula biliar necrótica, abscesso pericolônico,
pancreatite e infecção relacionada ao cateter.

Pneumonia nosocomial: pacientes adultos com pneumonia nosocomial clínica e radiologicamente documentada foram
acompanhados em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego. Os pacientes foram tratados durante 7 a 21 dias. Um
grupo recebeu 600 mg a cada 12 horas em injeção intravenosa de linezolida, e o outro grupo recebeu 1 g a cada 12 horas de
vancomicina intravenosa. Ambos os grupos receberam aztreonam concomitante (1 a 2 g intravenosa a cada 8 horas), que poderia
ser continuado se clinicamente indicado. Havia 203 pacientes tratados com linezolida e 193 pacientes tratados com vancomicina
incluídos no estudo. Foram clinicamente avaliados 122 (60%) pacientes tratados com linezolida e 103 (53%) pacientes tratados
com vancomicina. As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de 57% para os pacientes tratados com linezolida
e 60% para os tratados com vancomicina. As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis com pneumonia associada à
ventilação foram de 47% para pacientes tratados com linezolida e de 40% para os tratados com vancomicina. Uma análise com
intenção de tratar modificada (MITT) de 94 pacientes tratados com linezolida e de 83 pacientes tratados com vancomicina incluía
indivíduos que tiveram um agente patológico isolado antes do tratamento. As taxas de cura na análise MITT foram de 57% em
pacientes tratados com linezolida e de 46% em pacientes tratados com vancomicina. As taxas de cura por patógeno para pacientes
microbiologicamente avaliáveis são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes adultos microbiologicamente avaliáveis com pneumonia
nosocomial¹.

Origem da Infecção

Curado

linezolida 600 mg

a cada 12 horas n/N (%)

linezolida 200 mg

a cada 12 horas n/N (%)

Qualquer local

39/58 (67)

24/46 (52)

Qualquer local com bacteremia
associada

10/17 (59)

4/14 (29)

Bacteremia de origem
desconhecida

5/10 (50)

2/7 (29)

Pele e estrutura dérmica

9/13 (69)

5/5 (100)

Trato urinário

12/19 (63)

12/20 (60)

Pneumonia

2/3 (67)

0/1 (0)

Outro*

11/13 (85)

5/13 (39)

Patógeno

Curado

linezolida

n/N (%)

vancomicina

n/N (%)

Staphylococcus aureus

23/38 (61)

14/23 (61)

S. aureus resistente à meticilina

13/22 (59)

7/10 (70)

Streptococcus pneumoniae

9/9 (100)

9/10 (90)

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

Infecções complicadas na pele e na estrutura dérmica: pacientes adultos com infecções complicadas documentadas

clinicamente na pele e na estrutura dérmica foram acompanhados em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego,
comparando medicações em estudo administradas por via intravenosa seguidas de medicações dadas oralmente durante um total
de 10 a 21 dias de tratamento. Um grupo de pacientes recebeu injeção com 600 mg a cada 12 horas IV de linezolida seguida de
comprimidos com 600 mg a cada 12 horas de linezolida; o outro grupo recebeu 2 g de oxacilina a cada 6 horas IV seguido de
500 mg a cada 6 horas de dicloxacilina oralmente. Pacientes podiam receber concomitantemente aztreonam se clinicamente
indicado. Havia 400 pacientes tratados com linezolida e 419 pacientes tratados com oxacilina inscritos no estudo. Foram
clinicamente avaliados 245 (61%) pacientes tratados com linezolida e 242 (58%) pacientes tratados com oxacilina. As taxas de
cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de 90% em pacientes tratados com linezolida e de 85% em pacientes tratados
com oxacilina. Uma análise com intenção de tratar modificada (MITT) de 316 pacientes tratados com linezolida e de 313
pacientes tratados com oxacilina incluía indivíduos que preenchiam todos os critérios para a entrada no estudo. As taxas de cura
na análise MITT foram de 86% em pacientes tratados com linezolida e de 82% em pacientes tratados com oxacilina. As taxas de
cura por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes adultos microbiologicamente avaliáveis com infecções
complicadas na pele e na estrutura dérmica¹.

Um estudo separado forneceu conhecimento adicional com o uso de linezolida no tratamento de infecções devido ao
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). Este foi um estudo randomizado, aberto, em pacientes adultos
hospitalizados com infecção devido a MRSA documentada ou suspeita. Um grupo de pacientes recebeu injeção com 600 mg a
cada 12 horas de linezolida IV seguida por comprimidos com 600 mg a cada 12 horas de linezolida. O outro grupo de pacientes
recebeu 1 g a cada 12 horas de vancomicina IV. Ambos os grupos foram tratados durante 7 a 28 dias e puderam receber aztreonam
ou gentamicina concomitante se clinicamente indicado. As taxas de cura em pacientes com infecção devido ao MRSA na pele
ou na estrutura dérmica microbiologicamente avaliáveis foram de 26/33 (79%) para pacientes tratados com linezolida e de 24/33
(73%) para pacientes tratados com vancomicina.

Infecção do pé diabético: Pacientes diabéticos adultos com infecções complicadas na pele e na estrutura dérmica ("infecções do

pé diabético") clinicamente documentada foram incluídos em um estudo randomizado (2:1), multicêntrico, aberto comparando

medicamentos administrados por via intravenosa ou por via oral, para um total de 14 a 28 dias de tratamento. Um grupo de

pacientes recebeu Linezolida 600 mg a cada 12 horas por via intravenosa ou por via oral; o outro grupo recebeu

ampicilina/sulbactam 1,5 a 3 g por via intravenosa ou amoxicilina/clavulanato 500 a 875 mg a cada 8 a 12 horas, por via oral.

Em países onde a ampicilina/sulbactam não é comercializada, a amoxicilina/clavulanato 500 mg a 2 g a cada 6 horas foi usado

para o tratamento intravenoso. Os pacientes do grupo de comparação, também puderam ser tratados com vancomicina a 1 g por

via intravenosa a cada 12 horas, se o MRSA fosse isolado a partir da infecção do pé. Os pacientes em cada grupo de tratamento

que tiveram bacilos Gram-negativos isolados a partir do sítio da infecção, também puderam receber aztreonam 1 a 2 g por via

intravenosa a cada 8 a 12 horas. Todos os pacientes foram elegíveis para receber os métodos de tratamento adjuvantes

apropriados, como desbridamento e off-loading, como normalmente necessária no tratamento de infecções do pé diabético, e a

maioria dos pacientes receberam esses tratamentos. Havia 120 pacientes tratados com o comparador na ITT e 241 pacientes

tratados com linezolida. Foram clinicamente avaliáveis 212 (86%) pacientes tratados com linezolida e 105 (85%) dos pacientes

tratados com o comparador. Na população ITT, as taxas de cura foram de 68,5% (165/241) em pacientes tratados com linezolida

e 64% (77/120) em pacientes tratados com o comparador, onde aqueles com resultados indeterminados e ausentes foram

considerados fracassos. As taxas de cura nos pacientes clinicamente avaliáveis (excluindo aqueles com resultados indeterminados

e ausentes) foram de 83% (159/192) e 73% (74/101) nos pacientes tratados com linezolida e tratados com o comparador,

respectivamente. A análise post-hoc crítica centrada em 121 pacientes tratados com linezolida e 60 pacientes tratados com o

Patógeno

Curado

linezolida

n/N (%)

oxacilina/dicloxacilina

n/N (%)

Staphylococcus aureus

73/83 (88)

72/84 (86)

S. aureus resistente à meticilina

2/3 (67)

0/0 (-)

Streptococcus agalactiae

6/6 (100)

3/6 (50)

Streptococcus pyogenes

18/26 (69)

21/28 (75)

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

comparador, que tiveram um patógeno Gram-positivo isolado a partir do local da infecção ou do sangue, que tinham menos

evidência de osteomielite subjacente do que a população total do estudo não recebeu antibióticos proibidos. Com base nessa

análise, as taxas de cura foram de 71% (86/121) nos pacientes tratados com linezolida e 63% (38/60) nos pacientes tratados com

o comparador. Nenhuma das análises acima foi ajustada para o uso de terapias adjuvantes. As taxas de cura por agente patogênico

para pacientes microbiologicamente avaliáveis são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4. Taxa de cura na visita de teste de cura para pacientes adultos microbiologicamente avaliáveis com Infecção de

Pé de Diabético

Pacientes Pediátricos

Infecções devido a organismos Gram-positivos: um estudo sobre segurança e eficácia forneceu conhecimento sobre o uso de

linezolida em pacientes pediátricos para o tratamento de pneumonia nosocomial, infecções complicadas na pele e na estrutura
dérmica e outras infecções devido a patógenos bacterianos  Gram-positivos, incluindo Staphylococcus aureus resistente e
suscetível à meticilina e Enterococcus faecium resistente à vancomicina. Os pacientes pediátricos recém-nascidos a 11 anos de
idade com infecções causadas por organismos Gram-positivos documentadas ou suspeitas foram inscritos em um estudo
randomizado, aberto, comparador-controlado. Um grupo de pacientes recebeu injeção com 10 mg/kg de linezolida IV a cada 8
horas seguida por 10 mg/kg de linezolida Suspensão Oral a cada  8 horas. Um segundo grupo recebeu 10 a 15 mg/kg de
vancomicina IV a cada 6 a 24 horas, dependendo da idade e da depuração renal. Pacientes que tinham infecções causadas por
Enterococcus faecium  resistentes à vancomicina (VRE)  confirmadas foram colocados em um terceiro braço do estudo e
receberam 10 mg/kg a cada 8 horas de linezolida IV e/ou oralmente. Todos os pacientes foram tratados durante um total de 10 a
28 dias e puderam receber medicamentos antibacterianos Gram-negativos concomitantes se clinicamente indicado. Na população
com intenção de tratar (ITT), havia 206 pacientes randomizados para linezolida e 102 pacientes randomizados para vancomicina..
As taxas de cura para pacientes ITT, MITT e clinicamente avaliáveis são apresentadas na Tabela 5. Após o estudo ter sido
completado, 13 pacientes adicionais que variavam de 4 dias a 16 anos de idade foram inscritos em uma extensão aberta do braço
VRE do estudo. A Tabela 6 fornece as taxas de cura clínica por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis,
incluindo pacientes microbiologicamente avaliáveis com Enterococcus faecium resistente à vancomicina na extensão deste
estudo.

Tabela 5. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes pediátricos com intenção de tratar, intenção de tratar

modificada e clinicamente avaliáveis para a população total através de diagnóstico no baseline¹.

Patógeno

Cura do

Linezolida® n/N (%)

vancomicina n/N (%)

Staphylococcus aureus

49/63 (78)

20/29 (69)

S. aureus resistente à meticilina

12/17 (71)

2/3 (67)

Streptococcus agalactiae

25/29 (86)

9/16 (56)

População

ITT

MITT*

Clinicamente Avaliáveis

linezolida

n/N (%)

vancomicina

n/N (%)

linezolida

n/N (%)

vancomicina

n/N (%)

linezolida

n/N (%)

vancomicina

n/N (%)

Qualquer
diagnóstico

150/186 (81)

69/83 (83)

86/108 (80)

44/49 (90)

106/117 (91)

49/54 (91)

Infecções
complicadas na
pele e na estrutura
dérmica

61/72 (85)

31/34 (91)

37/43 (86)

22/23 (96)

46/49 (94)

26/27 (96)

Pneumonia

13/18 (72)

11/12 (92)

5/6 (83)

4/4 (100)

7/7 (100)

5/5 (100)

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

*Pacientes MITT = ITT com um elemento patológico Gram-positivo isolado no baseline.

Tabela 6. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes pediátricos microbiologicamente avaliáveis com infecções

devido a patógenos Gram-positivos.

*Inclui dados de 7 pacientes inscritos na extensão aberta deste estudo.

Referências

Bula Americana aprovada pelo FDA. Revised 6/2015.

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/021130s030,021131s029,021132s034lbl.pdf

Hartman CS, Leach TS, Kaja RW, et al. Linezolid in the treatment of vancomycin-resistant Enterococcus: A dose

comparative, multicenter phase III trial. In: proceedings of 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and

Chemotherapy, Toronto, Canada; 2000 Sep 17-20. American Society for Microbiology, Washington, D.C. Abstract no. 2235

Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T, Wunderink R; Linezolid Nosocomial Pneumonia Study Group, Linezolid

(PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-

blind, multicenter study, Clin Infect Dis; 2001; 46:402-12

Stevens, D.L. et al. Linezolid Versus Oxacillin Sodium/Dicloxacillin Sodium for the Treatment of Complicated Skin

and Soft Tissue Infections: ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2000, p. 3408–3413

Stevens, D.L. et al. Linezolid versus Vancomycin For the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus

Infections. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:1481–90

Lipsky BA, Itani K, Norden C; Linezolid Diabetic Foot Infections Study Group, Treating foot infections in diabetic

patients: a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampicillinsulbactam/amoxicillin-clavulanate, Clin Infect

Dis. 2004 Jan 1;38(1):17-24

SHELDON L. KAPLAN, et al. Linezolid versus vancomycin for treatment of resistant Gram-positive infections in

children. Pediatr Infect Dis J, 2003;22:677–85

BARBARA A. JANTAUSCH, MD, et al. Linezolid for the treatment of children with bacteremia or nosocomial

pneumonia caused by resistant Gram-positive bacterial pathogens. Pediatr Infect Dis J, 2003;22:S164–71

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas - A linezolida é um agente antibacteriano sintético pertencente a uma nova classe de

antibióticos, as oxazolidinonas, com atividade in vitro contra as bactérias Gram-positivas aeróbicas, algumas bactérias Gram-
negativas e microrganismos anaeróbicos. A linezolida inibe seletivamente a síntese proteica bacteriana através de um mecanismo
de ação singular. A linezolida liga-se aos sítios do ribossomo bacteriano (23S da subunidade 50S) e impede a formação de um
complexo de iniciação 70S funcional, essencial para o processo de transcrição.

Em um estudo randomizado positivo cruzado e controlado com placebo do intervalo QT, 40 pacientes saudáveis foram
distribuídos em 4 grupos recebendo: uma única dose de linezolida 600 mg por meio de infusão IV em 1 hora, uma única dose de
1.200 mg linezolida através de infusão IV em 1 hora, placebo ou uma dose oral única de controle positivo. Em ambos os grupos
que receberam 600 mg e 1.200 mg doses linezolida, não foi detectado nenhum efeito significativo sobre o intervalo QTc, no pico
de concentração plasmática ou em qualquer outro momento.

nosocomial

Patógeno

Microbiologicamente Avaliável

linezolida

n/N (%)

vancomicina

n/N (%)

Enterococcus faecium resistente à
vancomicina

6/8 (75)*

0/0 (-)

Staphylococcus aureus

36/38 (95)

23/24 (96)

S. aureus resistente à meticilina

16/17 (94)

9/9 (100)

Streptococcus pyogenes

2/2 (100)

1/2 (50)

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

Resistência – Estudos in vitro mostraram que mutações pontuais no RNAr 23S estão associadas com a resistência à linezolida.
Foram publicados relatos de Enterococcus faecium resistente à vancomicina tornando-se resistente à linezolida durante a sua
utilização clínica. Há relatos de Staphylococcus aureus (resistente à meticilina) desenvolvendo resistência à linezolida durante o
uso clínico. A resistência à linezolida nestes organismos está associada com uma mutação pontual no RNAr 23S (substituição
de timina por guanina na posição 2576) do organismo. Organismos resistentes às oxazolidinonas através de mutações nos genes
cromossômicos que codificam RNAr 23S ou proteínas ribossomais (L3 e L4) apresentam geralmente uma resistência cruzada à
linezolida. Também foi reportada resistência à linezolida em estafilococos mediada pela enzima metiltransferase. Essa resistência
é mediada pelo gene cfr (cloranfenicol-florfenicol) localizado num plasmídeo que é transferível entre estafilococos.

Interações com outros medicamentos antimicrobianos – Estudos in vitro demonstraram aditividade ou indiferença entre
linezolida e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina ou estreptomicina.
A linezolida mostrou ser ativo contra a maioria dos isolados dos seguintes microrganismos, tanto in vitro como em infecções
clínicas (vide item 1. Indicações).

Bactéria Gram-positiva

Enterococcus faecium (somente isolados resistentes à vancomicina)

Staphylococcus aureus (incluindo isolados meticilino-resistentes)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes
Mais de 90% das seguintes bactérias apresentam uma MIC in vitro inferior ou igual ao ponto de corte para organismos linezolida-

susceptível de espécies semelhantes mostrados na Tabela 7. A segurança e eficácia de linezolida no tratamento de infecções

clínicas devido a estas bactérias não foram estabelecidas em ensaios clínicos adequados e bem controlados.

Bactéria Gram-positiva

Enterococcus faecalis (incluindo isolados resistentes à vancomicina)

Enterococcus faecium (isolados susceptíveis à vancomicina)

Staphylococcus epidermidis (incluindo isolados meticilino-resistentes)

Staphylococcus haemolyticus

Viridans group streptococci

Bactéria Gram-negativa

Pasteurella multocida

Método de Teste de Susceptibilidade - Quando disponível, o laboratório de microbiologia clínica deve fornecer os resultados
dos testes de susceptibilidade in vitro para medicamentos antimicrobianos utilizados em hospitais e áreas de atuação local para
o médico como nos relatórios periódicos que descrevem o perfil de susceptibilidade dos patógenos hospitalar e adquirido na
comunidade. Estes relatórios devem auxiliar o médico na escolha de um medicamento antibacteriano para o tratamento.

Técnicas de Diluição - Os métodos quantitativos são usados para determinar as concentrações inibitórias mínimas (MICs) de
antimicrobianos. Estes MICs fornecem estimativas da susceptibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. Os MICs
devem ser determinados utilizando um método padronizado (caldo e/ou de ágar). Os valores do MIC devem ser interpretados de
acordo com critérios estabelecidos na Tabela abaixo.

Técnicas de Difusão - Os métodos quantitativos que exigem a medição dos diâmetros da zona também podem fornecer
estimativas reprodutíveis da susceptibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. O tamanho da zona fornece uma
estimativa da susceptibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. O tamanho da zona deve ser determinado usando
um teste padronizado. Este procedimento utiliza discos de papel impregnados com 30 mcg de linezolida para testar a
susceptibilidade das bactérias à linezolida. Os critérios de interpretação da difusão em disco são fornecidos na Tabela 7:

Tabela 7. Critérios de interpretação do teste de suscetibilidade para linezolida

Critérios de interpretação da suscetibilidade

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

Um reporte de "Suscetível" indica que o medicamento antimicrobiano provavelemte inibirá o crescimento do patógeno se o
medicamento antimicrobiano atingir a concentração usualmente atingível no local da infecção. Um relatório de "Suscetibilidade
Intermediária" indica que o resultado deve ser considerado equívoco, e, se as bactérias não são totalmente suscetíveis aos
medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido. Esta categoria implica em possível aplicabilidade
clínica em locais do corpo onde o medicamento é fisiologicamente concentrado ou em situações em que uma dose elevada do
medicamento pode ser usada. Esta categoria também fornece uma zona tampão que impede que fatores técnicos de pequeno
descontrole causem grandes discrepâncias na interpretação. Um relatório de "Resistente" indica que o medicamento
antimicrobiano não é suficiente para inibir o crescimento do patógeno se o medicamento antimicrobiano atingir a concentração
usualmente atingível no local da infecção; outra terapia deve ser selecionada.

Propriedades Farmacocinéticas:

1) Absorção: A Cmáx e Cmín (média e desvio padrão) da linezolida plasmática no estado de equilíbrio foram determinadas em 15,1
(2,5) mg/L e 3,68 (2,68) mg/L, respectivamente, após administrações intravenosas de 600 mg, a cada 12 horas. As condições de
estado de equilíbrio foram alcançadas no segundo dia de tratamento.
2) Distribuição: o volume de distribuição no estado de equilíbrio é, em média, de 40 a 50 litros em adultos saudáveis e aproxima-
se do volume de água corporal total. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 31% e não é dependente da
concentração plasmática. As concentrações da linezolida foram determinadas em vários fluidos em estudos com número limitado
de voluntários após a administração de doses múltiplas. As razões da linezolida na saliva e no suor em relação ao plasma foram
1,2:1,0 e 0,55:1,0, respectivamente. As mesmas razões para a secreção líquida de revestimento epitelial e para as células
alveolares do pulmão, quando medidas na concentração máxima em estado de equilíbrio dinâmico, foram 4,5:1,0 e 0,15:1,0,
respectivamente. Informações sobre a farmacocinética em pacientes pediátricos com derivação ventrículo-peritoneal mostraram
concentrações variáveis de linezolida no fluido cerebrospinal após doses únicas e múltiplas de linezolida. As concentrações
terapêuticas não foram alcançadas ou mantidas no fluido cerebrospinal. Portanto, o uso da linezolida para tratamento empírico
de pacientes pediátricos com infecções do sistema nervoso não é recomendado.
3) Metabolismo: a oxidação metabólica do anel de morfolina resulta principalmente em dois derivados inativos do ácido
carboxílico de anel aberto. O metabólito de ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) é menos abundante. O metabólito de
hidroxietilglicina (PNU-142586) é o metabólito humano predominante e se forma por um processo não enzimático. Foram
caracterizados outros metabólitos inativos em menor proporção.
4) Eliminação: em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal de leve a moderada, a linezolida é excretada na
urina principalmente como PNU-142586 (40%), como fármaco inalterado (30%) e como PNU-142300 (10%), no estado de
equilíbrio. Nenhuma concentração do fármaco inalterado é encontrada nas fezes, enquanto que aproximadamente 6% e 3% de

Patógeno

MIC (mcg/mL)

Difusão em disco (diâmetros da

zona em mm)

Enterococcus spp.

< 2

> 8

> 23

21-22

< 20

Staphylococcus spp.a

< 4

> 8

> 21

< 20

Streptococcus pneumoniae b

< 2

> 21

Streptococcus spp. (exceto S. pneumoniae) b

< 2

> 21

S = Suscetível; I = Suscetibilidade Intermediária; R = Resistente a Para testes de difusão em disco de espécies

de estafilococos, placas de Petri devem ser mantidos até a fonte de luz e ler com luz transmitida. A margem de

zona deve ser considerada a área mostrando nenhum crescimento evidente, visível que pode ser detectado a

olho nu. Ignorar o crescimento fraco de pequenas colônias que podem ser detectadas apenas com uma lente de

aumento na borda da zona de crescimento inibitório. Qualquer crescimento discernível no interior da zona de

inibição é indicativo de resistência. Resultados de resistência obtidas pelo método de difusão em disco devem

ser confirmados utilizando um método MIC.

A ausência de dados atuais sobre cepas resistentes impede a definição de outras categorias que não a

categoria "suscetível". As cepas com resultados sugestivos de uma categoria "não suscetível" devem ser

testadas novamente e caso o resultado seja confirmado, devem ser encaminhadas para um laboratório de

referência para testes adicionais.

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

cada dose são excretados como PNU-142586 e PNU-142300, respectivamente. A meia-vida de eliminação é, em média, de cinco
a sete horas. A depuração não renal responde por cerca de 65% da depuração total da linezolida. Observa-se um pequeno grau
de não linearidade na depuração com o aumento das doses de linezolida. Isso parece ser devido à depuração renal e não renal
menores na presença de concentrações mais elevadas de linezolida. Entretanto, a diferença na depuração é pequena e,
aparentemente, não se reflete na meia-vida de eliminação.
POPULAÇÕES ESPECIAIS - A Cmáx e o volume de distribuição (Vss) da linezolida são similares independentemente da idade

nos pacientes pediátricos. Porém, a depuração da linezolida varia em função da idade.
Com exceção dos neonatos pré-termo menores que uma semana de idade, a depuração é mais rápida em grupos de pacientes
mais jovens, entre 1 semana e 11 anos de idade, resultando numa área sob a curva (AUC) e meia- vida menores que em adultos.
A depuração da linezolida diminui gradativamente com o aumento da idade dos pacientes pediátricos e em pacientes adolescentes
o valor médio da depuração se aproxima do observado na população adulta.

NEONATOS, CRIANÇAS E ADOLESCENTES - Em neonatos de até 1 semana, a depuração sistêmica da linezolida (baseado

no peso corporal) aumenta rapidamente na primeira semana de vida. Portanto, neonatos recebendo doses de 10 mg/kg a cada 8
horas terão maior exposição sistêmica no primeiro dia após o nascimento. Entretanto, não se espera acúmulo excessivo com esta
dosagem durante a primeira semana de vida devido ao aumento da depuração durante este período. Em crianças de 1 semana a
12 anos de idade, a administração de 10 mg/kg a cada 8 horas resultou em exposição semelhante a obtida em adultos recebendo
600 mg a cada 12 horas.
Crianças e adolescentes (< 18 anos de idade): em adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da linezolida foi similar à de
adultos após uma dose de 600 mg. Portanto, adolescentes recebendo 600 mg a cada 12 horas apresentam exposição similar à
observada em adultos recebendo a mesma dose.

IDOSOS - A farmacocinética da linezolida não é significativamente diferente em pacientes com 65 anos ou mais.

MULHERES - As mulheres apresentam um volume de distribuição um pouco menor que os homens e a depuração média

diminui aproximadamente 20%, quando corrigida para o peso corporal. As concentrações plasmáticas são um pouco mais
elevadas em mulheres e isso pode ser atribuído, em parte, às diferenças no peso corporal. Entretanto, como a meia-vida média
da linezolida não é significativamente diferente em homens e mulheres, não se espera que as concentrações plasmáticas em
mulheres aumentem substancialmente acima dos valores sabidamente tolerados e, por essa razão, não são necessários ajustes
posológicos.

Pacientes com Insuficiência Renal - A farmacocinética do fármaco original, linezolida, não é alterada em pacientes com algum
grau de insuficiência renal; no entanto, os dois principais metabólitos de linezolida acumulam em pacientes com insuficiência
renal, com a quantidade de acumulação aumentando com a gravidade da disfunção renal (ver Tabela 8). A farmacocinética da
linezolida e seus dois metabólitos também foram estudados em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET)
submetidos à hemodiálise. No estudo DRET, 14 pacientes receberam 600 mg de linezolida, a cada 12 horas durante 14,5 dias
(ver Tabela 9). Porque concentrações plasmáticas similares de linezolida são alcançadas, independentemente da função renal,
nenhum ajuste da dose é recomendado para pacientes com insuficiência renal. No entanto, dada a ausência de informações sobre
o significado clínico do acúmulo dos metabó
litos primários, o uso da linezolida em pacientes com insuficiência renal deve ser ponderado contra os potenciais riscos de
acúmulo destes metabólitos. Ambos linezolida e os dois metabólitos são eliminados por hemodiálise. Não há informação
disponível sobre o efeito da diálise peritoneal sobre a farmacocinética da linezolida. Aproximadamente 30% da dose foi removida
durante uma sessão de hemodiálise de 3 horas com início 3 horas depois que a dose de linezolida foi administrada; portanto,
linezolida deve ser administrada após a hemodiálise.

Tabela 8. Média (Desvio Padrão) de AUCs e meias-vidas de eliminação da linezolida e metabólitos A e B em paciente com

diferentes graus de insuficiência renal após dose única oral de 600 mg de linezolida

Parâmetro

Indivíduos saudáveis

CLCR > 80 mL/min

Insuficiência Renal

Moderada

30 < CLCR 80 mL/min

Insuficiência Renal

Grave

10 < CLCR <30 mL/min

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

Tabela 9. Média (Desvio Padrão) de AUCs e meias-vidas de eliminação da linezolida e metabólitos A e B em indivíduos

com doença renal em estágio terminal (DRET) após administração de 600 mg de linezolida a cada 12 horas por 14,5 dias

Pacientes com Insuficiência Hepática - Dados limitados indicam que a farmacocinética da linezolida e seus metabólitos (PNU-

142300 ou PNU-142586) não se alterou em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh classe A ou B).
Por essa razão, não é necessário ajuste posológico nesses pacientes. A farmacocinética da linezolida em pacientes com
insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) não foi avaliada. Entretanto, como a linezolida é metabolizada por um
processo não enzimático, não se espera que o comprometimento da função hepática altere significativamente seu metabolismo
(vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade reprodutiva/ teratogenicidade

Os estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos e ratos não apresentaram evidências de efeito teratogênico para níveis
de exposição até 4 vezes aos utilizados em humanos. Entretanto, as mesmas concentrações de linezolida causaram toxicidade
materna em camundongos e foram observados aumento na mortalidade de embriões, incluindo perda total da prole, pesos
corporais fetais reduzidos e exacerbação da predisposição genética normal a variações esternais na cepa de camundongo. Em
ratos, foi observada leve toxicidade materna em doses menores do que as exposições clínicas esperadas. Do mesmo modo,
também foi determinada toxicidade fetal leve manifestada como pesos corporais fetais reduzidos, ossificação reduzida das
esternébras, sobrevida reduzida da prole e retardos leves da maturação. Quando do acasalamento, esses mesmos filhotes
apresentaram evidências de aumento da perda na fase de pré-implantação com correspondente diminuição de fertilidade, e esse
achado foi relacionado com a dose e reversível após interrupção. A linezolida e seus metabólitos são excretados no leite de ratas
lactantes e as concentrações observadas foram maiores do que no plasma materno. A linezolida não foi teratogênica em coelhos

linezolida

AUC0-, mcg h/mL

110 (22)

128 (53)

127 (66)

t1/2, horas

6,4 (2,2)

6,1 (1,7)

7,1 (3,7)

metabólito A

AUC0-48, mcg h/mL

7,6 (1,9)

11,7 (4,3)

56,5 (30,6)

t1/2, horas

6,3 (2,1)

6,6 (2,3)

9,0 (4,6)

metabólito B1

AUC0-48, mcg h/mL

30,5 (6,2)

51,1 (38,5)

203 (92)

t1/2, horas

6,6 (2,7)

9,9 (7,4)

11,0 (3,9)

Metabólito B é o principal metabólito da linezolida

Parâmetro

Indivíduos com doença renal em estágio terminal1

linezolida

AUC0-12, mcg h/mL (após última dose)

181 (52,3)

t1/2, h (após última dose)

8,3 (2,4)

metabólito A

AUC0-12, mcg h/mL (após última dose)

153 (40,6)

t1/2, h (após última dose)

15,9 (8,5)

metabólito B2

AUC0-12, mcg h/mL (após última dose)

356 (99,7)

t1/2, h (após última dose)

34,8 (23,1)

Entre sessões de hemodiálises

Metabólito B é o principal metabólito da linezolida

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

quando administrada a cada 12 horas com dose oral total de até 15 mg/kg/dia (0,06 vezes a exposição clínica, baseado na ASC)
(vide item 5. Advertências e Precauções – Fertilidade, Gravidez e Lactação).

Estudos toxicológicos e/ou farmacológicos

A toxicidade materna (sinais clínicos, redução do ganho de peso corpóreo e consumo de alimento) ocorreu a 5 e 15 mg/kg/dia,
e redução de peso corpóreo fetal ocorreu a 15 mg/kg/dia. A exposição a linezolida foi menor devido a sensibilidade característica
dos coelhos aos antibióticos. A linezolida produziu mielossupressão reversível em ratos e cães adultos e jovens. Em ratos
recebendo 80 mg/kg/dia de linezolida oralmente por 6 meses foi observado degeneração axonal mínima a leve, não reversível,
do nervo ciático. Também foi observada degeneração mínima do nervo ciático em 1 macho nesta mesma dose após 3 meses em
necropsia interina. A avaliação morfológica dos tecidos fixados por perfusão foi conduzida para investigar a evidência de
degeneração do nervo óptico. Foi evidenciado degeneração do nervo óptico (mínima a moderada) em 2 ratos machos que
receberam 80 mg/kg/dia de linezolida por 6 meses, mas a relação direta com o medicamento foi equivocada devido à natureza
precisa do achado e sua distribuição assimétrica. A degeneração do nervo foi comparável microscopicamente a relatos
espontâneos de degeneração unilateral do nervo óptico em ratos “idosos” e pode ser uma exacerbação de uma alteração de fundo
comum.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Estudos ao longo da vida em animais não foram conduzidos para avaliar o potencial carcinogénico da linezolida. Não foi

encontrado nem potencial mutagênico nem clastogênico em uma bateria de testes, incluindo: testes de mutagenicidade (reversão

bacteriana Ames e mutação de células CHO), um ensaio de síntese não programada de DNA in vitro (UDS), um ensaio de

aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos, e um no ensaio de micronúcleo de camundongo in vivo.

Comprometimento da fertilidade

A linezolida não afetou a fertilidade ou desempenho reprodutivo de ratas adultas que receberam doses orais de até 100 mg / kg /

dia por 14 dias antes do acasalamento até o dia 7 de gestação. Ela reversivelmente diminuiu a fertilidade e o desempenho

reprodutivo em ratos machos adultos quando administrado em doses > 50 mg/kg/dia, com exposições aproximadamente iguais

ou maiores que o nível de exposição humana esperada (comparações de exposição são baseados na AUC). Os efeitos de

fertilidade reversíveis eram mediados através da espermatogênese alterada. Espermatídeos afetados continham mictocôndiras

anormalmente formadas e orientadas e eram não-viáveis. Hipertrofia e hiperplasia de células epiteliais no epidídimo foram

observadas em conjunto com diminuição da fertilidade. Alterações do epidídimo similares não foram observadas em cães.

Em ratos machos sexualmente maduros expostos a droga quando jovens, foi observada leve diminuição da fertilidade após o

tratamento com linezolida durante a maior parte do seu período de desenvolvimento sexual (50 mg/kg/dia dos dias 7 a 36 de

idade, e 100 mg/kg/dia dos dias 37 a 55 de idade), com exposições até 1,7 vezes superior AUC médias observadas em pacientes

pediátricos com idades de 3 meses a 11 anos. Diminuição da fertilidade não foi observado com períodos de tratamento mais

curtos, o que corresponde à exposição in utero durante o período neonatal precoce (dia de gestação 6 a dia 5 pós-natal), a

exposição neonatal (pós-natais dias 5 a 21), ou exposição juvenil (pós-natal dias 22 a 35). Reduções reversíveis na motilidade e

morfologia espermática alterada foram observadas em ratos tratados a partir do pós-natal dias 22 a 35.

4. CONTRAINDICAÇÕES

A linezolida é contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade à linezolida ou a qualquer um dos componentes da
fórmula. A linezolida também é contraindicada a pacientes que estejam utilizando qualquer medicamento que seja um inibidor
das monoaminoxidases A ou B (ex.: fenelzina, isocarboxazida) ou até duas semanas de uso de qualquer um destes medicamentos.
A menos que os pacientes sejam monitorados quanto a um potencial aumento da pressão sanguínea, linezolida não deve ser
administrada em pacientes com hipertensão não controlada, feocromocitoma, tireotoxicose e/ou pacientes utilizando algum dos
seguintes tipos de medicamentos: agentes simpatomiméticos de ação direta ou indireta (ex.: pseudoefedrina,
fenilpropanolamina), agentes vasoconstritores (ex.: epinefrina, norepinefrina), agentes dopaminérgicos (ex.: dopamina,
dobutamina) (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Este medicamento não deve ser administrado em pacientes

com síndrome do carcinoide e/ou pacientes utilizando algum dos seguintes medicamentos: inibidores de recaptação de
serotonina, antidepressivos tricíclicos, agonistas do receptor de serotonina 5-HT1 (triptanos), meperidina ou buspirona (vide item
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS), a menos que os sinais e/ou sintomas da síndrome serotoninérgica sejam

cuidadosamente observados nos pacientes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerais – Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da linezolida quando administrada durante períodos superiores a 28

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

dias. Linezolida não tem atividade clínica contra patógenos Gram-negativos e não é indicado para o tratamento de infecções
Gram-negativas. É exigida terapia Gram-negativa específica caso se confirme ou se suspeite de um patógeno Gram-negativo
concomitante.

Relatou-se a ocorrência de colite pseudomembranosa, de grau leve a risco de morte, com o uso de quase todos os agentes
antibacterianos, incluindo a linezolida. Por essa razão, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam
diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano.

Mielossupressão - Mielossupressão reversível (anemia, trombocitopenia, leucopenia e pancitopenia) foi relatada em alguns

pacientes recebendo linezolida, que pode ser dependente da duração da terapia com linezolida. A trombocitopenia pode ocorrer
mais frequentemente em pacientes com insuficiência renal grave, em diálise ou não, e em pacientes com insuficiência hepática
moderada a grave. Deve-se considerar o monitoramento com hemograma completo de pacientes que tenham risco aumentado de
sangramento, com história de mielossupressão pré-existente, que tenham insuficiência renal grave ou insuficiência hepática
moderada a grave, que receberem, concomitantemente, medicações que possam diminuir os níveis de hemoglobina, a contagem
ou a função das plaquetas ou que receberem linezolida por mais de 2 semanas.

Neuropatia periférica e óptica – Neuropatia periférica e óptica foram relatadas em pacientes tratados com linezolida,

principalmente os tratados por mais tempo do que o máximo recomendado (28 dias). Nos casos de neuropatia óptica que
progrediram para perda de visão os pacientes foram tratados por períodos prolongados, acima da duração máxima recomendada.
Foi relatada visão embaçada em alguns pacientes tratados com linezolida por menos de 28 dias. Neuropatia periférica e óptica
foram relatadas em crianças.

Caso surjam sintomas de insuficiência visual, como alterações na acuidade visual, visão de cores, visão embaçada ou defeito no
campo visual, é recomendada uma avaliação oftálmica imediata. A função visual deve ser monitorada em todos os pacientes
recebendo linezolida por períodos prolongados (3 meses ou mais) e em todos os pacientes que relatarem novos sintomas visuais
independente da duração do tratamento com linezolida.

Caso ocorra neuropatia óptica ou periférica a continuidade do tratamento com linezolida deve ser considerada em relação aos
riscos potenciais e os benefícios obtidos pelo processo terapêutico.

Síndrome serotoninérgica - Ocorreram relatos espontâneos de Síndrome serotoninérgica, incluindo casos fatais, associados

com a coadministração de linezolida e agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos tais como, inibidores seletivos de
recaptação da serotonina (ISRS), e opioides (vide item 4. Contraindicações e item 6. Interações Medicamentosas).

A menos que clinicamente apropriado e os pacientes sendo cuidadosamente observados para sinais e/ou sintomas de síndrome
serotoninérgica ou reações tipo síndrome neuroléptica maligna (tipo-SNM), a linezolida não deve ser administrada a pacientes
com síndrome carcinoide e/ou em pacientes tomando qualquer um dos seguintes medicamentos: inibidores de recaptação de
serotonina, antidepressivos tricíclicos, bupropiona, buspirona, agonistas dos receptores da serotonina 5-HT1 (triptanos) e
opioides, incluindo meperidina (vide item 3. Características Farmacológicas e item 6. Interações Medicamentosas).

Em alguns casos, um paciente já recebendo um antidepressivo serotonérgico ou buspirona pode necessitar de tratamento urgente
com linezolida. Se alternativas à linezolida não estão disponíveis e os benefícios potenciais da linezolida superam os riscos de
síndrome serotoninérgica ou reações tipo-SNM, o antidepressivo serotoninérgico deve ser interrompido imediatamente e a
linezolida administrada. O paciente deve ser monitorado durante duas semanas (cinco semanas, se a fluoxetina foi tomada) ou
até 24 horas após a última dose de linezolida, o que ocorrer primeiro. Os sintomas da síndrome serotoninérgica ou reações tipo-
SNM incluem hipertermia, rigidez, mioclonias, instabilidade autonômica e alterações do estado mental que incluem agitação
extrema progredindo para delírio e coma. O paciente também deve ser monitorado para sintomas de descontinuação do
antidepressivo (ver bula do agente(s) específico(s) para obter uma descrição dos sintomas associados à descontinuação).

No caso em que a administração concomitante de agentes serotoninérgicos e linezolida é clinicamente apropriada, os pacientes
devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da Síndrome serotoninérgica, tais como, disfunção cognitiva,

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

hiperpirexia, hiperreflexia e incoordenação. Se estes sinais ou sintomas ocorrerem deve-se considerar a descontinuação de um
ou ambos os medicamentos. Se o agente serotoninérgico é interrompido deve-se observar os sintomas da suspensão.

Foi relatada rabdomiólise com o uso de linezolida. Se forem observados sinais ou sintomas de rabdomiólise, a linezolida deve
ser descontinuada e a terapia apropriada iniciada.

Hiponatremia e/ou síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH) - Foram observados em alguns

pacientes tratados com linezolida. Recomenda-se que os níveis séricos de sódio sejam monitorados regularmente em idosos, em
pacientes tomando diuréticos e em outros pacientes com risco de hiponatremia.

Desequilíbrio na taxa de mortalidade em um estudo clínico investigacional em pacientes com infecções da corrente

sanguínea relacionadas ao cateter, incluindo pacientes com infecções relacionadas ao acesso vascular – Um estudo clínico,

aberto, randomizado, foi conduzido em pacientes adultos com infecções sistêmicas relacionadas ao cateter causadas por
patógenos Gram-positivos comparando linezolida (600 mg a cada 12 horas IV/oral) com vancomicina 1 g IV a cada 12 horas ou
oxacilina 2 g IV a cada 6 horas/dicloxacilina 500 mg por via oral, a cada 6 horas com duração do tratamento de 7 a 28 dias. A
taxa de mortalidade neste estudo foi 78/363 (21,5%) e 58/363 (16,0%) para a linezolida e o comparador, respectivamente. Com
base nesses resultados de regressão logística, a razão estimada é de 1,426 [IC 95% 0,970, 2,098]. Como a causalidade não foi
estabelecida, o desequilíbrio observado ocorreu principalmente em pacientes tratados com linezolida que apresentavam no pré-
tratamento patógenos Gram-negativos, mistura de patógenos Gram-negativos e Gram-positivos, ou nenhum patógeno. Pacientes
randomizados para linezolida que tinham somente uma infecção Gram-positiva no pré-tratamento, incluindo o subgrupo de
pacientes com bacteremia Gram-positiva apresentaram uma taxa de sobrevida similar ao comparador.

A linezolida não é aprovada e não deve ser usada para o tratamento de pacientes com infecções da corrente sanguínea
relacionadas ao cateter ou infecções relacionadas ao acesso vascular.

Diarreia associada a Clostridium difficile – Foi relatada diarreia associada a Clostridium difficile com a maioria dos agentes

antibacterianos, incluindo linezolida, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos
altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C. difficile. A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para
o desenvolvimento de diarreia associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e
mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem requerer colectomia. A
diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de
antibióticos. Cuidadoso histórico médico é necessário uma vez que houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses
após a administração de agentes antibacterianos.

Se há suspeita ou confirmação de diarreia associada a C. difficile, pode ser necessário interrromper o uso de medicamento
antibacteriano em curso não dirigido contra C. difficile. A administração adequada de eletrólitos e fluidos, suplementação de
proteína, tratamento com medicamento antibacteriano do C. difficile e avaliação cirúrgica devem ser instituídos como
clinicamente indicado.

Acidose láctica – Acidose láctica foi relatada com o uso de linezolida. Pacientes que apresentarem náusea ou vômito recorrente,

acidose não explicada ou baixo nível de bicarbonato durante o tratamento com linezolida devem receber atenção médica imediata.

Convulsões – Houve raros relatos de convulsões em pacientes tratados com linezolida. Na maioria dos casos, já havia um

histórico ou fatores de risco de convulsões.

Hipoglicemia – Foram relatados casos pós-comercialização de hipoglicemia sintomática em pacientes com diabetes mellitus

recebendo insulina ou agentes hipoglicemiantes orais quando tratados com linezolida, um inibidor da MAO não seletivo,
reversível. Alguns inibidores da MAO foram associados com episódios hipoglicêmicos em pacientes diabéticos que receberam
insulina ou agentes hipogliêmicos. Embora uma relação causal entre a linezolida e a hipoglicemia não tenha sido estabelecida,
os pacientes diabéticos devem ser alertados do potencial de reações hipoglicêmicas quando tratados com linezolida. Se ocorrer
hipoglicemia, pode ser necessária uma diminuição da dose de insulina ou do agente hipoglicêmico oral, ou a descontinuação do

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

agente hipoglicemiante oral, insulina ou da linezolida.

Desenvolvimento de resistência bacteriana – Na ausência de infecção bacteriana comprovada, fortemente suspeita ou de

indicação profilática, é improvável que a prescrição de linezolida possa oferecer benefício aos pacientes; no entanto, a prescrição
de linezolida nestes casos pode aumentar o risco de desenvolvimento de resistência bacteriana.

Fertilidade, Gravidez e Lactação – Estudos de reprodução realizados em ratos e camundongos tratados com linezolida não

mostraram nenhuma evidência de efeitos teratogênicos. Toxicidade fetal leve foi observada em ratos apenas com doses tóxicas
maternas. Em ratos, a toxicidade fetal foi manifestada como diminuição do peso corporal fetal e redução da ossificação do esterno
(que é muitas vezes visto em associação com redução de pesos corporais). A sobrevida reduzida das crias e atrasos maturacionais
leves ocorreram em ratos. Quando acoplado, esses mesmos filhotes mostraram evidências de um aumento relacionado à dose
reversível na perda préimplantação. Não há estudos adequados e bem controlados em gestantes. Portanto, a linezolida deve ser
usada durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

A linezolida reduziu a fertilidade de ratos machos.

A linezolida foi transferida para o leite materno de ratas de laboratório. Não se sabe se a linezolida é excretada no leite humano.
Portanto, deve-se ter cautela quando linezolida é administrada a mulheres lactantes.

Este medicamento está classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado

por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas – O efeito de linezolida sobre a habilidade de dirigir ou operar

máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A linezolida não é metabolizada de modo detectável pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP) em ratos e não induz
nem inibe as atividades das isoformas de CYP humanas clinicamente significativas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por essa
razão, não são esperadas interações medicamentosas induzidas por CYP-450 com a linezolida. Fármacos como a varfarina e a
fenitoína, que são substratos de CYP2C9, podem ser administrados com a linezolida, sem alterações no esquema posológico. A
linezolida é um inibidor fraco, não seletivo e reversível da monoaminoxidase (MAO). Portanto, alguns pacientes recebendo
linezolida podem apresentar aumento leve e reversível da resposta pressórica induzida pela pseudoefedrina ou
fenilpropanolamina. As doses iniciais de fármacos adrenérgicos, como a dopamina ou agonistas da dopamina, devem ser
reduzidas e ajustadas para se alcançar a resposta desejada. Relatos espontâneos muito raros de Síndrome serotoninérgica foram
relatados com a coadministração de linezolida e agentes serotoninérgicos (vide item 4. Contraindicações e item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Antibióticos: não foram observadas interações nos estudos de farmacocinética com o aztreonam ou a gentamicina. O efeito da

rifampicina na farmacocinética da linezolida foi estudado em dezesseis voluntários sadios, adultos e do sexo masculino
recebendo linezolida 600 mg duas vezes ao dia por 2,5 dias com ou sem rifampicina 600 mg uma vez ao dia por 8 dias. A
rifampicina diminuiu em média o Cmáx e a AUC da linezolida em 21% [IC 90%, 15, 27] e 32% [IC 90%, 27, 37] respectivamente.
O mecanismo desta interação e seu significado clínico são desconhecidos (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.
Manter a bolsa protegida da luz dentro do envelope e caixa até o momento do uso. Nessas condições a solução é estável por 18
meses a partir da data de fabricação, descrita na embalagem externa, antes da abertura da bolsa. Usar imediatamente após a
abertura. Se não for usada imediatamente, nas condições de armazenamento recomendadas, não se garantem a eficácia e
principalmente a segurança de uso deste medicamento.

O prazo de validade é de 18 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

As condições informadas para o armazenamento das soluções reconstituídas e diluídas garantem somente os aspectos físico
químicos das preparações.
Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme condições
descritas, se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas.
A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A linezolida é uma solução límpida, incolor a amarela, inodora e isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A linezolida solução para infusão pode ser utilizada tanto como tratamento inicial quanto para a substituição ou continuidade
de outros tratamentos em infecções bacterianas (vide item 1. INDICAÇÕES). Os pacientes que iniciam o tratamento com a
formulação parenteral podem passar a receber a formulação oral, quando clinicamente indicado.

DURAÇÃO E DOSAGENS RECOMENDADAS

Infecções *

Dosagens e Vias de Administração

Duração

recomendada de

tratamento

Pacientes pediátricos† (do
nascimento até 11 anos de

idade)

Adultos e

Adolescentes (com 12

anos de idade ou

acima)

Infecções complicadas de pele e
tecidos moles

10 mg/kg IV a cada 8 horas

600 mg IV

a cada 12 horas

10 -14 dias

consecutivos

Pneumonia adquirida na
comunidade, incluindo
bacteremia concomitante
Pneumonia hospitalar
Infecções enterocócicas
resistentes à vancomicina,
incluindo bacteremia
concomitante

10 mg/kg IV a cada 8 horas

600 mg IV

a cada 12 horas

14-28 dias

consecutivos

Infecções não complicadas de
pele e tecidos moles

< 5 anos: 10 mg/kg

IV a cada 8 horas

5-11 anos: 10 mg/kg

IV a cada 12 horas

600 mg IV

a cada 12 horas

10 -14 dias

consecutivos

* de acordo com os patógenos designados.
† neonatos < 7 dias: a maioria dos neonatos pré-termo < 7 dias de idade (idade gestacional < 34 semanas) apresentam
valores menores de depuração sistêmica da linezolida e valores maiores de AUC que muitos neonatos a termo e
lactentes com idades superiores. O tratamento para estes neonatos deve ser iniciado com uma dose de 10 mg/kg a
cada 12 horas. Deve-se considerar o uso de uma dose de 10 mg/kg a cada 8 horas em neonatos com uma resposta
clínica inadequada. Todos os pacientes neonatos devem receber 10 mg/kg a cada 8 horas a partir dos 7 dias de vida

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência renal Leve a Moderada: não é necessário ajuste posológico (vide item 3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS).

Pacientes com insuficiência renal grave (p. ex.: CLCR < 30 mL/min): não é necessário ajuste de dose. Devido ao significado

clínico desconhecido de altas exposições (até 10 vezes) os dois metabólitos principais da linezolida em pacientes com
insuficiência renal grave, a linezolida deve ser administrada com cautela nestes pacientes e somente quando os benefícios
esperados superarem os riscos teóricos. Como aproximadamente 30% da dose de linezolida é removida durante 3 horas de
hemodiálise, a linezolida deve ser administrada após a sessão de diálise em pacientes recebendo tal tratamento. Os principais
metabólitos da linezolida são significativamente removidos em alguma extensão pela hemodiálise, mas as concentrações destes
metabólitos ainda são consideravelmente altas após a diálise quando comparadas àquelas observadas em pacientes com função
renal normal ou insuficiência renal de leve a moderada. Portanto, a linezolida deve ser utilizada com especial cuidado em
pacientes com insuficiência renal grave, submetidos a diálise e somente quando os benefícios previstos superarem o risco teórico.
Não há dados sobre a experiência de linezolida administrada a pacientes submetidos a diálise peritoneal ambulatorial continua
(CAPD) ou tratamentos alternativos para falência renal (outros que a hemodiálise).

Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajuste de dose. No entanto, os dados clínicos disponíveis são limitados

e, portanto, recomenda-se que a linezolida seja administrada em tais pacientes somente quando o benefício previsto superar o
risco teórico (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

INSTRUÇÕES PARA USO E MANUSEIO - Remova o envelope quando estiver pronto para ser usado. Verifique se existe

vazamento apertando a bolsa firmemente. Se houver qualquer vazamento, não utilize a bolsa, pois a esterilidade pode ter sido
afetada. Toda solução não utilizada deve ser desprezada. Administre a solução para infusão intravenosa em um período de 30 a
120 minutos. Não utilize as bolsas de infusão intravenosa em conexões seriadas. Não introduza aditivos na solução. Se a

infusão de linezolida for realizada concomitantemente à administração de outro fármaco, cada fármaco deve ser administrado
separadamente, de acordo com as doses recomendadas e a via de administração para cada produto. Do mesmo modo, se for
necessário usar o mesmo cateter intravenoso para a infusão sequencial de várias drogas, o cateter deve ser lavado antes e depois
da administração da linezolida, com pequeno volume de uma solução de infusão. A solução para infusão é compatível com as
seguintes soluções: dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9%, Ringer-lactato para injeção (Solução de Hartmann para injeção).

A linezolida solução injetável para infusão é fisicamente incompatível com as seguintes drogas quando em sistema “Y”:

anfotericina B, cloridrato de clorpromazina, diazepam, isetionato de pentamidina, lactobionato de eritromicina, fenitoína

sódica e sulfametoxazol/trimetoprima. A linezolida é quimicamente incompatível com a ceftriaxona sódica.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Reações Adversas listadas por Classe de Sistema de Órgãos e frequência de CIOMS em ordem de gravidade médica

decrescente ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e Classe de Sistema de Órgãos.

(vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Classe de

Sistema de

Órgãos

Muito

Comum

≥ 1/10

Comum

≥ 1/100 to < 1/10

Incomum

≥ 1/1,000 to

< 1/100

Rara

≥ 1/10,000 to

< 1/1,000

Muito

Rara

1/10,000

Desconhecida (não

pode ser estimada

a partir dos dados

disponíveis)

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

# A reação adversa de cólicas abdominais é definida por MedDRA LLT e não por PT.

* Reações adversas ao medicamento (RAM) identificadas pós-comercialização.

§ Frequência de RAM representada pelo limite superior estimado do intervalo de confiança de 95% calculado

pela “Regra de 3”.

# A reação adversa de cólicas abdominais é definida por MedDRA LLT e não por PT.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Não foram relatados casos de superdose. Entretanto, as seguintes informações podem ser úteis: recomenda-se tratamento de
suporte, juntamente com a manutenção da filtração glomerular. Aproximadamente 30% de uma dose de linezolida é removida
pela hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Infecções e

infestações

Monilíase

Distúrbios do

sistema sanguíneo e

linfático

Trombocitopenia*,

Anemia*

Pancitopenia*,

Leucopenia*

Anemia

sideroblástica*

Distúrbios do

sistema

imunológico

Anafilaxia*

Distúrbios do

metabolismo e

nutricionais

Acidose lática*

Distúrbios do

sistema nervoso

Cefaleia

Convulsões*,

Neuropatia

periférica*,

Alteração do

paladar

Distúrbios oculares

Neuropatia

óptica*

Distúrbios

gastrintestinais

Vômito, Diarreia,

Náusea, Dor

abdominal incluindo

cólicas abdominais

Cólicas

abdominais#,

Distensão

abdominal,

Descoloração da

língua*

Descoloração

superficial dos

dentes*

Distúrbios da pele e

do tecido

subcutâneo

Rash*

Distúrbios da

pele bolhosa,

Reações

adversas

cutâneas

graves,

Angioedema*

Necrólise

epidérmica

tóxica*§,

Síndrome de

Stevens-Johnson*§

Vasculite de

hipersensibilidade*

Distúrbios

musculoesqueléticos

e do tecido

conjuntivo

Rabdomiólise*

Laboratoriais

Testes de função do

fígado anormais

Testes

hematológicos

anormais

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1168

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Asso

CRF-SP: 41.116

Uso restrito a hospitais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 16/08/2023.

Fabricado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Avenida Presidente Castello Branco, 1385 - Ribeirão Preto – SP

Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565

Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão

eletrônica

Dados da petição/notificação que

altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expedien

No do

expedient

Assunto

Data do

expedient

No do

expedient

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Aprese

ntaçõe

relacio

nadas

06/11/201

09696691

10459 –

Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

10/08/201

21699831

10452 –

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

Cuidados de

Armazenamento

Dizeres legais

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

22/12/201

2313868/

17-8

10452 –

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

19/06/201

0542897/

19-1

10452 –

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

Dizeres Legais

9. Reações Adversas

(Frase VIGIMED)

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

12/04/202

1389643/

21-1

10452 –

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

9. Reações adversas

(frase vigimed)

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

13/07/202

2716177/

21-0

10452 –

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

1. Indicações

2. Resultados de

eficácia

3. Características

farmacológicas

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

7. Cuidados de

armazenamento do

medicamento

8. Posologia e modo

de usar

9. Reações adversas

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

03/08/202

3024259/

21-0

10452 –

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

9.Reações

adversas

Dizeres

Legais

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

Bula_linezolida_sol inj infus_VPS_V10

02/01/202

0001177/

23-1

10452 -

GENÉRIC

O -

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

publicação

noBulário

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

Dizeres Legais

Versões

(VP/VPS)

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

12/01/202

0032797/

23-1

10452 –

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

Dizeres Legais

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml

Não

aplicável

Não

aplicável

10452 –

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicáve

Não

aplicável

3. Características

Farmacológicas

5. Advertências e

Precauções

9. Reações adversas

Dizeres Legais

VPS

Solução

injetável

para

infusão

2 mg/ml