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Montelucaste_de_sódio_versão 04_VPS

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

montelucaste de sódio

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Granulado 4 mg: embalagem com 30 sachês.

USO ORAL

USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 MESES

COMPOSIÇÃO:

Cada sachê de 4 mg contém:

montelucaste de sódio............................................................................................................................... 4,16 mg*

excipientes q.s.p ......................................................................................................................................... 1 sachê

Excipientes: manitol, hiprolose e estearato de magnésio.

*Cada 4,16 mg de montelucaste de sódio equivalem a 4,0 mg de montelucaste ácido livre.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

montelucaste de sódio granulado é indicado para pacientes pediátricos (de 6 meses a 5 anos de idade) para profilaxia e

tratamento crônico da asma, incluindo a prevenção de sintomas diurnos e noturnos, para a prevenção da broncoconstrição

induzida pelo exercício e para o tratamento de pacientes com asma sensíveis à aspirina.

montelucaste de sódio granulado também é indicado em pacientes pediátricos (de 6 meses a 5 anos de idade) para o alívio dos

sintomas diurnos e noturnos da rinite alérgica, incluindo congestão nasal, rinorreia, prurido nasal, espirros; congestão nasal ao

despertar, dificuldade de dormir e despertares noturnos; lacrimejamento, prurido, hiperemia e edema oculares.

montelucaste de sódio granulado é eficaz isoladamente ou em associação a outros medicamentos utilizados no tratamento da

asma crônica. Pode ser utilizado concomitantemente a corticosteroides inalatórios com efeitos aditivos no controle da asma ou

para reduzir a dose do corticosteroide inalatório e manter a estabilidade clínica.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos - Asma

PACIENTES PEDIÁTRICOS DE 6 A 14 ANOS DE IDADE

A eficácia de montelucaste de sódio em pacientes pediátricos com idade entre 6 e 14 anos foi demonstrada em um estudo

duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração e que incluiu 336 pacientes (201 foram tratados com

montelucaste de sódio e 135 receberam placebo) que usavam β-agonistas conforme necessário. A porcentagem média prevista

para VEF1 foi 72% no período basal (variação aproximada, 45 a 90%) e aproximadamente 36% dos pacientes usavam

corticosteroides inalatórios1.

Em comparação ao placebo, a dose diária de montelucaste de sódio em comprimidos mastigáveis de 5 mg administrada à noite

diminuiu significativamente a porcentagem de dias com exacerbação de asma. A avaliação global da asma feita pelos pais e a

avaliação da qualidade de vida feita pelos pacientes pediátricos relacionada especificamente à asma (em todos os critérios,

incluindo atividades normais diárias e sintomas de asma) foram significativamente melhores com montelucaste de sódio em

comparação ao placebo.

Em comparação ao placebo, houve melhora significativa do VEF1 matutino (alteração de 8,7% versus 4,2% a partir do período

basal no grupo que recebeu placebo, p< 0,001) e diminuição significativa da necessidade do uso de β-agonista (diminuição de

11,7% a partir do período basal versus aumento de 8,2% a partir do período basal no grupo do placebo, p≤0,050).

Da mesma forma que ocorreu em estudos que incluíram adultos, o efeito do tratamento foi obtido após a primeira dose e

permaneceu constante durante a administração contínua diária em estudos clínicos com duração de até 6 meses2.

Taxa de Crescimento de Pacientes Pediátricos: dois estudos clínicos controlados mostraram que o montelucaste não afeta a

taxa de crescimento em pacientes pediátricos pré-puberdade com asma. No estudo que incluiu crianças com idade entre 6 e 11

anos, a taxa de crescimento, avaliada pelo aumento do comprimento da parte inferior da perna, foi similar em pacientes tratados

com montelucaste 5 mg uma vez ao dia por 3 semanas quando comparada ao placebo e significativamente menor em pacientes

tratados com budesonida inalatória (200 mcg duas vezes ao dia) por 3 semanas quando comparada ao placebo3. Em um estudo

de 56 semanas que incluiu crianças com idade entre 6 e 8 anos, a taxa de crescimento linear foi similar em pacientes que

receberam diariamente montelucaste 5 mg e placebo (média de quadrados mínimos [QM] para o montelucaste e o placebo:

5,67 e 5,64 cm/ano, respectivamente) e significativamente menor (média de QM, 4,86 cm/ano) em pacientes tratados com

beclometasona inalatória (200 mcg duas vezes ao dia), em comparação ao placebo (diferença na média de QM [IC 95%]: -0,78

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[-1,06; -0,49] cm/ano). Tanto o montelucaste quanto a beclometasona versus placebo demonstraram benefício significativo em

relação ao uso de medicamentos de resgate para pacientes com asma leve4.

PACIENTES PEDIÁTRICOS DE 6 MESES A 5 ANOS DE IDADE

A eficácia de montelucaste de sódio em comprimidos mastigáveis de 4 mg uma vez ao dia, administrados à noite, em pacientes

pediátricos com 2 a 5 anos de idade foi demonstrada em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com 12 semanas e

que incluiu 689 pacientes (461 foram tratados com montelucaste de sódio e 228 receberam placebo). O montelucaste de sódio

melhorou significativamente vários desfechos de eficácia e melhorou os parâmetros de controle da asma5.

O montelucaste de sódio foi significativamente melhor em comparação ao placebo nos seguintes desfechos de eficácia para os

responsáveis por cuidar do paciente com asma diariamente: dias com sintomas diurnos de asma, escore de sintomas diurnos de

asma (incluindo tosse, chiado, dificuldade para respirar e atividade das crianças), uso de beta-agonista, resgate com

corticosteroides, dias sem asma e sintomas de asma durante a noite (p <0,05). Além disso, houve tendência favorável do efeito

do tratamento para o desfecho de eficácia crises de asma (p= 0,107).

A avaliação global feita pelos médicos e a média da avaliação global da asma feita por médicos e pelos responsáveis por cuidar

das crianças com asma foram significativamente melhores com montelucaste de sódio em comparação ao placebo (p= 0,007 e

0,015, respectivamente).

O efeito do tratamento foi obtido após a primeira dose. Além disso, a contagem total de eosinófilos no sangue diminuiu

significativamente (p= 0,034).

A eficácia de montelucaste de sódio em pacientes com 6 meses a 2 anos de idade é embasada pela extrapolação da eficácia

demonstrada em pacientes com idade ≥2 anos com asma e baseada em dados farmacocinéticos semelhantes, bem como na

suposição de que o curso da doença, a fisiopatologia e o efeito da medicação são substancialmente semelhantes nessas

populações6.

Efeitos em pacientes que utilizam concomitantemente corticosteroides inalatórios

Diferentes estudos com adultos demonstraram a propriedade aditiva de montelucaste de sódio no efeito clínico de

corticosteroides inalatórios, permitindo a diminuição gradual dos esteroides quando usados concomitantemente.

Três grandes estudos com montelucaste de sódio demonstraram benefícios adicionais a pacientes que tomavam

corticosteroides. Um estudo randômico, controlado com placebo, de grupos paralelos (n= 226), em pacientes com asma

controlada que recebiam dose inicial de corticosteroides inalatórios de aproximadamente 1.600 mcg por dia reduziu o uso

desses corticosteroides em aproximadamente 37% durante o período de run in com placebo. O montelucaste de sódio propiciou

também redução adicional de 47% na dose de corticosteroides inalatórios em comparação com 30% para o placebo ao longo

do período de 12 semanas com tratamento ativo (p≤ 0,050)7.

Em outro estudo randômico, controlado com placebo e de grupos paralelos (n= 642) que incluiu uma população similar de

pacientes que recebiam corticosteroides inalatórios (400 mcg/dia de beclometasona), mas cuja asma não estava controlada,

montelucaste de sódio comprimidos proporcionou benefícios clínicos adicionais, quando comparado com placebo. A

interrupção abrupta e completa da beclometasona em pacientes que receberam ambos os tratamentos causou deterioração

clínica em alguns pacientes, indicando que a retirada gradual de corticosteroides inalatórios é mais bem tolerada do que a

interrupção abrupta destes, sendo portanto, preferida8.

Em pacientes com asma sensíveis ao ácido acetilsalicílico, sendo que quase todos recebiam corticosteroides inalatórios e/ou

orais concomitantemente, incluídos em um estudo randômico, de grupos paralelos e com duração de 4 semanas (n= 80), foi

demonstrado que montelucaste de sódio, comparado com placebo, melhorou significativamente os parâmetros de controle da

asma9.

Efeitos na broncoconstrição induzida por exercícios físicos

Em um estudo de grupos paralelos e com 12 semanas de duração que incluiu 110 pacientes adultos com ≥15 anos de idade,

montelucaste de sódio 10 mg evitou a broncoconstrição induzida por exercício físico (BIE) como demonstrado pela redução

significativa dos seguintes parâmetros, em comparação com o placebo:

• a extensão e duração da queda no VEF1 ao longo de 60 minutos após o exercício físico (conforme avaliado pela área sob a

curva da queda percentual no VEF1 versus tempo após o exercício físico, AUC);

• a porcentagem de queda máxima no VEF1 após o exercício físico;

• o tempo até recuperação de 5% do VEF1 pré-exercício.

Esse efeito persistiu durante todo o período de tratamento de 12 semanas, indicando que não ocorreu tolerância13. Em um

estudo cruzado separado, a proteção foi observada após duas doses administradas uma vez ao dia10.

Em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade, que receberam comprimido mastigável de 5 mg, um estudo cruzado com o

mesmo desenho demonstrou proteção semelhante que foi mantida durante o intervalo entre as doses (24 horas)11.

Efeitos na inflamação causada pela asma

Vários estudos têm mostrado que montelucaste de sódio inibe os parâmetros da inflamação causada pela asma. Em um estudo

cruzado controlado com placebo (n= 12), montelucaste de sódio inibiu a broncoconstrição de fase imediata e tardia estimulada

por antígeno em 75 e 57%, respectivamente12.

Considerando que a infiltração de células inflamatórias (eosinófilos) é uma importante característica da asma, o efeito de

montelucaste de sódio nos eosinófilos da circulação periférica e vias áreas foi estudado. Na fase IIb/III dos estudos clínicos em

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adultos, montelucaste de sódio diminuiu significativamente os eosinófilos na circulação periférica em aproximadamente 15%

desde o período basal, em comparação com o placebo10,13,14,15. Em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade, montelucaste

de sódio também diminuiu significativamente os eosinófilos na circulação periférica em 13% ao longo de 8 semanas de

tratamento, em comparação com o placebo1.

Em um estudo clínico randômico, de grupos paralelos, com 4 semanas de duração e que incluiu adultos (n= 40), montelucaste

de sódio diminuiu significativamente os eosinófilos nas vias aéreas (como avaliado na expectoração) em 48% a partir do

período basal, em comparação com aumento de 23% a partir do período basal para o placebo. Nesse estudo, os eosinófilos da

circulação periférica diminuíram significativamente e os desfechos clínicos da asma melhoraram com o tratamento com

montelucaste de sódio.

Estudos clínicos – rinite alérgica

A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento da rinite alérgica sazonal foi avaliada em estudos com desenho

semelhante, randômicos, duplos-cegos, controlados com placebo e com duração de 2 semanas que incluíram 4.924 pacientes

(1.751 pacientes tratados com montelucaste de sódio). Os pacientes tinham idade ≥15 anos e histórico de rinite alérgica sazonal,

teste cutâneo positivo a pelo menos um alérgeno sazonal relevante e sintomas ativos de rinite alérgica sazonal no início do

estudo17,18,19,20,21,22..

Em uma análise combinada de três estudos pivotais, a administração à noite de montelucaste de sódio em comprimidos de 10

mg uma vez ao dia a 1.189 pacientes resultou em melhora estatisticamente significativa do desfecho primário, escore de

sintomas nasais diurnos e componentes individuais (congestão nasal, rinorreia, prurido nasal e espirros); escore de sintomas

noturnos e componentes individuais (congestão nasal ao despertar, dificuldade para dormir e despertares noturnos); escore de

sintomas oculares diurnos e componentes individuais (lacrimejamento, prurido, vermelhidão e edema ocular); avaliação global

da rinite alérgica por pacientes e médicos; e escore de sintomas composto (composto dos escores de sintomas nasais diurnos e

sintomas noturnos), em comparação com o placebo20,21,22..

Em um estudo separado de 4 semanas, no qual montelucaste de sódio foi administrado uma vez ao dia pela manhã, a eficácia

durante as duas semanas iniciais foi significativamente diferente do placebo e consistente com os efeitos observados em estudos

que utilizaram doses noturnas. Além disso, o efeito ao longo do período de 4 semanas foi consistente com o resultado das duas

semanas23.

Em pacientes com rinite alérgica sazonal e idade ≥15 anos que receberam montelucaste de sódio, notou-se diminuição mediana

de 13% na contagem de eosinófilos na circulação periférica, em comparação com o placebo, durante os períodos de tratamento

duplo-cego.

A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento da rinite alérgica perene foi avaliada ainda em dois estudos semelhantes,

randômicos, duplos-cegos, controlados com placebo, com duração de 6 semanas e que incluíram 3.235 pacientes (1.632

pacientes tratados com montelucaste de sódio).

Os pacientes com 15 a 82 anos de idade apresentavam histórico de rinite alérgica perene, teste cutâneo positivo para alérgenos

presentes independentemente da estação do ano (incluindo ácaros, pelos de animais e esporos de fungos) e sintomas ativos de

rinite alérgica perene no início do estudo24,25.

Em um estudo, montelucaste de sódio em comprimidos de 10 mg foi administrado uma vez ao dia a 1.000 pacientes, o que

resultou em melhora estatisticamente significativa do desfecho primário, escore de sintomas nasais diurnos e seus componentes

individuais (congestão nasal, rinorreia e espirros), em comparação com o placebo. O montelucaste de sódio também

demonstrou melhora da rinite alérgica perceptível ao paciente, conforme avaliado pelos desfechos secundários: avaliação

global da rinite alérgica pelo paciente e escore geral da qualidade de vida em pacientes com rinoconjuntivite (média de pontos

para os sete critérios: atividade, sono, sintomas não relacionados aos olhos e nariz, problemas de aspecto prático, sintomas

nasais, sintomas oculares e emocionais), em comparação com o placebo25.

A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento de rinite alérgica em pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade é

embasada pela extrapolação da eficácia demonstrada em pacientes com rinite alérgica e idade a partir de 15 anos, assim como

na suposição de que o curso da doença, sua fisiopatologia e o efeito da medicação são substancialmente semelhantes nessas

populações.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de Ação: os leucotrienos cisteínicos (LTC4, LTD4, LTE4) são potentes eicosanoides inflamatórios, produtos do

metabolismo do ácido araquidônico e liberados de várias células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes

mediadores pró-asmáticos ligam-se aos receptores dos leucotrienos cisteínicos (CysLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT1)

encontra-se nas vias aéreas de humanos (inclusive células musculares lisas e macrófagos da via aérea) e em outras células pró-

inflamatórias (inclusive eosinófilos e determinadas células-tronco mieloides). Os CysLT foram correlacionados com a

fisiopatologia da asma e da rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados pelos leucotrienos inclusive um número de ações nas

vias aéreas, incluem broncoconstrição, secreção de muco, aumento da permeabilidade vascular e recrutamento de eosinófilos.

Na rinite alérgica, os CysLT são associados aos sintomas e liberados da mucosa nasal depois da exposição ao alérgeno durante

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as fases de reação precoce e tardia. A estimulação intranasal com os CysLTs tem mostrado aumento na resistência da via nasal

e dos sintomas de obstrução nasal.

O montelucaste é um potente composto ativo por via oral que melhora significativamente os parâmetros da inflamação

asmática. Com base nos bioensaios bioquímicos e farmacológicos, ele se liga com alta afinidade e seletividade ao receptor

CysLT1 (preferindo-o a outros receptores farmacologicamente importantes das vias aéreas, tais como os receptores

prostanoides, colinérgicos ou β-adrenérgicos). O montelucaste inibe as ações fisiológicas do LTC4, LTD4 e LTE4 no receptor

CysLT1 sem atividade agonista.

Absorção: o montelucaste é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral.

A concentração plasmática máxima média (Cmáx) dos comprimidos revestidos de 10 mg é atingida 3 horas (Tmáx) após a

administração a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 64%. A biodisponibilidade oral e a Cmáx não são

influenciadas por uma refeição-padrão. A Cmáx dos comprimidos mastigáveis de 5 mg é atingida 2 horas após a administração

a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 73%. A alimentação não tem influência clinicamente importante na

administração regular.

A Cmáx dos comprimidos mastigáveis de 4 mg é atingida 2 horas após a administração a pacientes pediátricos de dois a cinco

anos de idade em jejum.

A formulação dos grânulos de 4 mg é bioequivalente à dos comprimidos mastigáveis de 4 mg quando administrados a adultos

em jejum. A coadministração de papinha de maçã ou de uma refeição-padrão com os grânulos orais não teve efeito significante

na farmacocinética de montelucaste, conforme determinado pela AUC (1225,7 versus 1223,1 ng h/mL, com ou sem papinha

de maçã, respectivamente, e 1191,8 versus 1148,5 ng h/mL, com ou sem uma refeição-padrão, respectivamente).

A segurança e eficácia de montelucaste de sódio comprimidos revestidos foram demonstradas em estudos clínicos com a

administração dos comprimidos de 4 mg, 5 mg e 10 mg, independentemente do horário de ingestão de alimentos. Estudos

clínicos também demonstraram o perfil de segurança de montelucaste de sódio granulado com a administração de grânulos

orais de 4 mg, independentemente do horário de ingestão de alimentos.

Distribuição: a ligação do montelucaste às proteínas plasmáticas é superior a 99%. O volume de distribuição em estado de

equilíbrio do montelucaste é de aproximadamente 8 a 11 litros. Estudos em ratos, que utilizaram montelucaste marcado

radioativamente, demonstraram mínima distribuição pela barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações do material

radiomarcado, 24 horas após a dose, foram mínimas em todos os outros tecidos.

Metabolismo: o montelucaste é amplamente metabolizado. Em estudos nos quais se utilizou doses terapêuticas, as

concentrações plasmáticas dos metabólitos do montelucaste, em estado de equilíbrio, foram indetectáveis em adultos e em

pacientes pediátricos.

Estudos in vitro em microssomos de fígado humano indicam que as isoenzimas do citocromo P450 3A4, 2C8 e 2C9 estão

envolvidas no metabolismo do montelucaste. Resultados de estudos posteriores in vitro em microssomos de fígado humano

demonstraram que as concentrações plasmáticas terapêuticas do montelucaste não inibem as isoenzimas 3A4, 2C9, 1A2, 2A6,

2C19 ou 2D6 do citocromo P450.

Eliminação: a depuração plasmática do montelucaste é de aproximadamente 45 mL/min em adultos saudáveis. Após uma dose

oral de montelucaste marcado radioativamente, 86% da radioatividade foi recuperada em coletas fecais durante 5 dias e <0,2%

foi recuperada na urina. Considerando-se as estimativas da biodisponibilidade oral do montelucaste, isso indica que o

montelucaste e seus metabólitos são excretados quase que exclusivamente pela bile.

Em diversos estudos, a meia-vida plasmática média do montelucaste foi de 2,7 a 5,5 horas em jovens saudáveis. A

farmacocinética do montelucaste é quase linear para doses de até 50 mg administradas por via oral. Nenhuma diferença na

farmacocinética foi notada entre as doses administradas pela manhã ou à noite. Com a administração de 10 mg de montelucaste

uma vez ao dia houve pequeno acúmulo do medicamento inalterado no plasma (aproximadamente 14%).

4. CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A eficácia oral de montelucaste de sódio para o tratamento das crises agudas de asma não foi estabelecida. Desta forma,

montelucaste de sódio não deve ser usado para o tratamento das crises agudas de asma. Os pacientes devem ser aconselhados

a ter medicamento de resgate adequado disponível.

O montelucaste de sódio não deve ser usado como monoterapia para o tratamento e controle da broncoconstricção induzida

pelo exercício. Pacientes que apresentam exacerbações de asma após o exercício devem continuar a utilizar seu esquema

habitual de β-agonistas inalatórios como profilaxia e ter disponível para resgate um β-agonista inalatório de ação rápida.

Pacientes com asma sensíveis ao ácido acetilsalicílico devem continuar a evitar o ácido acetilsalicílico ou outros anti-

inflamatórios não esteroides durante o tratamento com montelucaste de sódio. Embora montelucaste de sódio seja eficaz na

melhora da função das vias aéreas de pacientes com asma e sensibilidade comprovada ao ácido acetilsalicílico, não foi

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demonstrada a diminuição da broncoconstrição em resposta ao ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides

em pacientes com asma sensíveis ao ácido acetilsalicílico.

Apesar de as doses do corticosteroide inalatório usado concomitantemente poderem ser gradualmente reduzidas sob supervisão

médica, montelucaste de sódio não deve substituir abruptamente os corticosteroides inalatórios ou orais.

Foram relatados eventos neuropsiquiátricos em pacientes que receberam montelucaste de sódio (veja o item “9. REAÇÕES

ADVERSAS”). Ainda que outros fatores possam contribuir com o surgimento desses eventos, não se sabe se esses são

relacionados a montelucaste de sódio. Os médicos devem discutir esses eventos adversos com seus pacientes e/ou responsáveis

pelo paciente. Pacientes e/ou responsáveis pelos pacientes devem ser instruídos a notificar seus médicos caso ocorra alguma

dessas alterações.

Em raros casos, pacientes que recebem medicamentos para o controle da asma, inclusive antagonistas do receptor de

leucotrienos, apresentaram uma ou mais das seguintes alterações clínicas ou laboratoriais: eosinofilia, exantema vasculítico,

agravamento de sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia, às vezes diagnosticada como síndrome de

Churg-Strauss, vasculite eosinofílica sistêmica. Estes casos foram por vezes associados a redução ou retirada da terapia oral de

corticosteroide. Embora a relação causal com o antagonismo do receptor de leucotrienos não tenha sido estabelecida,

recomenda-se cautela e monitoramento clínico em pacientes que recebem montelucaste de sódio.

Gravidez e Amamentação: categoria B. O montelucaste de sódio deve ser usado durante a gravidez somente se claramente

necessário. Dados disponíveis de estudos de coorte prospectivos e retrospectivos publicados com uso de montelucaste em

gestantes que avaliaram defeitos congênitos maiores não estabeleceram um risco associado ao medicamento. Os estudos

disponíveis têm limitações metodológicas, incluindo pequeno tamanho da amostra, em alguns casos coleta de dados

retrospectivos e grupos comparativos inconsistentes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se montelucaste de sódio é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite

humano, deve-se ter cautela quando montelucaste de sódio for administrado a nutrizes.

Crianças: montelucaste de sódio foi estudado em pacientes pediátricos de 6 meses a 14 anos de idade (veja o item “8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR”). O perfil de segurança e a eficácia em pacientes pediátricos mais jovens do que 6 meses

de idade não foram estudados. Os estudos demonstraram que montelucaste de sódio não afeta a velocidade de crescimento dos

pacientes pediátricos.

Estudos farmacocinéticos mostram que o perfil plasmático dos grânulos orais de 4 mg em pacientes pediátricos de 6 meses a

2 anos de idade foi similar ao perfil plasmático dos comprimidos revestidos de 10 mg em adultos. Os granulados grânulos orais

de 4 mg devem ser usados em pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade. Como a formulação em grânulos orais de 4

mg é bioequivalente à do comprimido mastigável de 4 mg, ele também pode ser usado como formulação alternativa aos

comprimidos mastigáveis de 4 mg em pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade.

Idosos: em estudos clínicos, não houve diferenças relacionadas à idade no perfil de segurança e eficácia de montelucaste de

sódio. O perfil farmacocinético e a biodisponibilidade oral de uma dose oral única de 10 mg de montelucaste são semelhantes

em idosos e adultos mais jovens. A meia-vida plasmática do montelucaste é levemente mais longa em idosos. Não é necessário

ajuste posológico para idosos.

Raça: diferenças farmacocinéticas relacionadas à raça não foram estudadas. Em estudos clínicos, não pareceu haver quaisquer

diferenças em efeitos clinicamente importantes.

Insuficiência Hepática: os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e evidência clínica de cirrose apresentaram

evidência de redução do metabolismo do montelucaste, o que resultou em aumento de aproximadamente 41% da área média

sob a curva (AUC) de concentração plasmática do montelucaste após uma dose única de 10 mg. A eliminação do montelucaste

é ligeiramente prolongada quando comparada àquela observada em indivíduos saudáveis (meia-vida média de 7,4 horas). Não

é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados clínicos em pacientes

com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9).

Insuficiência Renal: uma vez que o montelucaste e seus metabólitos não são excretados na urina, a farmacocinética do

montelucaste não foi avaliada em pacientes com insuficiência renal. Não é recomendado ajuste posológico para esses pacientes.

Dirigir veículos e operar máquinas: não há evidências que o uso de montelucaste de sódio possa afetar a capacidade de dirigir

veículos ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O montelucaste de sódio pode ser administrado com outros medicamentos usados rotineiramente para a profilaxia e o

tratamento crônico da asma e para o tratamento da rinite alérgica. Em estudos de interações medicamentosas, a dose terapêutica

Montelucaste_de_sódio_versão 04_VPS

recomendada de montelucaste não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética dos seguintes medicamentos:

teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35 µg/1 mg), terfenadina, digoxina e

varfarina.

Embora não tenham sido realizados outros estudos específicos de interação, montelucaste de sódio foi usado em estudos

clínicos concomitantemente a uma ampla variedade de medicamentos comumente prescritos, sem evidência de interações

clínicas adversas.

Essas medicações incluíram hormônios tireoidianos, sedativos hipnóticos, agentes anti-inflamatórios não esteroides,

benzodiazepínicos e descongestionantes.

A área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) do montelucaste diminuiu aproximadamente 40% em indivíduos

para os quais foi administrado fenobarbital concomitantemente. Não é recomendado ajuste posológico para montelucaste de

sódio.

Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um inibidor do CYP 2C8. No entanto, os dados do estudo clínico de

interação medicamentosa com montelucaste e rosiglitazona (representante do grupo de medicamentos metabolizados

principalmente pelo CYP2C8) demonstraram que o montelucaste não inibe o CYP2C8 in vivo. Portanto, não se espera que o

montelucaste altere o metabolismo de medicamentos metabolizados por essa enzima (por exemplo, paclitaxel, rosiglitazona e

repaglinida).

Estudos in vitro demonstraram que montelucaste é um substrato do CYP 2C8, 2C9 e 3A4. Dados de estudo clínico de interação

medicamentosa com montelucaste e genfibrozila (um inibidor de CYP 2C8 e 2C9) demonstraram que a genfibrozila aumenta

a exposição sistêmica do montelucaste em 4,4 vezes. A coadministração de itraconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, com

genfibrozila e montelucaste não aumentou mais a exposição sistêmica do montelucaste. O efeito de genfibrozila na exposição

sistêmica do montelucaste não é considerado clinicamente significativo com base nos dados clínicos de segurança com doses

maiores que a dose de 10 mg aprovada para adultos (por exemplo, 200 mg/dia em pacientes adultos por 22 semanas e até 900

mg/dia em pacientes por aproximadamente uma semana) onde eventos adversos clinicamente importantes não foram

observados. Portanto, nenhum ajuste de dosagem de montelucaste é requerido no momento da coadministração com

genfibrozila. Baseado em dados in vitro, as interações medicamentosas clinicamente importantes com outros inibidores

conhecidos do CYP 2C8 (por exemplo, trimetoprima) não são esperadas. Além disso, a coadministração de montelucaste com

itraconazol isolado resultou em aumento não significativo na exposição sistêmica do montelucaste.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C). Proteger da luz e da umidade.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, deve ser utilizado em até 15 minutos.

Para informações adicionais sobre montelucaste de sódio granulado, veja o item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”.

montelucaste de sódio 4 mg granulado apresenta-se como pó granulado, branco, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

montelucaste de sódio deve ser administrado uma vez ao dia. Para asma, a dose deve ser administrada à noite. Para rinite

alérgica, o horário da administração pode ser adaptado para atender às necessidades do paciente.

Pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade com asma e/ou rinite alérgica: a posologia é de um sachê de grânulos orais

de 4 mg diariamente.

Pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade com asma: a posologia é de um sachê de granulado de 4 mg diariamente.

Administração do dos grânulos orais:

Os grânulos orais de montelucaste de sódio podem ser administrados diretamente na boca, misturados em uma colher de

alimentação leve (por exemplo, papinha de maçã), fria ou em temperatura ambiente, ou dissolvidos em uma colher de chá (5

Montelucaste_de_sódio_versão 04_VPS

mL) de fórmula para bebês ou leite materno em temperatura ambiente ou frio. O envelope não deve ser aberto até estar pronto

para uso. Após a abertura do envelope, toda a dose de montelucaste de sódio granulado deve ser administrada imediatamente

(em até 15 minutos). Se misturado com alimentos, ou dissolvido na fórmula para bebês ou no leite materno, montelucaste de

sódio granulado não deve ser armazenado para uso posterior. Os grânulos de montelucaste de sódio não devem ser dissolvidos

em nenhum líquido diferente da fórmula para bebês ou do leite materno para administração. No entanto, podem ser tomados

líquidos após sua administração.

Recomendações Gerais

O efeito terapêutico de montelucaste de sódio nos parâmetros de controle da asma ocorre em um dia. O montelucaste de sódio

granulado pode ser tomado com ou sem alimentos. Os pacientes devem ser aconselhados a continuar tomando montelucaste

de sódio enquanto a asma estiver controlada, bem como durante períodos de agravamento da asma.

Não é necessário ajuste posológico para pacientes pediátricos, idosos, pacientes com insuficiência renal ou insuficiência

hepática leve a moderada, ou ainda ajuste com base no sexo do paciente.

O Tratamento com montelucaste de sódio em Relação a Outros Tratamentos para Asma: montelucaste de sódio pode ser

adicionado ao esquema de tratamento já existente.

Redução na Terapia Concomitante:

Tratamentos com Broncodilatadores: montelucaste de sódio pode ser adicionado ao esquema de tratamento dos pacientes sem

controle adequado apenas com o uso de broncodilatadores. Quando a resposta clínica for evidente (geralmente após a primeira

dose), o tratamento com broncodilatador poderá ser reduzido, conforme tolerado.

Corticosteroides Inalatórios: o tratamento com montelucaste de sódio proporciona benefício clínico adicional aos pacientes

tratados com corticosteroides inalatórios. Pode-se reduzir a dose do corticosteroide conforme tolerado. A dose deve ser reduzida

gradualmente sob supervisão médica. Em alguns pacientes, a dose de corticosteroides inalatórios pode ser reduzida

gradualmente, até a suspensão completa. montelucaste de sódio não deve substituir de forma abrupta os corticosteroides

inalatórios.

Conduta em caso de dose omitida: se o paciente esquecer uma dose, deve ser reiniciado o esquema habitual de um

comprimido ou um sachê uma vez ao dia.

9. REAÇÕES ADVERSAS

O montelucaste de sódio tem sido geralmente bem tolerado. As reações adversas, as quais foram usualmente leves, geralmente

não requereram descontinuação do tratamento. A incidência global das reações adversas relatadas com montelucaste de sódio

foi comparável à do placebo.

Adultos a partir de 15 anos de idade com asma: montelucaste de sódio comprimidos foi avaliado em estudos clínicos que

envolveram aproximadamente 2.600 pacientes adultos com ≥15 anos de idade. Em dois estudos com desenhos semelhantes e

controlados com placebo durante 12 semanas, as únicas experiências adversas relacionadas à medicação relatadas por ≥1% dos

pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo

foram dor abdominal e cefaleia. A incidência desses eventos não foi significativamente diferente entre os dois grupos de

tratamento.

Cumulativamente, nos estudos clínicos, 544 pacientes foram tratados com montelucaste de sódio comprimidos durante 6 meses,

no mínimo; 253, durante um ano, e 21 durante dois anos. Com o tratamento prolongado, o perfil de experiências adversas não

se alterou significativamente.

Pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade com asma: montelucaste de sódio foi avaliado em aproximadamente 475

pacientes de 6 a 14 anos de idade. O perfil de segurança em pacientes pediátricos é geralmente similar ao perfil de segurança

em adultos e ao do placebo.

Em um estudo clínico controlado com placebo com duração de 8 semanas, a única experiência adversa relacionada à medicação

relatada por >1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência maior do que a observada em pacientes

que receberam placebo foi cefaleia. A incidência de cefaleia não foi significativamente diferente entre os dois grupos de

tratamento.

Nos estudos que avaliaram a velocidade de crescimento, o perfil de segurança nesses pacientes pediátricos foi consistente com

o perfil de segurança anteriormente descrito para montelucaste de sódio.

Cumulativamente, 263 pacientes de 6 a 14 anos de idade foram tratados com montelucaste de sódio durante 3 meses, no

mínimo, e 164, durante 6 meses ou mais. O perfil de experiências adversas não se alterou com o tratamento prolongado.

Pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade com asma: montelucaste de sódio foi avaliado em 573 pacientes pediátricos de

2 a 5 anos de idade. Em um estudo clínico controlado com placebo com duração de 12 semanas, a única experiência adversa

relacionada à medicação relatada por >1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência maior do que a

Montelucaste_de_sódio_versão 04_VPS

observada em pacientes que receberam placebo foi sede. A incidência de sede não foi significativamente diferente entre os dois

grupos de tratamento.

Cumulativamente, 426 pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade foram tratados com montelucaste de sódio por pelo menos

3 meses; 230, por 6 meses ou mais, e 63 pacientes por 12 meses ou mais. O perfil de experiências adversas não se alterou com

o tratamento prolongado.

Pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade com asma: montelucaste de sódio granulado foi avaliado em 175

pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade. Em um estudo clínico controlado com placebo com duração de 6 semanas,

as experiências adversas relacionadas à medicação relatadas por >1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio

granulado e com incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo foram: diarreia, hipercinesia, asma,

dermatite eczematosa e erupção cutânea. A incidência dessas experiências adversas não foi significativamente diferente entre

os dois grupos de tratamento.

Adultos a partir de 15 anos de idade com rinite alérgica: montelucaste de sódio comprimidos foi avaliado em 2.199

pacientes adultos a partir de 15 anos de idade no tratamento de rinite alérgica em estudos clínicos com 2 a 4 semanas de

duração. O montelucaste de sódio comprimidos administrado uma vez ao dia pela manhã ou à noite foi geralmente bem

tolerado, com perfil de segurança semelhante ao do placebo. Em sete estudos clínicos, controlados com placebo e com 2

semanas de duração, não houve relatos de experiências adversas relacionadas à medicação em ≥1% dos pacientes tratados com

montelucaste de sódio comprimidos e com incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo. Em um

estudo clínico, controlado com placebo e com 4 semanas de duração, o perfil de segurança foi consistente com o observado

nos estudos com 2 semanas de duração. Em todos os estudos, a incidência de sonolência foi similar à do placebo.

O montelucaste de sódio comprimidos foi avaliado em 3.235 pacientes adultos e adolescentes a partir de 15 anos com rinite

alérgica em dois estudos clínicos controlados com placebo e com 6 semanas de duração. O montelucaste de sódio comprimidos

administrado uma vez ao dia foi geralmente bem tolerado, com perfil de segurança consistente com o observado nos outros

estudos sobre rinite alérgica e semelhante ao do placebo. Nesses dois estudos, não foram relatadas experiências adversas

relacionadas à medicação em ≥1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio comprimidos e com incidência maior do

que a observada em pacientes que receberam placebo. A incidência de sonolência foi similar à do placebo.

Pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade com rinite alérgica: em um estudo clínico controlado com placebo com

duração de 2 semanas, montelucaste de sódio foi avaliado em 280 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade para o

tratamento de rinite alérgica. O montelucaste de sódio administrado uma vez ao dia à noite foi geralmente bem tolerado, com

perfil de segurança similar ao do placebo. Nesse estudo, não foram relatadas experiências adversas relacionadas à medicação

em ≥1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência maior do que a observada em pacientes tratados

com placebo.

Análises agrupadas de experiências em estudos clínicos: uma análise agrupada de 41 estudos clínicos controlados com

placebo (35 estudos com pacientes com idade a partir de 15 anos, 6 estudos com pacientes de 6 a 14 anos de idade) foi realizada

usando um método validado de avaliação de tendências suicidas. Entre os 9.929 pacientes que receberam montelucaste de

sódio comprimidos e 7.780 pacientes que receberam placebo nesses estudos, houve um paciente com ideias suicidas no grupo

que recebeu montelucaste de sódio comprimidos. Não houve nenhum suicídio consumado, tentativa de suicídio ou atos

preparatórios relacionados a comportamento suicida em ambos os grupos de tratamento.

Foi realizada uma análise agrupada distinta de 46 estudos clínicos controlados com placebo (35 estudos com pacientes com

idade a partir de 15 anos, 11 estudos com pacientes de 3 meses a 14 anos de idade) para avaliar experiências adversas

relacionadas a comportamentos (EARCs). Entre 11.673 pacientes que receberam montelucaste de sódio comprimidos e 8.827

pacientes que receberam placebo nesses estudos, a frequência de pacientes com pelo menos uma EARC foi de 2,73% em

pacientes que receberam montelucaste de sódio comprimidos e 2,27% em pacientes que receberam placebo; a relação de

probabilidade foi 1,12% (95% Cl [0,93; 1,36]).

Os estudos clínicos incluídos nessas análises agrupadas não foram designados especificamente para examinar tendências

suicidas ou EARCs.

Experiências adversas relatadas após a comercialização: as seguintes reações adversas foram relatadas após a

comercialização de montelucaste de sódio comprimidos. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população

de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar sua frequência de forma confiável ou estabelecer a relação causal com a

exposição ao medicamento.

Infecções e infestações: infecção no trato respiratório superior.

Distúrbios do sangue e sistema linfático: aumento de tendência a sangramento, trombocitopenia

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia e, muito raramente, infiltração

eosinofílica hepática.

Distúrbios psiquiátricos: agitação, inclusive comportamento agressivo ou hostilidade, ansiedade, depressão, desorientação,

distúrbio de atenção, anormalidades no sonho, disfemia (gagueira), alucinações, insônia, perda de memória, sintomas obsessivo

compulsivos, hiperatividade psicomotora (incluindo irritabilidade, inquietação e tremor), sonambulismo, pensamento e

comportamento suicidas, tique.

Montelucaste_de_sódio_versão 04_VPS

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, sonolência, parestesia/hipoestesia e, muito raramente, convulsão.

Distúrbios cardíacos: palpitações.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: epistaxe e eosinofilia pulmonar.

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, dispepsia, náuseas e vômitos.

Distúrbios hepatobiliares: aumento de ALT e AST e, muito raramente, hepatite (incluindo colestática, hepatocelular, e dano

hepático de padrão misto).

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: angioedema, hematoma, eritema multiforme, eritema nodoso, prurido, erupção cutânea e

urticária.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia e mialgia, inclusive cãibras musculares.

Distúrbios renais e urinários: enurese em crianças.

Distúrbios gerais e condições relacionadas ao local da administração: astenia/fadiga, edema, febre.

Casos muito raros de angeíte granulomatosa alérgica (Síndrome de Churg-Strauss) foram relatados durante o tratamento com

montelucaste de pacientes com asma.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Não existem informações específicas disponíveis sobre o tratamento da superdose com montelucaste de sódio. Em estudos

sobre asma crônica, montelucaste de sódio foi administrado em doses de até 200 mg/dia para pacientes adultos durante 22

semanas e, em estudos de curta duração, em doses de até 900 mg/dia por aproximadamente 1 semana, sem que tenham ocorrido

experiências adversas clinicamente importantes.

Houve relatos de superdose aguda após a comercialização e nos estudos clínicos com montelucaste de sódio, que incluem

relatos em adultos e crianças, com doses de até 1.000 mg. Os achados clínicos e laboratoriais foram coerentes com o perfil de

segurança em pacientes adultos e pediátricos. Não houve experiências adversas na maioria dos relatos de superdose. Os eventos

adversos que ocorreram mais frequentemente foram coerentes com o perfil de segurança de montelucaste de sódio e incluíram

dor abdominal, sonolência, sede, cefaleia, vômitos e hiperatividade psicomotora.

Não se sabe se o montelucaste é dialisável por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Registro: 1.0043.1311

VENDA SOB PRESCRIÇÃO.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 25/10/2022

Registrado e produzido por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565

Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

Montelucaste_de_sódio_versão 04_VPS

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentaç

ões

relacionada

30/09/2020

3351457/20-7

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Granulado

4mg

11/06/2021

2260357/21-1

Notificação de

alteração de

texto de bula

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

CARACTERÍ

STICAS

FARMACOL

ÓGICAS

VPS

Granulado

4mg

25/03/2022

1378503/22

Notificação de

alteração de

texto de bula

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

ADVERTÊN

CIAS E

PRECAUÇÕ

DIZERES

LEGAIS

VPS

Granulado

4mg

17/11/2023

1274048/23

17/11/202

1274048/2

3 1

Notificação de

alteração de

texto de bula

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

1. Indicações

2. Resultados

e Eficácia

Característica

Farmacológic

Advertências

e Precauções

7. Cuidados

Armazename

nto do

medicamento

Dizeres

Legais

VPS

Granulado

4mg

Não aplicável

Não

aplicável

Notificação de

alteração de

texto de bula

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados

armazenamen

to do

medicamento

Dizeres

Legais

VPS

Granulado

4mg