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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

mesilato de imatinibe

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido 100 mg: embalagem com 60 comprimidos.
Comprimido revestido 400 mg: embalagem com 30 comprimidos.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 ANO (vide indicações)
USO ORAL

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de mesilato de imatinibe 100 mg contém:
mesilato de imatinibe* ................................................................................................... ........................................ 119,50 mg
excipientes** q.s.p. ...........................................................................................................................................1 comprimido
*119,50 mg de mesilato de imatinibe, que equivalem a 100 mg de imatinibe base.
**Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, copovidona, talco,
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro marrom, óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de mesilato de imatinibe 400 mg contém:
mesilato de imatinibe* ........................................................................................... ................................................. 478,00 mg
excipientes** q.s.p. ......................................................................................................................................... 1 comprimido
*478,00 mg de mesilato de imatinibe, que equivalem a 400 mg de imatinibe base.
**Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, copovidona, talco,
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro marrom, óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
O mesilato de imatinibe é indicado para:
- pacientes adultos e pediátricos (acima de 2 anos) com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) cromossomo Philadelphia
positivo (Ph+) recém diagnosticada e sem tratamento anterior;
- pacientes adultos com  Leucemia Mieloide Crônica  (LMC) cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase
acelerada ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfainterferona.
-  tratamento  de  pacientes  adultos  e  pediátricos  (acima  de  1  ano)  com  Leucemia  Linfoblástica  Aguda  (LLA  Ph+)
cromossomo Philadelphia positivo, recentemente diagnosticada, integrados com quimioterapia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
- Estudos Clínicos em LMC
A eficácia do mesilato de imatinibe baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida
livre de progressão. Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de Fase II incluindo
pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada,
blástica  ou  acelerada,  outras  leucemias  Ph+  ou  em  LMC  em  fase  crônica  com  falha  à  terapêutica  anterior  com  alfa-
interferona (IFN)1,2,3.

Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de Fase III em pacientes com LMC
Ph+ recentemente diagnosticada4. Adicionalmente, crianças foram tratadas em dois estudos clínicos Fase I e um estudo
clínico de Fase II aberto, multicêntrico de braço único.

Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade superior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes
tinham 70 anos ou mais.

Fase  crônica,  recentemente  diagnosticada4,5,6,7:  este  estudo  de  Fase  III  comparou  o  tratamento  com  mesilato  de
imatinibe  em  monoterapia  ou  uma  combinação  de  alfa-interferona  (IFN)  mais  Citosina  Arabinosídeo  (Ara-C).  Foi
permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos

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em aumento, sem resposta citogenética  Maior (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de
RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo
mesilato de imatinibe, os pacientes foram tratados com 400 mg diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram
tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por
via subcutânea por 10 dias/mês.

Um total de 1.106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características
basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos
pacientes  com  idade  ≥  60  anos.  Cinquenta  e  nove  por  cento  dos  pacientes  eram  do  sexo  masculino  e  41%  do  sexo
feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (7 anos após o recrutamento
do último paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82 meses e 8 meses nos braços de mesilato de
imatinibe e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com mesilato de imatinibe foi de 64
meses. Sessenta por cento dos pacientes randomizados para mesilato de imatinibe ainda estão recebendo tratamento de
primeira  linha.  Nestes  pacientes,  a  dose  média  de  mesilato de  imatinibe  foi de  403  ±  57 mg.  Em  geral,  em  pacientes
recebendo mesilato de imatinibe como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406  ± 76
mg.  Como  consequência  de  uma  taxa  mais  elevada  tanto  de  descontinuações  como  de  transferências  para  o  braço
alternativo  de  tratamento,  somente  2%  dos  pacientes  randomizados  para  IFN  ainda  estão  recebendo  tratamento  de
primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais frequente para descontinuação da
terapia  de  primeira  linha,  e  a  razão  mais  frequente  para  a  transferência  para  o  braço  de  mesilato  de  imatinibe  foi
intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%)8,9. O objetivo primário de avaliação de eficácia do
estudo  foi  a  sobrevida  livre  de  progressão.  Define-se  como  progressão  da  doença,  a  ocorrência  de  qualquer  um  dos
seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em
pacientes  que  não  conseguiram  atingir  RHC,  o  aumento  de  leucócitos,  apesar  do  tratamento  terapêutico  apropriado.
Resposta citogenética Maior, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo
até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia. Os
dados de resposta são apresentados na Tabela
16,7,10.

Tabela 1. Estudo da resposta em LMC recentemente diagnosticada6,7,8,10 (dados de 84 meses)

(Melhores taxas de resposta)

mesilato de imatinibe

IFN + Ara-C

n = 553

Resposta hematológica

Taxa de RHC n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[IC de 95%]

[94,7%; 97,9%]

[52,4%; 60,8%]

Resposta citogenética

Maior n (%)

490 (88,6%)

129 (23,3%)

[IC de 95%]

[85,7%; 91,1%]

[19,9%; 27,1%]

completa n (%)

456 (82,5%)

64 (11,6)

parcial n (%) [1]

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Resposta molecular

Maior aos 12 meses (%)

40%*

2%*

Maior aos 24 meses (%)

54%

NA**

* < 0,001, teste exato de Fischer.
**dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras disponíveis.
Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após ≥ 4 semanas): leucócitos < 10
x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no
sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular.
Critérios de resposta citogenética: completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Menor (36- 65%) ou mínima (66-
95%). A reposta citogenética Maior (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial [1].
Critérios de resposta molecular Maior: no sangue periférico, redução de ≥ 3 logaritmos na quantidade de transcritos
de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a
um valor basal padronizado.

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As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Maior (RCM) e resposta citogenética completa
(RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as não respostas
foram censuradas na data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa estimada para o
tratamento de primeira linha com mesilato de imatinibe são mostradas na Tabela 2.

Tabela 2. Resposta acumulativa estimada para tratamento de primeira linha com mesilato de imatinibe

Meses em terapia

RHC (%)

RCM (%)

RCC (%)

12 meses

96,4%

84,6%

69,5%

24 meses

97,2%

89,5%

79,7%

36 meses

97,2%

91,1%

83,6%

48 meses

98,2%

91,9%

85,2%

60 meses

98,4%

91,9%

86,7%

84 meses

98,4%

91,9%

87,2%

Para  análise  dos  resultados  de  longa  duração,  os  pacientes  randomizados  para  receber  mesilato  de  imatinibe  foram
comparados  aos  pacientes  randomizados  para  receber  IFN.  Os  pacientes  transferidos  antes  da  progressão  não  foram
censurados  no  momento  da  transferência,  e  os  eventos  que  ocorreram  nestes  pacientes  após  a  transferência  foram
atribuídos ao tratamento randomizado inicial.

Em  sete  anos  de  acompanhamento,  havia  93  (16,8%)  eventos  com  progressão  no  braço  de  mesilato  de  imatinibe:  37
(6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC
ou aumento em leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 165 (29,8%)
eventos no braço recebendo IFN + Ara-C dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN +
Ara-C.

A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 84 meses é 81,2% com IC de 95% (78,85) no braço de mesilato
de imatinibe e 60,6% (56,5) no braço controle (p < 0,001) (Figura 1). As taxas anuais de progressão para mesilato de
imatinibe foram 3,3% no primeiro ano após início do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,7%, 0,8%, 0,3% e 2,0% no
terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo ano, respectivamente.

A  taxa  estimada  de  pacientes  livres  de  progressão  para  a  fase  acelerada  ou  crise  blástica  aos  84  meses  foi
significativamente  mais  alta  no  braço  de  mesilato  de  imatinibe  comparado  ao  braço  de  IFN6,7,10,11  (92,5%12,13  versus
85,1%, p < 0,00114,15) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o tempo de terapia: taxas anuais de progressão
da doença para fase acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0% e 0,4% do primeiro ao sétimo
ano, respectivamente.

Figura 1. Tempo até a progressão (princípio ITT)

mesilato de imatinibe

IFN+Ara-C

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Figura 2. Tempo até a progressão para Fase Acelerada ou Crise Blástica (princípio ITT)

Um  total  de  71  (12,8%)  e  85  (15,4%) pacientes  foram  a  óbito  nos  grupos  de  mesilato  de  imatinibe  e  IFN  +  Ara-C,
respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4% (83,90) vs 83,3% (80,87) nos grupos randomizados
de mesilato de imatinibe e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log  rank). Este objetivo de tempo para o
evento  foi  fortemente  afetado  pela  alta  taxa  de  transferência  do  grupo  IFN  +  Ara-C  para  o  grupo  de  mesilato  de
imatinibe.  Além  disso,  um  grande  número  de  pacientes  recebeu  transplante  de  medula  óssea  (TMO)  após  a
descontinuação do tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após transferência para mesilato de imatinibe)
comparado com o grupo de mesilato de imatinibe (n = 50, 8 após transferência para IFN) na atualização de 84 meses.
Quando censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses
foram 89,6 vs 88,1 (p=0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO) do grupo de pacientes do mesilato de
imatinibe  (5,6%)  foram  atribuídos  a  LMC,  comparado  à  40  pacientes  do  grupo  IFN  +  Ara-C  (7,2%).  Quando
considerado apenas os óbitos relacionados à LMC e desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido a quaisquer
outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram 93,6% vs 91,1% (p = 0, 1, teste log rank). O efeito
do  tratamento  com  mesilato  de  imatinibe  na  sobrevida  da  fase  crônica,  em  LMC  recentemente  diagnosticada,  foi
examinado em uma análise retrospectiva dos dados de mesilato de imatinibe4 reportados acima com os dados primários
em um outro estudo de Fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um esquema terapêutico idêntico16. Nesta publicação,
a superioridade de mesilato de imatinibe sobre IFN + Ara-C em relação a sobrevida global foi comprovada (p < 0,001):
dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes de mesilato de imatinibe e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito.

O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados de longa duração em pacientes sendo tratados com
mesilato  de  imatinibe.  Visto  que  uma  estimativa  de  96%  dos  pacientes  com  RCC  e  93%  dos  pacientes  com  RCP
(resposta citogenética parcial) aos 12 meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente 81% dos
pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão para LMC avançada aos 84 meses (p < 0,001 total, p =
0,25 entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas foram 99%, 90% e 83% respectivamente,
incluindo também uma diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p < 0,001)17.

O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica adicional importante. Para pacientes com RCC e
redução  de  transcritos  Bcr-Abl  de  pelo  menos  3  logaritmos  aos  12  meses,  a  probabilidade  de  permanecer  livre  de
progressão de doença aos 60 meses foi numericamente maior quando comparados a pacientes que tiveram RCC e uma
redução menor do que 3 log (95% vs 89%, p = 0,068), e significantemente maior quando comparados ao pacientes que
não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p < 0,001). Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas
sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p < 0,001 total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM – reposta
molecular Maior). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem FA/CB aos 60 meses foram 100% para
pacientes com RCC e RMM, 98% para pacientes com RCC, mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem RCC (p <
0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM)6,10.

mesilato de imatinibe

IFN+Ara-C

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Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia
para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa
aos 3 meses e uma resposta citogenética Maior aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram perda
confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados
até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu resposta
molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta citogenética
completa. A porcentagem de algumas reações adversas ao medicamento foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose
foi escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As
reações  adversas  ao  medicamento  mais  frequentes  incluíram  hemorragias  gastrintestinais,  conjuntivite  e  elevação  de
transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas ao medicamento foram reportadas com frequência menor ou igual18.

A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram
avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de mesilato de imatinibe comparado ao braço
de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com mesilato
de imatinibe19.

Fase  crônica,  pós-falha  à  interferona:  532 pacientes  foram  tratados  com uma dose  inicial  de  400  mg.  Os  pacientes
foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à
interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em
doses ≥ 25 x 106 UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico de 32
meses. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta citogenética Maior (resposta citogenética completa + resposta
citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph+ na medula óssea).
Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Maior que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela
2). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes 3,20,21.
Fase  acelerada:  foram  admitidos  235  pacientes  com  doença  em  fase  acelerada.  Os  primeiros  77  pacientes  iniciaram
tratamento  com  400  mg,  o  protocolo  foi  emendado  subsequentemente  para  permitir  a  administração  de  doses  mais
elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem
evidência  de  leucemia  (isto  é,  clareamento  de  blastos  da  medula  e  do  sangue,  mas  sem  recuperação  total  do  sangue
periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica
confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta
citogenética Maior, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa
atual  para  as  medianas  de  sobrevida  livre  de  progressão  de  doença  e  de  sobrevida  global  foi  de  22,9  e  42,5  meses,
respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão
de doença, independente da contagem de plaquetas, blastos sanguíneos e hemoglobina ≥ 10 g/L2,20,22.

Crise blástica mieloide: foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide. Noventa e cinco pacientes (37%)
haviam recebido quimioterapia prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica (“pacientes pré-tratados”)
enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia prévia (“pacientes não tratados”). Os primeiros 37 pacientes
iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração
de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa,
sem evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em
fase  acelerada.  Neste  estudo,  31%  dos  pacientes  atingiram  resposta  hematológica  (36%  em  pacientes  não  tratados
previamente e 22% tratados previamente). A taxa de resposta também foi mais elevada nos pacientes tratados com 600
mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida
mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente1, 20,11.

Tabela 3. Resposta em LMC

Estudo 0110

Dados de 37 meses

Estudo 0109

Dados de 40,5 meses

Estudo 0102

Dados de 38 meses

Fase crônica,

Falha ao IFN

Fase acelerada

Crise blástica

mieloide

(n = 532)

(n = 235)

(n = 260)

% de pacientes (IC95%)

Resposta hematológica1

95% (92,3-96,3)

71% (65,3-77,2)

31% (25,2-36,8)

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Resposta hematológica completa
(RHC)

95%

42%

Sem evidência de leucemia (SEL)

Não aplicável

12%

Retorno à fase crônica (RFC)

Não aplicável

17%

18%

Resposta citogenética Maior2

65% (61,2-69,5)

28% (22,0-33,9)

15% (11,2-20,4)

Completa

53%

20%

Parcial

12%

1Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após 4 semanas):
RHC: estudo 0110 [leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência
de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular] e nos estudos 0102
e 0109 [CAN ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, ausência de blastos no sangue, blastos na medula óssea < 5% e
ausência de doença extramedular].
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN ≥ 1 x 109/L e plaquetas ≥ 20 x 109/L (somente 0102 e 0109).
RFC: < 15% blastos na medula óssea e sangue periférico, < 30% blastos + promielócitos na medula óssea e no sangue
periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, ausência de doença extramedular exceto no baço e no fígado (somente
0102 e 0109).
2Critérios de resposta citogenética:
Uma  resposta  citogenética  Maior  combina  ambas  as  respostas  citogenéticas  completas  e  parciais:  completas  (0%
metáfases Ph+) e parciais (1-35%).

Pacientes pediátricos26,27: um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada e não previamente tratada
em  fase  crônica participaram do  estudo  clínico  de  Fase  II, aberto, multicêntrico  de braço  único  e foram  tratados  com
mesilato de imatinibe 340 mg/m2/dia. O tratamento com mesilato de imatinibe levou a uma resposta rápida em pacientes
pediátricos com LMC recém diagnosticada com RHC de 78% após 8 semanas de terapia e uma resposta citogenética
completa (RCC) de 65%, (comparável aos resultados em adultos) após 3 a 10 meses de tratamento.
Um  total  de  31  pacientes  pediátricos,  intensamente  tratados  previamente,  (45%  com  TMO  prévio  e  68%  recebendo
múltiplos  agentes  quimioterápicos  previamente)  com LMC  em  fase  crônica  (n=  15)  ou  em  crise  blástica  ou  leucemia
linfoblástica aguda Ph+ LLA (n=16) participaram de um estudo clínico Fase I de escalonamento de dose. Os pacientes
foram tratados com mesilato de imatinibe com doses variando de 260 mg/m2/dia, e 570 mg/m2/dia. Dentre os 13 pacientes
com LMC e dados de citogenética disponíveis, 7 (54%) e 4 (31%) alcançaram resposta citogenética completa e parcial,
respectivamente, com taxa de RCM de 85%28.

Estudos Clínicos em LLA Ph+23, 29-33
Um total de 851 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos
em 11 estudos clínicos, dos quais dez foram estudos não controlados e um estudo foi randomizado. Dos 851 pacientes,
93 eram pacientes pediátricos (incluindo 4 pacientes com mais de 18 e menos de 22 anos de idade) tratados em um estudo
de Fase III, aberto, multicêntrico e não randomizado29.
LLA Ph+ pacientes adultos recentemente diagnosticada
Em  um  estudo  controlado  (ADE10)  de  mesilato  de  imatinibe  versus  quimioterapia  de  indução  em  55  pacientes
recentemente diagnosticados com idade de 55 anos ou mais, mesilato de imatinibe foi usado como agente único e induziu
uma  taxa  significantemente  maior  de  resposta  hematológica  completa  do  que  de  quimioterapia  (96,3%  vs.  50%;  p  =
0,0001).
Quando a terapia de resgate com mesilato de imatinibe foi administrada em pacientes que não responderam ou que tiveram
resposta pobre à quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes atingiram uma resposta hematológica completa. Este efeito
clínico foi associado com uma redução em transcritos BCR-ABL maior nos pacientes tratados com mesilato de imatinibe
do  que  no  braço  de  quimioterapia  após  2  semanas  de  terapia  (p  =  0,02).  Todos  os  pacientes  receberam  mesilato  de
imatinibe e quimioterapia de consolidação após indução e os níveis de transcritos  BCR-ABL foram idênticos nos dois
braços nas 8 semanas. Como esperado com base no desenho do estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da
remissão,  sobrevida  livre  de  doença  ou  sobrevida  global,  embora  pacientes  com  resposta  molecular  completa  e  que
permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01)
e sobrevida livre de doença (p = 0,02).
Os  resultados  observados  em  uma  população  de  211  pacientes  com  LLA  Ph+  recentemente  diagnosticada  em  quatro
estudos clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima,
conforme demonstrado na Tabela 4. O mesilato de imatinibe, em combinação com quimioterapia de indução, resultou em
uma  taxa  de  resposta  hematológica  completa  de  93%  (147  de  158  pacientes  avaliáveis)  e  em  uma  taxa  de  resposta

mesilato de imatinibe_Bula_VPS_V8

VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

citogenética Maior de 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de 102
pacientes avaliáveis).
Similarmente, em dois estudos clínicos não controlados (AFR09 e AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph+
recentemente diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam mesilato de imatinibe combinado com esteroides
com ou sem quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de 89% nessa população e uma taxa de
resposta molecular completa de 26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e a sobrevida global
(SG) excederam um ano e foram superiores ao controle histórico (SLD p < 0,001; SG p < 0,01) em três estudos (AJP01,
AUS01 e AFR09).

Tabela 4. Efeito de mesilato de imatinibe em pacientes adultos com LLA Ph+ recentemente diagnosticada

Estudo

AAU02

ADE04

AJP01

AUS01

AFR09

AIT04

ADE10§

mesilato

imatinibe e

mesilato

imatinibe e

mesilato de

imatinibe e Qt

mesilato

imatinibe

e Qt

mesilato de

imatinibe e

Qt /

esteroides

mesilato

imatinibe

esteroides

mesilato

imatinibe

Coorte 2

n
(avaliável
para Qt)

RHC (%)

100

50*

IC 95%

28 - 85

85 - 99

89 - 99

76 -100

53 -87

82 - 100 81 - 100 30 – 70

Controles
históricos
de RHC
[Qt]

(p < 0,0001)

61 – 94

(p < 0,01)

(p = 0,003)

n (geral)

1 ano de
SLD (%)

61 + 6

média de
SLD (m)

1 ano de
SG (%)

61 + 13&

76 + 5

2 ano de
SG (%)

75**

média de
SG (m)

RHC = resposta hematológica completa

Qt = quimioterapia

m = meses

ND = não disponível

* p < 0,01

§ após indução

** nos 20 primeiros pacientes recentemente diagnosticados e recidivados/refratários

& em todos pacientes, incluindo recentemente diagnosticados, pacientes recidivados e com
LMC em crise blástica

LLA Ph+ pacientes pediátricos29-33: No estudo I2301, um total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens
(incluindo 4 pacientes com mais de 18 e menos de 22 anos de idade) com LLA Ph+ foram incluídos no estudo de Fase III,
aberto, multicêntrico, em coortes sequenciais (coorte 1 a 5) e não randomizado, e foram tratados com mesilato de

mesilato de imatinibe_Bula_VPS_V8

VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

imatinibe (340 mg/m2/dia) em combinação com quimioterapia intensiva após terapia de indução. O mesilato de imatinibe
foi  administrado  intermitentemente  nos  grupos  de  1  a  5,  com  aumento  da  duração  e  diferença  no  tempo  de  início  do
tratamento com mesilato de imatinibe de grupo para grupo; grupo 1 recebeu a intensidade mais baixa e grupo 5 recebeu
a intensidade mais alta de mesilato de imatinibe (duração mais longa em dias com uso continuo diário de mesilato de
imatinibe durante o primeiro curso do tratamento quimioterápico). Exposição diária contínua  ao mesilato de imatinibe,
iniciada  precocemente  no  curso  do  tratamento,  em  combinação  com  quimioterapia  nos  pacientes  do  grupo  5  (n=50)
melhorou  a  sobrevida  livre  de  eventos  (SLE)  de  4  anos  comparado  aos  controles  históricos  (n=120),  que  receberam
quimioterapia padrão sem mesilato de imatinibe (69,9% vs. 31,6%, respectivamente). A sobrevida global estimada de 4
anos nos pacientes do grupo 5 foi 83,6% comparado a 44,8% nos controles históricos.

Estudos clínicos em insuficiência hepática
Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática (leve, moderada e grave - vide Tabela 5 abaixo,
para  classificação  da  função  hepática),  a  exposição  média  ao  imatinibe  (ASC  normalizada  por  dose)  não  aumentou
comparada aos pacientes com função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes
com insuficiência hepática leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose
de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400
mg  pode  ser  usado  com  segurança24  (vide  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR,  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES, 9. REAÇÕES ADVERSAS, 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Tabela 5: Classificação da função hepática

Insuficiência hepática

Testes de função hepática

Leve

Bilirrubina total: = 1,5 LSN
SGOT: > LSN (pode ser normal ou < LSN se
bilirrubina total for > LSN)

Moderada

Bilirrubina total: > 1,5–3,0 LSN
SGOT: qualquer

Grave

Bilirrubina total: > 3-10 LSN
SGOT: qualquer

LSN = limite superior da normalidade para a instituição
SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica

Estudos clínicos em insuficiência renal
Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal (leve, moderada e grave – vide Tabela 6 abaixo para
classificação  da  função  renal),  a  exposição  significativa  a  imatinibe  (dose  normalizada  pela  área  sob  a  curva  -  ASC)
aumentou 1,5 a 2,0 vezes comparada a pacientes com função renal normal, os quais apresentaram um nível elevado de
glicoproteína-alfa  ácida  plasmática,  uma  proteína  na  qual  o  imatinibe  se  liga  fortemente.  Nenhuma  relação  entre  a
exposição de imatinibe e a gravidade da deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram usados com
segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg por dia foram usados em disfunção renal moderada. As doses
de  800  mg  não  foram  testadas  em  pacientes  com  disfunção  renal  moderada  devido  ao  número  limitado  de  pacientes
admitidos. Da mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave foram admitidos nas doses baixas (100
mg) e as doses maiores não foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foi admitido neste estudo. Dados de
literatura mostraram que uma dose diária de 400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença renal
em  estágio  terminal.  A  farmacocinética  de  exposição  plasmática  neste  paciente  caiu  dentro  da  faixa  de  valores  de
imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com função renal normal. A diálise não mostrou intervir
na cinética plasmática do imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe, pacientes
com insuficiência renal grave e em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg. Entretanto, recomenda-
se  cautela  com  estes  pacientes.  A  dose  pode  ser  reduzida  se  houver  intolerância,  ou  aumentada  em  caso  de  falta  de
eficácia25  (vide  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR,  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  e  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Tabela 6. Classificação da função renal

Disfunção renal

Testes de função renal

Leve

CCr = 40-59 mL/min

Moderada

CCr = 20-39 mL/min

Grave

CCr = < 20 mL/min

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

CCr = Clearance (depuração) de creatinina

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C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data
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mesilato de imatinibe_Bula_VPS_V8

VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico; inibidor da proteína tirosinoquinase (código ATC: L01XE01).

Mecanismo de ação
O  imatinibe  é  uma  pequena  molécula  inibidora  da  proteína  tirosinoquinase  que  inibe  fortemente  a  atividade  da
tirosinoquinase (TK) BCR-ABL, bem como em diversos receptores TKs: KIT, o receptor do fator de célula tronco (SCF),
codificado  pelo  proto-oncogene  KIT,  os  receptores  do  domínio  de  discoidina  (DDR1  e  DDR2),  o  receptor  do  fator
estimulante de colônia (CSF-1R) e os receptores alfa e beta do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR-alfa e
PDGFR-beta). Imatinibe também pode inibir eventos celulares mediados pela ativação desses receptores quinases.

Farmacodinâmica
O imatinibe inibe fortemente o ponto de quebra da região Abelson (BCR-ABL) da proteína tirosinoquinase, seja in vitro,
em nível celular ou  in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares
BCR-ABL  positivas  bem  como  em  células  leucêmicas  novas  de  pacientes  com  LMC  cromossomo  Philadelphia  (Ph)
positivo e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex

mesilato de imatinibe_Bula_VPS_V8

VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

vivo  de  sangue  periférico  e  medula  óssea,  o  imatinibe  induz  a  inibição  seletiva  de  colônias  BCR-ABL  positivas  de
pacientes com LMC.
In vivo, o composto demonstra atividade antitumoral como agente único em modelos animais utilizando células tumorais
BCR-ABL positivas.
Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosinoquinase para o fator de crescimento derivado
das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas pluripotentes (SCF), o KIT, e inibe os eventos celulares
mediados  pelos  PDGF  e  SCF.  O  imatinibe  inibe  a  sinalização  e  a  proliferação  de  células  guiadas  pelo  PDGFR
desregulado, KIT e pela atividade da ABL quinase.

Farmacocinética
A farmacocinética do mesilato de imatinibe foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1.000 mg. Os perfis
farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram
o estado de equilíbrio.

- Absorção
A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O coeficiente de variação para a ASC (área sob a curva)
plasmática do imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica
em gorduras, a taxa de absorção do imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na C máx e prolongamento do t

máx em 1,5 h), com uma pequena redução na ASC (7,4%) quando comparada com as condições de jejum.

- Distribuição
Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95%
com base em experimentos in vitro, principalmente à albumina e à alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às
lipoproteínas.

- Biotransformação/metabolismo
O principal metabólito circulante em humanos é o derivado piperazínico N-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in
vitro uma potência similar ao do composto original. A ASC (área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de
somente 16% da ASC do imatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito N-desmetilado é similar àquela do
composto original.

- Eliminação
Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinibe marcado com 14C, aproximadamente 81%
da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado
respondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos.
A meia-vida de eliminação aparente média estimada a partir do estudo PK de dose única foi de 13,5 horas. A meia-vida
de todos os componentes marcados com 14C no plasma foi de 41-72 horas.

- Farmacocinética plasmática
Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é
adequada.  O  aumento  na  ASC  (área  sob  a  curva)  média  com  o  aumento  da  dose  foi  linear  e  proporcional  à  dose  no
intervalo  de 25-1.000  mg de imatinibe,  após  administração  oral.  Não  houve  alteração  da  cinética  do  imatinibe  com  a
administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia.

- Farmacocinética em populações
Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição
(aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O
efeito do peso corporal não clearance (depuração) do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que
o clearance (depuração) médio seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg o clearance (depuração)
irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base
no peso corporal. Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética de imatinibe.
A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de Fase III (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou
que o efeito de covariante e medicação concomitante tanto no clearance (depuração) quanto no volume de distribuição,
parecem ser menores e não suficientemente pronunciado para justificar ajuste de dose.

- Farmacocinética em pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

mesilato de imatinibe_Bula_VPS_V8

VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

Como em pacientes adultos, o imatinibe foi rapidamente absorvido após administração oral em pacientes pediátricos tanto
nos  estudos  de  Fase  I  quanto  de  Fase  II.  Doses  de  260  e  340  mg/m2  em  crianças  alcançaram  a  mesma  exposição,
respectivamente, às doses de 400 mg e 600 mg em pacientes adultos. A comparação de ASC(0-24) no Dia 8 e no Dia 1 no
nível de dose de 340 mg/m2 revelou um acúmulo do medicamento de 1,7 vezes após repetições das doses únicas diárias.
Com  base  na  análise  farmacocinética  de  uma  amostragem  populacional  em  pacientes  pediátricos  com  desordens
hematológicas (LMC, LLA Ph+, ou outras desordens hematológicas tratadas com imatinibe), a eliminação (clearance)
de imatinibe aumenta com o aumento da área da superfície corporal. Após corrigir para o efeito da área da superfície
corporal,  outros  dados  demográficos  tais  como  idade,  peso  corporal  e  índice  de  massa  corporal  não  tiveram  efeitos
clinicamente significativos na exposição de imatinibe. A análise confirmou que a exposição de imatinibe em pacientes
pediátricos recebendo 260 mg/m2 uma vez ao dia (não excedendo 400 mg uma vez ao dia) ou 340 mg/m2 uma vez ao dia
(não excedendo 600 mg uma vez ao dia) foram similares àquela em pacientes adultos que receberam imatinibe 400 mg
ou 600 mg uma vez ao dia.

- Insuficiência funcional orgânica
O  imatinibe  e  os  seus  metabólitos  não  são  excretados  através  dos  rins  numa  extensão  significativa.  Pacientes  com
insuficiência renal leve e moderada parecem apresentar uma exposição plasmática maior do que em pacientes com função
renal  normal.  O  aumento  é  aproximadamente  de  1,5  a  2,0  vezes,  correspondente  a  uma  elevação  de  1,5  vezes  da
glicoproteína  alfa-ácida  plasmática,  à  qual  o  imatinibe  se  liga  fortemente.  O  clearance  (depuração)  do  imatinibe  é
provavelmente similar entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção
renal  representa  a  menor  via  de  eliminação  do  imatinibe  (vide  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR,  5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacodinâmica).

Embora  os  resultados  da  análise  farmacocinética  tenham  mostrado  que  há  variações  consideráveis  entre  sujeitos,  a
exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de insuficiência hepática comparados a
pacientes  com  função  hepática  normal  (vide  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR,  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES,  9.  REAÇÕES  ADVERSAS,  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Farmacodinâmica  e
Farmacocinética).

Dados de segurança pré-clínicos
O  imatinibe  foi  avaliado  em  estudos  de  farmacologia  de  segurança,  toxicidade  de  doses  repetidas,  genotoxicidade,
cardiogenicidade e toxicidade juvenil. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe incluem a medula
óssea, o sangue periférico, os tecidos linfoides, as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado
e os rins.
Nenhum órgão alvo novo foi identificado no desenvolvimento do estudo de toxicidade em ratos juvenis (dia 10 ao 70
pós-parto). No estudo de toxicidade juvenil, efeitos transitórios no crescimento e atraso na abertura vaginal e separação
prepucial foram observados em aproximadamente 0,3 a 2 vezes na exposição pediátrica média na maior dose recomendada
de  340  mg/m2.  Mortalidade,  também  foi  observada  em  animais  juvenis  (em  torno  da  fase  de  desmame)  em
aproximadamente 2 vezes na exposição pediátrica média na maior dose recomendada de 340 mg/m2.

Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de
imatinibe demonstraram uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia
e  de  fêmeas  que  recebiam  doses  maiores  que  30  mg/kg/dia.  Exames  histopatológicos  dos  descendentes  revelaram
cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (fêmeas) e papiloma de glândula prepucial como
causas principais das mortes ou razões para o sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram rins,
bexiga  urinária,  uretra,  glândulas  prepucial  e  clitorial,  intestino  delgado, glândulas  paratireoides,  glândulas  adrenais  e
estômago não glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30
mg/kg/dia para os rins, bexiga urinária, uretra, intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e estômago
não glandular e 15 mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial.

O  papiloma/carcinoma  de  glândula  prepucial/clitorial  foi  reportado  com  30  e  60  mg/kg/dia,  representando
aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na ASC) após uma dose de 400 mg/dia
ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a 3,0 vezes a  exposição diária em crianças (baseado na ASC) a 340 mg/m2. O
adenoma/carcinoma renal, papiloma de bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas das
glândulas  paratireoides,  tumores  medulares  benignos  e  malignos  das  glândulas  adrenais  e  papilomas/carcinomas  do
estômago não glandular foram observados a uma dose de 60 mg/kg/dia.
A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos
dados de segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de reações adversas não fornecem evidências de um aumento

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

na incidência geral de malignidades em pacientes tratados com mesilato de imatinibe comparado com a incidência na
população em geral.
As  lesões  não  neoplásicas  não  identificadas  na  fase  inicial  dos  estudos  pré-clínicos  foram  no  sistema  cardiovascular,
pâncreas,  órgãos  endócrinos  e  dentes.  As  alterações  mais  importantes  incluíram  hipertrofia  e  dilatação  cardíaca,
desenvolvendo sinais de insuficiência cardíaca em alguns animais.

4. CONTRAINDICAÇÕES
O uso em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes é contraindicado.

Categoria  de  risco  na  gravidez:  D.  Este  medicamento  não  deve  ser  utilizado  por  mulheres  grávidas  sem
orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Quando  mesilato  de  imatinibe  for  administrado  concomitantemente  com  outros  medicamentos,  há  potencial  para
interações medicamentosas. Tome cuidado ao utilizar mesilato de imatinibe com rifampicina ou outros indutores potentes
de CYP3A4, cetoconazol ou outros inibidores potentes de CYP3A4, substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica
estreita  (por  exemplo,  ciclosporina  ou  pimozida)  ou  substratos  de  CYP2C9  com  uma  janela  terapêutica  estreita  (por
exemplo, varfarina e outros derivados cumarínicos) (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Hipotireoidismo
Casos  clínicos  de  hipotireoidismo  foram  relatados  em  pacientes  submetidos  à  tireoidectomia  e  que  estão  recebendo
reposição  com  levotiroxina  durante  tratamento  com  mesilato  de  imatinibe.  Os  níveis  de  Hormônio  Estimulante  da
Tireoide devem ser monitorados nesses pacientes.

Hepatotoxicidade
Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave) recomenda-se monitoração  cuidadosa da contagem
sanguínea  periférica  e  das  enzimas  hepáticas  (vide  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR,  9.  REAÇÕES
ADVERSAS e 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Quando mesilato de imatinibe é combinado com esquemas de quimioterapia de alta dose, tem sido observada toxicidade
hepática transitória na forma de elevação de transaminase e hiperbilirrubinemia. Adicionalmente, relatos incomuns de
insuficiência hepática aguda têm sido observados. A monitoração da função hepática é recomendada em circunstâncias
que o mesilato de imatinibe é combinado com esquemas de quimioterapia também conhecido por serem associados com
disfunção hepática (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Retenção de líquidos
Foram  relatadas  ocorrências  de  retenção  hídrica  grave  (derrame  pleural,  edema,  edema  pulmonar,  ascite  e  edema
superficial) em aproximadamente 2,5% dos pacientes com leucemia mieloide crônica recém-diagnosticada que tomaram
mesilato de imatinibe. Portanto, recomenda-se monitoração regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido
e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e
as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em pacientes
idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca.

Pacientes com doença cardíaca ou insuficiência renal
Pacientes com doença cardíaca, fatores de risco para insuficiência cardíaca ou histórico de insuficiência renal devem ser
cuidadosamente monitorados e qualquer paciente com sinais ou sintomas consistentes de insuficiência cardíaca ou renal
deve ser avaliado e tratado.

Hemorragia gastrintestinal
Ectasia vascular do antro gástrico (GAVE), uma causa rara de hemorragia gastrintestinal, foi relatada na experiência
pós-comercialização em pacientes com LMC, LLA e outras doenças. Os pacientes devem ser monitorados para
sintomas gastrintestinais no início e durante a terapia com mesilato de imatinibe. Quando necessário, deve-se considerar
a descontinuação da terapia com mesilato de imatinibe (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Síndrome da lise tumoral
Casos de síndrome de lise tumoral (SLT) foram relatados em pacientes tratados com mesilato de imatinibe. Devido à
possível  ocorrência  de  SLT, correção  de desidratação  clinicamente  significativa  e  tratamento  de  altos  níveis  de  ácido
úrico são recomendados antes do início do tratamento com mesilato de imatinibe (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Reativação da hepatite B

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A reativação da hepatite B pode ocorrer em pacientes que são portadores crônicos do vírus após receberem um inibidor
da tirosina quinase BCR-ABL (ITQ), tal como o imatinibe. Alguns casos envolvendo medicamentos da classe dos ITQ
BCR-ABL  resultaram  em  insuficiência  hepática  aguda  ou  hepatite  fulminante,  acarretando  transplante  de  fígado  ou
desfecho fatal (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Os pacientes devem ser testados para infecção da hepatite B antes de iniciar o tratamento com mesilato de imatinibe. Os
pacientes atualmente em uso de mesilato de imatinibe devem realizar o teste de valor basal para infecção da hepatite B,
a fim de identificar portadores crônicos do vírus. Especialistas em doenças do fígado e no tratamento da hepatite B
devem ser consultados antes do tratamento ser iniciado em pacientes com sorologia positiva para hepatite B (incluindo
àqueles com doença ativa) e para pacientes cujo teste foi positivo para infecção da hepatite B durante o tratamento.
Portadores do vírus da hepatite B que requerem tratamento com mesilato de imatinibe devem ser cuidadosamente
monitorados para sinais e sintomas de infecção ativa da hepatite B durante o tratamento e por vários meses após a
descontinuação do tratamento.

Exames laboratoriais
Durante  a  terapia  com  mesilato  de  imatinibe,  devem  ser  realizadas  regularmente  contagens  sanguíneas  completas.  O
tratamento de pacientes com LMC com mesilato de imatinibe foi associado à neutropenia ou trombocitopenia. Contudo,
a  ocorrência  destas  citopenias  é  dependente  do  estágio  em que  a  doença  está  sendo  tratada  e  são  mais  frequentes  em
pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica.
Como recomendado no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, o tratamento com mesilato de imatinibe pode ser
interrompido ou a dose pode ser reduzida.

Função hepática
A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorada regularmente nos pacientes que
recebem  mesilato  de  imatinibe.  Como  recomendado nos  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR  e  9.  REAÇÕES
ADVERSAS ao medicamento não hematológicas, estas anomalias laboratoriais devem ser controladas com redução da
dose de mesilato de imatinibe e/ou interrupção do tratamento.

Função renal
Não há excreção renal significativa de mesilato de imatinibe e de seus metabólitos. Sabe-se que o clearance (depuração)
da  creatinina  diminui  com  a  idade,  e  a  idade  não  afetou  significativamente  a  cinética  do  mesilato  de  imatinibe.  Em
pacientes com disfunção renal, a exposição plasmática de imatinibe parece ser maior que em pacientes com função renal
normal, provavelmente devido ao aumento do nível plasmático de glicoproteína-alfa ácida, uma proteína que se liga ao
imatinibe nestes pacientes. Não há nenhuma correlação entre a exposição de imatinibe e o grau de insuficiência renal, o
qual é determinado pela medida do clearance (depuração) de creatinina (CCr), entre pacientes com insuficiência renal
leve  (CCr:  40  a  59  mL/min)  e  grave  (CCr:  <20  mL/min).  Entretanto,  como  recomendado  no  item  9.  REAÇÕES
ADVERSAS, a dose inicial de mesilato de imatinibe pode ser reduzida se houver intolerância.

O tratamento a longo prazo com mesilato de imatinibe pode estar associado a um declínio clinicamente significativo da
função renal. A função renal deve, portanto, ser avaliada antes do início da terapia com mesilato de imatinibe e monitorada
de perto durante a terapia, com especial atenção para aqueles pacientes que apresentam fatores de risco para disfunção
renal. Se a disfunção renal for observada, a conduta apropriada e o tratamento devem ser iniciados de acordo com as
diretrizes de tratamento padrão.

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)
Foram relatados casos de retardamento do crescimento em crianças e pré-adolescentes tomando mesilato de imatinibe.
Os efeitos a longo prazo do tratamento prolongado com mesilato de imatinibe no crescimento em crianças é desconhecido.
Portanto, é recomendado um monitoramento cauteloso do crescimento de crianças tratadas com imatinibe  (vide item 9.
REAÇÕES ADVERSAS).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas
Relatos de acidentes com veículos motorizados com pacientes recebendo mesilato de imatinibe foram recebidos. Embora
a maioria destes relatos não sejam suspeitos de terem sido causados por mesilato de imatinibe, os pacientes devem ser
alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura, turvação visual ou sonolência durante o tratamento com
mesilato de imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo

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Gravidez
Resumo de risco
O mesilato de imatinibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida, com base nos resultados
de estudos de reprodução animal. Não há estudos clínicos sobre o uso de mesilato de imatinibe em mulheres grávidas.
Há relatos de pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congênitas infantis de mulheres que utilizaram
mesilato  de  imatinibe.  Estudos  de  reprodução  em  ratos  demonstraram  que  o  mesilato  de  imatinibe  induziu
teratogenicidade (aumento da incidência de anomalias congênitas) após exposição pré-natal ao mesilato de imatinibe
em  doses  iguais  à  dose  humana  máxima  recomendada de 800  mg/dia  com  base  na  área  da  superfície  corporal.  Este
medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício esperado ultrapassar o potencial risco para o
feto. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto.
O  mesilato  de  imatinibe  enquadra-se  na  categoria  D  de  risco  na  gravidez;  logo,  este  medicamento  não  deve  ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita
de gravidez.

Dados
Em estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, as fêmeas grávidas receberam doses orais de mesilato
de imatinibe até 100 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese.
Em ratos, o mesilato de imatinibe foi teratogênico a 100 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima humana
de 800 mg/dia com base na área de superfície corporal), o número de fetos com encefalocele e exencefalia foi maior
do  que  os  valores  de  controle  e  estes  achados  foram  associados  a  ossos  cranianos  ausentes  ou  subdesenvolvidos.
Menores pesos corporais médios fetais foram associados com ossificação esquelética retardada.
Em coelhos, em doses 1,5 vezes superiores à dose máxima humana de 800 mg/dia com base na superfície corporal,
não foram observados efeitos nos parâmetros reprodutivos em relação aos locais de implantação, número de fetos
vivos, razão sexual ou peso fetal. Os exames dos fetos não revelaram quaisquer alterações morfológicas relacionadas
com o fármaco.
Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, as ratas grávidas receberam doses orais de mesilato de
imatinibe  durante  a  gestação  (organogênese)  e  lactação  até  45  mg/kg/dia.  Cinco  animais  desenvolveram  um
corrimento  vaginal  vermelho  no  grupo  de  45  mg/kg/dia  nos  dias  14  ou  15  de  gestação,  cuja  significância  é
desconhecida, uma vez que todas as fêmeas produziram ninhadas viáveis e nenhuma delas aumentou a perda pós-
implantação. Outros efeitos maternos observados apenas na dose de 45 mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose
máxima em humanos de 800 mg/dia com base na área de superfície corporal) incluiu aumento no número de filhotes
natimortos  e  filhotes  morrendo  entre  os  dias  0  e  4.  Na  descendência  F1  com  este  mesmo  nível  de  dose,  os  pesos
corporais médios foram reduzidos desde o nascimento até o sacrifício terminal e o número de leitos que atingiram o
critério para separação prepucial foi ligeiramente diminuído. Não houve outros efeitos significativos em parâmetros
de desenvolvimento ou testes comportamentais. A fertilidade de F1 não foi afetada, mas os efeitos reprodutivos foram
observados em 45 mg/kg/dia, incluindo um aumento no número de reabsorções e uma diminuição no número de fetos
viáveis. O NOEL para ambos os animais maternos e a geração F1 foi de 15 mg/kg/dia.

Lactação
Resumo de risco
Tanto o imatinibe quanto seu metabólito ativo podem ser transferidos para o leite humano. Entretanto, como os efeitos da
exposição de bebês a doses baixas de imatinibe são desconhecidas devido ao potencial para reações adversas graves a
medicamentos na criança amamentada, a amamentação não é recomendada durante o tratamento e durante pelo menos 15
dias após a interrupção do tratamento com mesilato de imatinibe.

Dados humanos
A razão leite/plasma foi determinada sendo 0,5 para imatinibe e 0,9 para o metabólito, sugerindo uma maior distribuição
do metabólito no leite. Considerando a concentração combinada de imatinibe e do metabólito e a dose diária máxima de
leite ingerida pelo bebê, seria esperada uma exposição total (aproximadamente 10% de uma dose terapêutica).

Mulheres e homens com potencial reprodutivo
Mulheres
As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo altamente efetivo durante o
tratamento (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) e durante pelo menos 15 dias após interrupção
do tratamento com mesilato de imatinibe.
Infertilidade

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

Estudos em humanos do sexo masculino recebendo mesilato de imatinibe e seus efeitos na fertilidade e espermatogênese
masculina não foram realizados. Pacientes do sexo masculino preocupados com sua fertilidade durante o tratamento
com mesilato de imatinibe devem consultar o seu médico (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
-  Dados  de  segurança  pré-clínicos).  A  fertilidade  não  foi  afetada  no  estudo  de  fertilidade  pré-clínico  e  de
desenvolvimento embrionário inicial, embora testículos menores e peso do epidídimo, bem como um reduzido número
de espermatozóides móveis foram observados em ratos machos tratados com doses elevadas. No estudo pré e pós-natal
em ratos a fertilidade nos descendentes de primeira geração também não foi afetada pelo mesilato de imatinibe.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe:
As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina,
fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a
exposição ao mesilato de imatinibe. O pré-tratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600
mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de mesilato de imatinibe, aumentou 3,8 vezes o clearance
(depuração)  da  dose  oral  de  mesilato  de  imatinibe  (intervalo  de  confiança  de  90%  =  3,5  a  4,3  vezes),  que  representa
redução  média  na  Cmáx,  ASC  (0-24)  e  AUC  (0-inf)  de  54%,  68%  e  74%  dos  respectivos  valores  sem  tratamento  com
rifampicina.  Resultados  similares  foram  observados  em  pacientes  com  gliomas  malignos  tratados  com  mesilato  de
imatinibe enquanto recebiam  medicamentos antiepilépticas indutores de enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina,
oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona. A ASC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73%
se  comparada  a  pacientes  que  não  recebiam  DAEIEs.  Em  dois  estudos  publicados,  a  administração  concomitante  de
imatinibe e um produto contendo erva de São João levou a uma redução de 30 a 32% na ASC de mesilato de imatinibe.
Em  pacientes  para  os  quais  rifampicina  ou  outros  indutores  da  CYP3A4  são  indicados,  deve-se  considerar  agentes
terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.

Outras interações que podem afetar a exposição ao mesilato de imatinibe ou outros medicamentos

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe:
As  substâncias  que  inibem  a  atividade  da  isoenzima  CYP3A4  do  citocromo  P450  (ex.:  cetoconazol,  itraconazol,
eritromicina,  claritromicina)  poderiam  diminuir  o  metabolismo  e  aumentar  as  concentrações  de  imatinibe.  Houve  um
aumento  significativo  na  exposição  ao  imatinibe  (a  Cmáx  e  a  ASC  médias  do  imatinibe  aumentaram  em  26%  e  40%,
respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol
(um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar mesilato de imatinibe com inibidores da família do
CYP3A4.

Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo mesilato de imatinibe:
O  mesilato  de  imatinibe  aumenta  a  Cmáx  e  a  ASC  média  da  sinvastatina  (substrato  da  CYP3A4)  em  2  e  3,5  vezes,
respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo mesilato de imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela quando
administrar mesilato de imatinibe concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita
(ex.: ciclosporina ou pimozida).
O mesilato de imatinibe pode aumentar a concentração plasmática de outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4
(ex.:  triazolo-benzodiazepinas,  di-hidropiridina,  bloqueadores  dos  canais  de  cálcio, determinados  inibidores da  HMG-
CoA redutase, como as estatinas, etc).
O  mesilato  de  imatinibe  também  inibe  a  atividade  in  vitro  da  CYP2C9  e  CYP2C19.  O  prolongamento  do  tempo  de
protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas cumarinas,
é  necessária  a  monitoração  do  tempo  de  protrombina  de  curto  prazo,  no  início  e  no  fim  da  terapia  com  mesilato  de
imatinibe  e  por  ocasião  da  alteração  da  dose.  Alternativamente,  o  uso  de  heparina  de  baixo  peso  molecular  deve  ser
considerado.

In  vitro,  o  mesilato  de  imatinibe  inibe  a  atividade  da  isoenzima  CYP2D6  do  citocromo  P450  em  concentrações
semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O imatinibe na dose de 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito
inibitório  fraco  no  metabolismo  do  metoprolol  mediado  pela  CYP2D6,  com  a  Cmáx  e  ASC  de  metoprolol  sendo
aumentadas  em  aproximadamente  23%.  A  coadministração  de  imatinibe  com  substratos  da  CYP2D6,  tais  como
metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações  medicamento-medicamento e um ajuste de dose pode ser
desnecessário.

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

In vitro, o mesilato de imatinibe inibe a via do acetaminofeno o-glicuronídeo (Ki 58,5 microM).
A coadministração de mesilato de imatinibe (400 mg/dia, durante oito dias) com acetaminofeno/paracetamol (1000 mg
em  dose  única  no  dia  oito)  em  pacientes  com  LMC  não  resultou  em  qualquer  alteração  na  farmacocinética  do
acetaminofeno/paracetamol.
A farmacocinética do mesilato de imatinibe não foi alterada na presença de dose única de acetaminofeno/paracetamol.
Não existem dados de farmacocinética ou de segurança sobre o uso concomitante de mesilato de imatinibe em doses >
400 mg/dia ou sobre o uso crônico concomitante de acetaminofeno/paracetamol e mesilato de imatinibe.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Protegido da umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data da fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:
Comprimido de 100 mg: Comprimido revestido circular, marrom.
Comprimido de 400 mg: Comprimido revestido oblongo, marrom.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A  terapêutica  deve  ser  iniciada  por  um  médico  experiente  no  tratamento  de  pacientes  com  doenças  hematológicas  e
sarcomas, conforme apropriado.
A dose prescrita deve ser administrada  oralmente, durante uma refeição e um copo grande de água para minimizar os
riscos de distúrbios gastrintestinais. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia,  enquanto a
dose diária de 800 mg deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite. O limite máximo diário
de administração do medicamento não deve exceder a dose diária recomendada de acordo com indicações específicas.
Por exemplo, se houver administração concomitante de medicamentos indutores da enzima CYP3A4, um aumento da
dose de mesilato de imatinibe de pelo menos 50% é permitido.

Para pacientes que não conseguem deglutir os comprimidos revestidos, você pode dissolvê-los em um copo de água ou
suco  de  maçã.  O  número  de  comprimidos  necessários  deverá  ser  colocado  num  volume  apropriado  de  bebida
(aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com
uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução completa do(s) comprimido(s).
O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.
O  monitoramento  da  resposta  ao  tratamento  com  mesilato  de  imatinibe

em pacientes com LMC Ph+ deve ser

rotineiramente  realizado e quando o tratamento  for  modificado,  para  identificar  resposta  subótima,  perda  de  resposta
ao  tratamento,  baixa  adesão  do  paciente,  ou possível  interação  medicamentosa.  Os  resultados  do  monitoramento
devem orientar a conduta adequada do paciente com LMC.

População alvo geral

Posologia para LMC em pacientes adultos
A  dose  recomendada  de mesilato  de  imatinibe  é  400  mg/dia  para  pacientes  adultos  com LMC  em  fase  crônica  e  600
mg/dia  para  pacientes  em  fase  acelerada  ou  em  crise  blástica  (independente  de  ser  primeira  ou  segunda  linha  de
tratamento).
Um aumento na dose, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com a doença em fase crônica, ou de 600 mg para
um máximo de 800 mg ao dia em pacientes em fase acelerada ou em crise blástica, pode ser considerado na ausência de
reações adversas graves ao medicamento e de trombocitopenia ou neutropenia grave não relacionadas à leucemia, nas
seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer tempo), falha em atingir resposta hematológica satisfatória
após pelo menos 3 meses de tratamento, falha em atingir resposta citogenética após 12 meses de tratamento, ou perda da
resposta hematológica e/ou citogenética previamente atingidas.
Posologia para LMC em pacientes pediátricos (>2 anos de idade)

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

A dose para pacientes pediátricos deve ser feita com base na área de superfície corporal (mg/m²). A dose de 340 mg/m2
por dia é recomendada para pacientes pediátricos com LMC em fase crônica e LMC em fase avançada (não excedendo a
dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como uma dose diária ou, alternativamente, a dose diária pode
ser dividida em duas administrações - uma pela manhã e uma pela noite. A recomendação de dose é atualmente baseada
em um pequeno número de pacientes pediátricos (ver itens 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA e 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS). Não há experiência com o tratamento de pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.
O  aumento  de  dose  de  340  mg/m2  por  dia  para  570  mg/m2  por  dia  (não  exceder  a  dose  total  de  800  mg)  pode  ser
considerada em crianças na ausência de reações adversas severas e neutropenia ou trombocitopenia severa não relacionada
com a leucemia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento); falha para atingir resposta
hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha na obtenção de uma resposta citogenética após
12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e/ou citogenética previamente alcançada. Os pacientes
devem ser monitorados durante o escalonamento de dose, dado o potencial para uma maior incidência de reações adversas
em dosagens mais altas.

Posologia para LLA Ph+ em pacientes adultos
A dose recomendada de mesilato de imatinibe é 600 mg/dia para pacientes adultos com LLA Ph+.

Posologia para LLA Ph+ em pacientes pediátricos (>1 anos de idade)
A dose para pacientes pediátricos deve ser feita com base na área de superfície corporal (mg/m2). A dose de 340 mg/m2
por dia é recomendada para pacientes pediátricos com LLA Ph+ (não excedendo a dose total de 600 mg).

Ajustes de dose em decorrência de reações adversas ao medicamento
Reações adversas ao medicamento não hematológicas
Caso  se  desenvolva  uma  reação  adversa  ao  medicamento  não  hematológica  grave  com  a  utilização  de  mesilato  de
imatinibe, o tratamento deve ser interrompido até o evento ser resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser reiniciado
conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reação.
Caso  ocorra  aumento  dos  níveis  de  bilirrubina  >  3  x  o  limite  superior  da  normalidade  (LSN)  ou  dos  níveis  de
transaminases hepáticas > 5 x LSN, o tratamento com mesilato de imatinibe deve ser descontinuado até que os níveis
de bilirrubina retornem a valores < 1,5 x LSN e os níveis de transaminases a valores < 2,5 x LSN. O tratamento com
mesilato de imatinibe poderá então continuar em uma dose diária menor. Em adultos, a dose deve ser reduzida de 400
mg para 300 mg ou a dose de 600 mg para 400 mg ou a dose de 800 mg para 600 mg e, em crianças, de 340 para 260
mg/m2 por dia.

Reações adversas ao medicamento hematológicas
A redução da dose ou a interrupção do tratamento para neutropenia e trombocitopenia graves são recomendadas tal como
indicado na tabela abaixo.

Ajustes da dose em decorrência de neutropenia e trombocitopenia

LMC em fase
crônica

CAN < 1,0 x
109 /L e/ou
plaquetas <
50 x 109/L

1. Suspender o mesilato de imatinibe até CAN ≥ 1,5 x 109/L e as plaquetas ≥ 75 x
109/L.
2. Reiniciar o tratamento com o mesilato de imatinibe na dose anterior (de antes da
reação adversa grave ao medicamento).
3. Se houver recorrência de CAN < 1,0 x 109/L e/ou plaquetas < 50 x 109/L, repetir a
etapa 1 e reiniciar mesilato de imatinibe em dose reduzida de 300 mg.

LMC
pediátrico em
fase crônica
(dose de 340
mg/m2)

CAN < 1,0 x
109 /L e/ou
plaquetas <
50 x 109/L

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

LMC em fase
acelerada e
em crise
blástica e
LLA Ph+
(dose inicial
600 mgc)

aCAN < 0,5 x
109/L e/ou
plaquetas <
10 x 109/L

1. Verificar se a citopenia está relacionada à leucemia (por aspirado ou por biópsia de
medula óssea).
2. Se a citopenia não estiver relacionada à leucemia, reduzir a dose de mesilato de
imatinibe para 400 mgb.
3. Se a citopenia persistir por 2 semanas, reduzir para 300 mgd.
4. Se a citopenia persistir por 4 semanas e ainda assim não estiver relacionada à
leucemia, suspender o mesilato de imatinibe até CAN ≥ 1 x 109/L e plaquetas ≥ 20 x
109/L, depois, reiniciar o tratamento com dose de 300 mgd.

CAN = contagem absoluta de neutrófilos
a ocorrendo após pelo menos 1 mês de tratamento
b ou 260 mg/m2 em pacientes pediátricos
c ou 340 mg/m2 em pacientes pediátricos
dou 200 mg/m2 em pacientes pediátricos

Populações especiais

Uso pediátrico (Menores de 18 anos)
Não há experiência com o uso de mesilato de imatinibe em crianças com LMC menores de 2 anos e com LLA Ph+ abaixo
de 1 ano. Há pouca ou nenhuma experiência com o uso de mesilato de imatinibe em crianças em outras indicações.

Insuficiência hepática
Imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave
devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg ao dia. A dose pode ser reduzida se houver intolerância (vide  itens
3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS,  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  e  9.  REAÇÕES
ADVERSAS).

Insuficiência renal
Imatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pela via renal. Para pacientes com disfunção renal ou
em  diálise  pode  ser  administrada  a  dose  mínima  recomendada  de  400  mg  por  dia  como  dose  inicial  (vide  item  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser
reduzida  se  houver  intolerância.  Se  tolerada  a  dose  pode  ser  aumentada  em  caso  de  falta  de  eficácia  (vide  item  5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pacientes idosos (65 anos ou mais)
Nenhuma  diferença  farmacocinética  significante  relacionada  à  idade  foi  observada  em  pacientes  adultos,  em  estudos
clínicos que incluíram mais de 20% de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Nenhuma recomendação relativa
à dose é necessária para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança geral de mesilato de imatinibe de uso clínico em humanos foi bem caracterizado durante mais de
12 anos de experiência com mesilato de imatinibe. Durante o desenvolvimento clínico, a maioria dos pacientes apresentou
eventos adversos em algum momento. As RAMs (reações adversas ao medicamento) relatadas com mais frequência (>
10%) foram neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefaleia, dispepsia, edema, aumento de peso, náusea, vômito, cãibras
musculares, dor musculoesquelética, diarreia, erupção cutânea, fadiga e dor abdominal. Os eventos foram de grau leve a
moderado, e somente 2 a 5% dos pacientes descontinuaram permanentemente a terapia em decorrência de um evento
relacionado ao medicamento.
O perfil se segurança de mesilato de imatinibe em pacientes adultos e pediátricos com leucemias Ph+ é similar.
As diferenças no perfil de segurança entre leucemias Ph+ e tumores sólidos são a incidência e a intensidade mais altas de
mielossupressão  em  leucemias  Ph+,  ocorrem  provavelmente  em  decorrência  de  fatores  relacionados  à  doença.
Mielossupressão, eventos adversos GI, edema e erupções cutâneas são comuns entre estas duas populações de pacientes.
Outras  condições  GI,  como  obstrução  gastrintestinal,  perfuração  e  ulceração,  são  aparentemente  mais  específicas  da
indicação. Outros eventos adversos mais notáveis que foram observados após a exposição a mesilato de imatinibe e que

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

podem  ter  relação  causal  incluem  hepatotoxicidade,  insuficiência  renal  aguda,  hipofosfatemia,  reações  adversas
respiratórias graves e síndrome da lise tumoral e retardo do crescimento em crianças.
Dependendo da gravidade dos eventos, pode haver a necessidade de ajuste de dose. Em pouquíssimos casos, a medicação
terá que ser descontinuada com base nas RAMs.

As  reações  adversas  (tabela  7  e  8)  são  listadas  pela  classe  de  sistema  de  órgãos  MedDRA.  Dentro  de  cada  classe  de
sistema de órgão, as reações adversas são classificadas por ordem de frequência, as reações mais frequentes primeiro.
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além
disso,  a  categoria  de  frequência  correspondente  para  cada  reação  adversa  ao  medicamento  baseia-se  na  seguinte
convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000,
< 1/1000), muito rara (< 1/10000). As reações adversas e suas frequências relatadas na Tabela 7 são baseadas em estudos
registrados para LMC.

Tabela 7 – Reações adversas a medicamentos nos estudos clínicos para LMC

Infecções e infestações

Incomuns

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringite, pneumonia1, sinusite, celulite, infecção do trato
respiratório superior, gripe, infecção do trato urinário, gastroenterite, sepse.

Rara

Infecção fúngica

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Muito
comuns

Neutropenia, trombocitopenia, anemia

Comuns

Pancitopenia, neutropenia febril

Incomuns

Trombocitemia, linfopenia, depressão da medula óssea, eosinofilia, linfadenopatia

Rara

Anemia hemolítica

Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Comum

Anorexia

Incomuns

Hipocalemia, aumento do apetite, hipofosfatemia, diminuição do apetite, desidratação, gota,
hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglicemia, hiponatremia

Raras

Hipercalemia, hipomagnesemia

Distúrbios psiquiátricos
Comum

Insônia

Incomuns

Depressão, diminuição da libido, ansiedade

Rara

Confusão mental

Distúrbios do sistema nervoso
Muito
Comum

Cefaleia

Comuns

Tontura, parestesia, alterações no paladar, hipoestesia

Incomuns

Enxaqueca, sonolência, síncope, neuropatia periférica, comprometimento da memória, dor ciática,
síndrome da perna agitada, tremor, hemorragia cerebral

Raras

Aumento da pressão intracraniana, convulsões, neurite óptica

Distúrbios oculares

Comuns

Edema da pálpebra, hiperlacrimação, hemorragia conjuntival, conjuntivite, ressecamento ocular,
visão turva

Incomuns

Irritação ocular, dor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefarite,
edema macular

Raras

Catarata, glaucoma, papiledema

Distúrbios auditivos e labirínticos
Incomuns

Vertigem, zumbido, perda da audição

Distúrbios cardíacos
Incomuns

Palpitações, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva2, edema pulmonar

Raras

Arritmia, fibrilação atrial, parada cardíaca, infarto do miocárdio, angina pectoris, efusão
pericárdica

Distúrbios vasculares3

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

Comuns

Rubor, hemorragia

Incomuns

Hipertensão, hematoma, hematoma subdural, extremidades frias, hipotensão, fenômeno de
Raynaud

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comuns

Dispneia, epistaxe, tosse

Incomuns

Efusão pleural4, dor faringo-laringeana, faringite

Raras

Dor pleurítica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hemorragia pulmonar

Distúrbios gastrintestinais
Muito
comuns

Náusea, diarreia, vômito, dispepsia, dor abdominal

Comuns

Flatulência, distensão abdominal, refluxo gastroesofágico, constipação, boca seca, gastrite

Incomuns

Estomatite, ulceração na boca, hemorragia gastrintestinal, eructação, melena, esofagite, ascite,
úlcera gástrica, hematêmese, queilite, disfagia, pancreatite

Raras

Colite, obstrução intestinal, doença inflamatória intestinal

Distúrbios hepatobiliares
Comum

Aumento das enzimas hepáticas

Incomuns

Hiperbilirrubinemia, hepatite, icterícia

Raras

Insuficiência hepática5, necrose hepática5

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos
Muito comuns Edema periorbitário, dermatite/eczema/erupção cutânea

Comuns

Prurido, edema facial, pele seca, eritema, alopecia, sudorese noturna, reação de
fotossensibilidade

Incomuns

Erupção cutânea pustular, contusão, aumento da sudorese, urticária, equimose, maior tendência
de contusão, hipotricose, hipopigmentação da pele, dermatite esfoliativa, onicoclase, foliculite,
petéquia, psoríase, púrpura, hiperpigmentação da pele, erupções bolhosas

Raras

Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), descoloração das unhas, edema
angioneurótico, erupção cutânea vesicular, eritema multiforme, vasculite leucocitoclástica,
síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG)

Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Muito comuns

Espasmos e cãibras musculares, dor músculoesquelética incluindo mialgia, artralgia, dor no
osso6

Comum

Edema articular

Incomum

Rigidez articular e muscular

Raras

Fraqueza muscular, artrite

Distúrbios renais e do sistema urinário
Incomuns

Dor renal, hematúria, insuficiência renal aguda, frequência urinária aumentada

Distúrbios do aparelho reprodutor e das mamas

Incomuns

Ginecomastia, disfunção erétil, menorragia, menstruação irregular, disfunção sexual, dor no
mamilo, aumento das mamas, edema escrotal

Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento
Muito comuns

Retenção hídrica e edema, fadiga

Comuns

Fraqueza, pirexia, anasarca, calafrios, rigidez

Incomuns

Dor no peito, mal-estar

Investigações
Muito comum

Aumento de peso

Comum

Perda de peso

Incomuns

Creatinina sanguínea aumentada, creatina fosfoquinase sanguínea aumentada, lactato
desidrogenase sanguínea aumentada, fosfatase alcalina sanguínea aumentada

Rara

Amilase sanguínea aumentada

1 Pneumonia foi relatada mais comumente em pacientes com LMC em transformação.
2 Em uma base de pacientes-ano, eventos cardíacos incluindo insuficiência cardíaca congestiva foram mais comumente
observados em pacientes com LMC em transformação do que em pacientes com LMC crônica.

mesilato de imatinibe_Bula_VPS_V8

VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

3 Sangramento (hematoma, hemorragia) foi mais comumente encontrado em pacientes com LMC em transformação
(LMC-FA e LMC-CB).
4 Efusão pleural foi mais comumente relatada em pacientes com LMC em transformação (LMC-FA e LMC-CB) do que
em pacientes com LMC crônica.
5 Foram relatados alguns casos fatais de insuficiência e necrose hepática.
6 Dor músculoesquelética e eventos relacionados foram mais comumente observados em pacientes com LMC.

As seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas a partir da pós-comercialização e de estudos clínicos
adicionais com mesilato de imatinibe. Estão inclusos relatos espontâneos de casos bem como reações adversas graves ao
medicamento de estudos clínicos menores ou em andamento e dos de programas de acesso expandido. Devido a essas
reações adversas ao medicamento serem relatadas de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível
estimar com segurança suas frequências ou estabelecer uma relação causal da exposição ao mesilato de imatinibe.

Tabela 8 – Reações adversas a medicamentos em relatos pós-comercialização

Infecções e infestações

Desconhecida

Reativação da hepatite B

Distúrbios do sistema nervoso

Incomum

Edema cerebral

Distúrbios oculares

Rara

Hemorragia vítrea

Distúrbios cardíacos

Raras

Pericardite, tamponamento cardíaco

Distúrbios vasculares

Incomuns

Trombose/embolismo

Muito rara

Choque anafilático

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomuns

Insuficiência respiratória aguda1, doença pulmonar intersticial

Distúrbios gastrintestinais

Incomuns

Obstrução intestinal/íleo, hemorragia/necrose tumoral, perfuração gastrintestinal

Rara

Diverticulite, ectasia vascular do antro gástrico (GAVE)

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos

Incomuns

Síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar

Raras

Ceratose liquenoide, líquen plano

Muito rara

Necrose epidérmica tóxica

Desconhecida

Rash devido ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos, pseudoporfiria

Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Muito comum

Dor musculoesquelética após a descontinuação do tratamento (incluindo mialgia, dor
em extremidades, artralgia, dor óssea, dor na coluna)

Rara

Necrose avascular/osteonecrose de quadril, rabdomiólise/miopatia

Desconhecida

Retardo de crescimento em crianças

Distúrbios reprodutivos

Muito raro

Corpo lúteo hemorrágico/cisto ovariano hemorrágico

Neoplasia benigna, maligna ou inespecífica (incluindo cistos e pólipos)

Raro

Síndrome de lise tumoral

1 Casos fatais foram relatados em pacientes com doença avançada, infecções graves, neutropenia grave e outras
condições graves concomitantes.

Descrição de Reações Adversas ao Medicamento selecionadas
Mielossupressão

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

A  mielossupressão  é  muito  comum  em  pacientes  com  câncer  tratados  com  mesilato  de  imatinibe.  Mielossupressão,
trombocitopenia, neutropenia e anemia foram as anormalidades laboratoriais Grau 3 e 4 relatadas com mais frequência.
Em geral, a mielossupressão apresentada em pacientes com LMC [leucemia mieloide crônica] tratados com mesilato de
imatinibe foi geralmente reversível e, na maioria dos pacientes, não resultou em interrupção ou redução da dose. Poucos
pacientes  precisaram  descontinuar o medicamento.  Outros eventos  de  pancitopenia,  linfopenia  e  depressão  da  medula
óssea também foram relatados.
A depressão hematológica apareceu, na maior parte dos casos, com as doses mais altas e, aparentemente, também foi
dependente do estágio da doença de LMC, com neutropenia e trombocitopenia Grau 3 ou 4 entre 4 a 6 vezes mais altas
em fase blástica e acelerada (44% e 63%, respectivamente), em comparação a pacientes recém-diagnosticados com LMC
FC [fase crônica] (16,7% e 8,9%, respectivamente). Esses eventos podem geralmente ser controlados com redução ou
interrupção da dose, mas raramente exigem descontinuação do tratamento com mesilato de imatinibe.
Hemorragia
Hemorragias no SNC e hemorragias GI não são incomuns em pacientes com LMC com  comprometimento da função
medular basal. Hemorragias são uma parte bem conhecida das complicações da doença em uma população com doença
aguda  de  leucemia,  e  podem  ser  resultado  de  trombocitopenia  ou,  menos  comumente,  de  disfunção  plaquetária.  No
entanto,  nem  todos  os  pacientes  que  apresentam  hemorragias  no  SNC  ou  hemorragias  GI  durante  o  tratamento  com
imatinibe apresentam trombocitopenia.
A  manifestação  mais  comum  de  sangramento  clinicamente  significativo  foi  hemorragia  GI,  que  ocorreu  mais
comumente em pacientes com LMC avançada. No contexto de LMC de primeira linha, as frequências observadas de
hemorragia  GI  foram  geralmente  as  mais  baixas.  Ectasia  vascular  do  antro  gástrico  (GAVE)  também  foi  raramente
relatada com o uso de mesilato de imantinibe na pós-comercialização.

Edema e Retenção de Líquidos
Edema  é  uma  toxicidade  comum  de  imatinibe,  que  aparece  em  mais  de  50%  de  todos  os  pacientes  em  todas  as
indicações.  O  edema  está  relacionado  à  dose  e,  aparentemente,  há  uma  correlação  de  sua  ocorrência  com  os  níveis
plasmáticos. A manifestação mais comum é o edema periorbital e a manifestação um pouco menos comum é o edema
de membros inferiores. Em geral, não há necessidade de tratamento específico. Outros eventos de retenção de líquidos
ocorrem  de  forma  muito  menos  comum,  porém,  em  decorrência  da  localização  do  local  anatômico,  podem  ser
potencialmente graves. O evento de retenção de líquidos mais frequente foi derrame pleural, observado mais comumente
em pacientes com LMC avançada. A frequência da insuficiência cardíaca foi, em geral, baixa em pacientes com edema
e retenção de líquidos. A frequência foi mais alta em LMC avançada do que em outros grupos. Isto poderia ser explicado
pela condição médica pior de pacientes com LMC avançada. A mesma tendência foi observada para insuficiência renal
em pacientes com edema e retenção de líquidos.
Em  um  estudo  clínico,  a  frequência  de  eventos  que  sugeriam  insuficiência  cardíaca  congestiva  foi  de  1,5%  com
imatinibe vs. 1,1% com IFN-alfa em pacientes com LMC recém-diagnosticada. A frequência foi sensivelmente mais
alta em pacientes com LMC transformada (fase acelerada ou crise blástica), idade mais avançada ou com hemoglobina
basal de menos de 8 g/dL. Entre todas as indicações, uma frequência mais alta de eventos de ICC observada em pacientes
com LMC.

Erupções Cutâneas e Reações Adversas Cutâneas Graves
Uma erupção cutânea generalizada eritematosa, maculopapular, prurítica,  foi relatada  que pode desaparecer apesar da
continuação do tratamento. Alguns pacientes podem apresentar prurido sem erupção cutânea e, algumas vezes, existe um
componente esfoliativo. A nova exposição em alguns pacientes resultou em novo aparecimento da erupção cutânea, mas
não em todos os pacientes. Estas erupções geralmente respondem a anti-histamínicos e a esteroides tópicos. Algumas
vezes, há necessidade de esteroides sistêmicos.
Erupções cutâneas foram observadas em até um terço dos pacientes tratados com imatinibe em todas as indicações. Essas
erupções frequentemente são pruríticas e aparecem mais comumente na forma de lesões eritematosas, maculopapulares
ou exfoliativa do antebraço, do tronco ou da face ou generalizada com expressão sistêmica. Biópsias cutâneas revelaram
uma reação tóxica ao medicamento com um infiltrado celular misto. Embora a maioria das erupções cutâneas seja leve e
auto-limitante, casos raros mais graves tais como necrólise epidérmica tóxica  Stevens-Johnson, eritema multiforme ou
rash devido ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos podem exigir a interrupção ou a descontinuação do
tratamento.

Hepatotoxicidade
Pode ocorrer hepatotoxicidade, ocasionalmente grave, e foi observada no período pré-clínico e no período clínico.
Anormalidades no TFH (teste de função hepática) geralmente consistiram em elevações leves em transaminases, embora
uma minoria dos pacientes tenha apresentado níveis elevados de bilirrubina. O aparecimento ocorre geralmente nos dois

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VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

primeiros  meses  do  tratamento,  mas  já  ocorreu  em  até  6  a  12  meses  após  o  início  do  tratamento.  Os  níveis  em  geral
normalizam após a suspensão do tratamento por 1 a 4 semanas.

Hipofosfatemia
Fosfato sérico baixo e hipofosfatemia (até Grau 3 ou 4) foram observados de forma relativamente comum entre todas as
indicações; no entanto, a origem e a significância clínica deste achado não foram estabelecidas. Demonstrou-se que o
imatinibe inibe a diferenciação de monócitos humanos em osteoclastos. A redução foi acompanhada por uma redução na
capacidade de reabsorção destas células. Uma redução dependente da dose de RANK-L foi observada em osteoclastos na
presença  de  imatinibe.  Uma  inibição  mantida  da  atividade  osteoclástica  pode  levar  à  resposta  contrarregulatória,
resultando em níveis elevados de PTH. A relevância clínica dos achados  pré-clínicos ainda é incerta e uma associação
com EAs esqueléticos, tais como fraturas ósseas, ainda não foi demonstrada.
No programa de desenvolvimento clínico, não houve medição de rotina de fosfato sérico em todos os estudos. Embora a
hipótese inicial seja de que a hipofosfatemia possa ser dependente da dose, resultados interpretáveis de 24 meses do estudo
TOPS de Fase III, desenhado para investigar a dependência da dose de desfechos de segurança em pacientes com LMC
recém-diagnosticada, demonstraram que 19,1% vs. 15,5% e 5,1% vs. 0,9% dos pacientes que receberam 400 mg e 800
mg, respectivamente, apresentaram redução de fosfato sérico ou cálcio sérico Grau 3 ou 4.

Obstrução, Perfuração ou Ulceração Gastrintestinal
Ulceração GI, que em casos extremos pode representar irritação local por imatinibe, foi observada em uma pequena
porção de pacientes entre todas as indicações.

Síndrome da lise tumoral
Uma relação causal entre a síndrome da lise tumoral e o tratamento com mesilato de imatinibe é considerada possível,
embora alguns casos tenham sido confundidos por medicações concomitantes e outros riscos independentes (vide item 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Retardo do crescimento em pacientes pediátricos
Aparentemente, mesilato de imatinibe afeta a estatura de crianças, especialmente crianças que estão na pré-puberdade.
Uma relação causal entre o retardo do crescimento em  pacientes pediátricos e o tratamento com mesilato de imatinibe
não pôde ser descartada, embora para alguns casos de retardo do crescimento em LMC haja informações limitadas. (vide
item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Reação adversa respiratória grave ao medicamento
Eventos  respiratórios  graves,  algumas  vezes  fatais,  foram  observados  com  o  tratamento  com  mesilato  de  imatinibe,
incluindo  insuficiência  respiratória  aguda,  hipertensão  pulmonar,  doença  pulmonar  intersticial  e  fibrose  pulmonar.
Condições  cardíacas  ou  pulmonares  preexistentes  que  podem  estar  associadas  a  eventos  respiratórios  graves  foram
relatadas em muitos destes casos.

Alterações nos testes laboratoriais
- Hematológicas
Em  pacientes  com  citopenias  relacionadas  à  LMC  particularmente  neutropenia  e  trombocitopenia  foram  um  achado
consistente em todos os estudos, sugerindo frequência mais elevada com doses ≥ 750 mg (estudo de Fase I). No entanto,
a ocorrência de citopenias também foi claramente dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC recentemente
diagnosticada, as citopenias foram menos frequentes que nos outros pacientes com LMC. A frequência de neutropenias
de Grau 3 ou 4 (CAN < 1,0 x 109 /L) e trombocitopenias (contagem de plaquetas < 50 x 109 /L) sendo entre 4 e 6 vezes
mais  elevadas  em  crises  blásticas  e  em  fase  acelerada  (59  –  64%  e  44  –  63%  para  neutropenia  e  trombocitopenia,
respectivamente), quando comparadas com paciente recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica (16,7% de
neutropenia e 8,9% de trombocitopenia). Em pacientes recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica, foram
observadas neutropenia de Grau 4 (CAN < 0,5 x 109/L) e trombocitopenia (contagem de plaquetas < 10 x 109 /L) em
3,6%  e  <  1%  dos  pacientes,  respectivamente.  A  duração  média  dos  episódios  neutropênicos  e  trombocitopênicos
geralmente limitou-se por 2 a 3 semanas e por 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes efeitos podem ser habitualmente
tratados quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do tratamento com mesilato de imatinibe, mas podem,
em casos raros, levar a uma interrupção permanente do tratamento. Em pacientes pediátricos com LMC, a toxicidade
observada mais frequente foi citopenias de graus 3 ou 4 envolvendo neutropenia, trombocitopenia e anemia. Geralmente
ocorreram nos primeiros meses de terapia.

- Parâmetros bioquímicos

mesilato de imatinibe_Bula_VPS_V8

VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

A elevação grave das transaminases (< 5%) ou bilirrubina (< 1%) tem sido vista em pacientes com LMC e foi geralmente
controlada  com  uma  redução ou  interrupção  da  dose (a  duração  média  destes  episódios  foi  de  aproximadamente  uma
semana)  de  mesilato  de  imantinibe.  O  tratamento  foi  interrompido  permanentemente,  devido  a  anormalidades
laboratoriais hepáticas, em menos de 1% dos pacientes com LMC.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Experiência com doses maiores que a dose terapêutica é limitada. Casos isolados de superdose de mesilato de imatinibe
foram relatados  espontaneamente  e  em  literatura.  Geralmente,  os  resultados  relatados nestes  casos,  foram  melhora ou
recuperação. Em caso de superdose, o paciente deve ser observado e deve receber um tratamento sintomático adequado.

Os eventos relatados em diferentes doses foram:

Superdose em adultos:
1.200 a 1.600 mg (duração variando entre 1 a 10 dias): náusea, vômito, diarreia,  rash, eritema, edema, inchaço, fadiga,
espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor abdominal, dor de cabeça, redução do apetite.
1.800 a 3.200 mg (até 3.200 mg diariamente por 6 dias): fraqueza, mialgia, aumento de creatina fosfoquinase, aumento
de bilirrubina, dor gastrintestinal.
6.400  mg  (dose  única):  um  caso  em  literatura  relatou  um  paciente  que  apresentou  náusea,  vômito,  dor  abdominal,
pirexia, inchaço facial, redução da contagem de neutrófilos, aumento das transaminases.
8 a 10 g (dose única): foram relatados vômito e dor gastrintestinal

Superdose em crianças:
Uma criança do sexo masculino, de 3 anos de idade, foi exposta a uma dose única de 400 mg e apresentou vômito, diarreia
e anorexia. Outra criança do sexo masculino, de 3 anos de idade, exposta a uma dose única de 980 mg apresentou redução
do número de leucócitos e diarreia.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1056
Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 02/07/2019.

Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6 - Itapevi - SP

Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

mesilato de imatinibe_Bula_VPS_V8

VERSÃO 08 – Esta versão altera a VERSÃO 07

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera

bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

25/07/2013

0605530133

10459 -

GENÉRICO -

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Inclusão Inicial de

Texto de Bula

VPS

Comprimido

revestido

100 e 400 mg

22/04/2015

0345745151

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

3. Características
Farmacológicas
5. Advertências e
Precauções
9. Reações
adversas

VPS

Comprimido

revestido

100 e 400 mg

03/06/2016

1863381161

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

- Interações
Medicamentosas

- Reações
Adversas

- Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

100 e 400 mg

19/06/2017

1226183171

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

6. Interações
Medicamentosas

9. Reações
Adversas

VPS

Comprimido

revestido

100 e 400 mg

08/11/2017

2185511171

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

1. Indicações
2. Resultados de
eficácia
3. Características
farmacológicas
8. Posologia e
modo de usar
9. Reações
adversas

VPS

Comprimido

revestido

100 e 400 mg

23/08/2019

2037337196

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

2. Resultados de
eficácia
3. Características
farmacológicas
5. Advertências e
Precauções
6. Interações
Medicamentosas
8. Posologia e
modo de usar
9. Reações
adversas

VPS

Comprimido

revestido

100 e 400 mg

19/06/2020

1949823/20-3

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

1. Indicações
2. Resultados de
eficácia
3. Características
farmacológicas
5. Advertências e
Precauções
8. Posologia e
modo de usar
9. Reações
adversas

VPS

Comprimido

revestido

100 e 400 mg

Não

aplicável

Não aplicável

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. Reações
adversas

VPS

Comprimido

revestido

100 e 400 mg