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olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida_Bula_VPS_V11

VERSÃO 11 – Esta versão altera a VERSÃO 10

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 20 mg + 12,5 mg, 40 mg + 12,5 mg ou 40 mg + 25 mg de olmesartana medoxomila +

hidroclorotiazida: Embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 20 mg + 12,5 mg contém:

olmesartana medoxomila. . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20, 00 mg

hidroclorotiazida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... ...... . . . . . . . . . .12,5 mg

excipientes* q.s.p. . . . . . . . . . ... ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 comprimido

*Excipientes: lactose, celulose microcristalina, hiprolose, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol, álcool

polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido

de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 40 mg + 12,5 mg contém:

olmesartana medoxomila. . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40, 00 mg

hidroclorotiazida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12,5 mg

excipientes* q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 comprimido

*Excipientes: lactose, celulose microcristalina, hiprolose, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol, álcool

polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido

de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 40 mg + 25 mg contém:

olmesartana medoxomila. . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40, 00 mg

hidroclorotiazida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . ... . . . 25,00 mg

excipientes* q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . 1 comprimido

*Excipientes: lactose, celulose microcristalina, hiprolose, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol, álcool

polivinílico, dióxido de silício, copovidona, caulim, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido

de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

Olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida é indicado para o tratamento da hipertensão arterial essencial (primária). Essa

associação em dose fixa não é indicada para o tratamento inicial.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em um estudo matricial a eficácia de olmesartana medoxomila associada à hidroclorotiazida (OM/HCT) foi avaliada em

502 pacientes com hipertensão (PA diastólica casual média entre 100 e 115 mm Hg). Foram utilizadas as doses de OM/HCT

respectivamente de 20 mg ou 40 mg e/ou 12,5 mg ou 25 mg e placebo. As reduções observadas na PA diastólica casuais

foram de -8,2 mm Hg no placebo, -16,4 mm Hg na dose de 20/12,5 mg, -17,3 mm Hg na dose de 40/12,5 mg e de -21,9

mmHg na dose máxima de 40/25 mg. As reduções na PA sistólica nas mesmas doses citadas anteriormente foram

respectivamente: -3,3 mm Hg, -20,1 mm Hg, -20,6 mm Hg e -26,8 mm Hg. Nesse mesmo estudo o tratamento dos grupos

com OM em monoterapia confirmou os dados de estudos anteriores, ou seja, reduções de PAD (pressão arterial diastólica)

de -13,8 mm Hg e PAS (pressão arterial sistólica) -15,5 mm Hg (OM 20 mg/dia) e PAD de -14,6 mm Hg e PAS -16,0 mm

Hg (OM 40 mg/dia). Em outro estudo de desenho aberto, não comparativo, de escalonamento de dose (total de 24 semanas)

testou-se a eficácia da olmesartana medoxomila em monoterapia (20 mg e 40 mg), associada à hidroclorotiazida (12,5 mg

e 25 mg) e com adição de besilato de anlodipino à associação OM/HCT (5 mg e 10 mg). A cada quatro semanas os pacientes

que não alcançaram a meta de PA ≤ 130/85 mm Hg passaram para a fase seguinte. Ao final das oito semanas de monoterapia,

observou-se uma redução de -10,7 e -17,7 mmHg na PAD e PAS, respectivamente. Na fase de terapia combinada, a redução

na PAD foi de -16,1 mm Hg e na PAS de -29,3 mm Hg. Após a adição de anlodipino, observou-se uma maior redução na

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PAD de -18,2 mm Hg e na PAS de -33,7 mm Hg. Nesse mesmo estudo, avaliou-se o alcance das metas de PA em dois

grupos distintos de pacientes pela classificação da JNC VI-E.U.A: estágio I=PAS entre 140-159 mm Hg ou PAD 90-99

mm Hg e estágio II = PAS ≥ 160 mm Hg ou PAD ≥ 100 mm Hg. No estágio I, 89% e no estágio 2, 54% dos pacientes

alcançaram a meta rigorosa (PA ≤ 130/85 mm Hg) após 16 semanas de tratamento, ou seja, partindo da monoterapia com

OM 20 mg até a associação OM/HCT 40/25 mg. A mesma análise para a meta de PA≤ 140/90 mm Hg mostrou,

respectivamente, o alcance por 94% e 75% dos pacientes. Em estudos de longo prazo por até dois anos, o efeito redutor da

pressão arterial da associação foi mantido. O efeito anti-hipertensivo foi independente da idade ou sexo e a resposta global

à combinação foi semelhante para pacientes negros e não negros. Não foram observadas mudanças significativas na

frequência cardíaca com o tratamento em combinação no estudo controlado por placebo.

O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em uma semana e foi máximo após quatro semanas.

Após administração oral de hidroclorotiazida, o aumento de diurese ocorreu nas primeiras duas horas e foi máximo em

aproximadamente quatro horas. A duração da ação diurética foi de seis a 12 horas.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Olmesartana medoxomila: é um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, é convertido por hidrólise

em olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um bloqueador seletivo do receptor de angiotensina II do subtipo AT1.

A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina

(ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com

efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção

renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1 e impede os efeitos vasoconstritores

da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. Sua ação é independente

da via de síntese da angiotensina II.

O bloqueio do receptor AT1 de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador sobre a secreção de renina, entretanto,

o aumento resultante na atividade de renina plasmática e nos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da

olmesartana sobre a pressão arterial.

Não é esperado o aparecimento de tosse devido à alteração da resposta à bradicinina pelo fato de a olmesartana medoxomila

não inibir a ECA.

Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia

cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1 quando comparada ao receptor

AT2.

Doses orais de 2,5 a 40 mg de olmesartana medoxomila inibem o efeito pressórico da infusão de angiotensina I. A duração

do efeito inibitório está relacionada com a dose. Com doses de olmesartana medoxomila maiores que 40 mg obtêm-se mais

de 90% de inibição em 24 horas.

As concentrações plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II e a atividade de renina plasmática aumentaram após a

administração única e repetida de olmesartana medoxomila a indivíduos sadios e pacientes hipertensos. A administração

repetida de até 80 mg de olmesartana medoxomila teve influência mínima sobre os níveis de aldosterona e nenhum efeito

sobre o potássio sérico.

Hidroclorotiazida: é um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais,

aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a

ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da renina plasmática,

na secreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e bicarbonato e redução do potássio sérico. A ativação do sistema

renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a coadministração de um antagonista do receptor de

angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada a esses diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva

dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido.

A combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida resulta em efeito anti-hipertensivo aditivo que aumenta em

função da dose. A interrupção da terapia com olmesartana medoxomila isolada ou associada com hidroclorotiazida não

resultou em efeito rebote.

Farmacocinética

Absorção, distribuição, metabolismo e excreção

Olmesartana medoxomila: olmesartana medoxomila é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para

olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com uma

meia-vida de eliminação de 6-15 horas. A farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas e doses orais

múltiplas maiores que as doses terapêuticas. Os níveis no estado de equilíbrio são atingidos após as primeiras doses e não

ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária.

Após a administração, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmax)

após administração oral é atingida após aproximadamente 2 horas. Os alimentos não afetam a sua biodisponibilidade.

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Após a rápida e completa conversão da olmesartana medoxomila em olmesartana durante a absorção não há aparentemente

nenhum metabolismo adicional da olmesartana. O clearance plasmático total é de 1,3 L/h, com um clearance renal de 0,5-

0,7 L/h. Aproximadamente de 30% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas

fezes, por intermédio da bile.

O volume de distribuição da olmesartana é de 16 a 29 litros. A olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas

(99%) e não penetra nas hemácias. A ligação proteica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de olmesartana

muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas.

Estudos em ratos mostraram que a olmesartana atravessa a barreira hematoencefálica em quantidade mínima, e alcança o

feto através da barreira placentária. É detectada no leite materno em níveis baixos.

Hidroclorotiazida: a concentração máxima de hidroclorotiazida é atingida após 1,5-2 horas de sua administração oral em

associação à olmesartana medoxomila. A ligação de hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68%, e seu volume

aparente de distribuição é de 0,83-1,14 L/kg. Quando os níveis plasmáticos de hidroclorotiazida foram acompanhados por,

no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo

rim. No mínimo, 60% da dose oral é eliminada em estado inalterado dentro de 48 horas. O clearance renal está entre 250-

300 mL/min e a meia-vida de eliminação é de 10-15 horas. Cruza a barreira placentária, mas não a hematoencefálica, e é

excretada no leite materno.

A administração concomitante de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida não resultou em alterações clinicamente

significantes na farmacocinética das duas substâncias em indivíduos saudáveis.

Populações especiais

Pediatria: a farmacocinética da olmesartana não foi investigada em menores de 18 anos.

Geriatria: a farmacocinética da olmesartana foi estudada em idosos com 65 anos ou mais. Em geral, as concentrações

plasmáticas máximas foram similares entre os adultos jovens e os idosos, sendo que nestes foi observado um pequeno

acúmulo com a administração de doses repetidas (a ASC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a

aproximadamente 30% de redução no clearance renal).

Sexo: foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da olmesartana nas mulheres em comparação aos homens.

A ASC e a Cmax foram de 10 a 15% maiores em mulheres do que em homens.

Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartana mostraram-se elevadas

quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de

creatinina < 20 mL/min), a ASC foi aproximadamente triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da olmesartana

em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada.

Insuficiência hepática: um aumento de aproximadamente 48% na ASC0-∞ foi observado em pacientes com insuficiência

hepática moderada em comparação com controles saudáveis e, em comparação com os controles equivalentes, foi observado

um aumento na ASC de cerca de 60%.

Pacientes utilizando sequestradores de ácidos biliares: A administração concomitante de 40 mg de olmesartana

medoxomila e 3,750mg de colesevelam em indivíduos saudáveis resultou em 28% de redução do Cmax e 39% de redução

da ASC da olmesartana. Efeitos mais brandos, 4% e 15% de redução em Cmax e ASC respetivamente, foi observado quando

a olmesartana é administrada 4 horas antes do colesevelam. (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS)

4. CONTRAINDICAÇÕES

Olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida é contraindicado nos seguintes casos: em pacientes hipersensíveis aos

componentes da fórmula ou a outros medicamentos derivados da sulfonamida; durante a gestação; em pacientes com

insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 30 mL/min) ou com anúria.

A coadministração de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida e alisquireno é contraindicada em pacientes com

diabetes (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Quando for diagnosticada a gravidez, olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida deve ser descontinuado o mais breve

possível.

Caso olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida seja utilizado durante a gravidez, ou caso a paciente engravide durante

o tratamento com o olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida, a paciente deve ser alertada dos potenciais riscos ao feto.

Caso ocorra exposição ao olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida em mulheres grávidas a partir do segundo trimestre

de gravidez, recomenda-se realização de ultrassom de função renal e do crânio. Neonatos que tenham sido expostos no

útero a antagonistas da angiotensina II devem ser constantemente monitorados quanto à ocorrência de hipotensão, oligúria

e hiperpotassemia.

Categoria de risco na gravidez: C (primeiro trimestre)

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

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Categoria de risco na gravidez: D (segundo e terceiros trimestres)

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu

médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Hipotensão em pacientes com depleção de volume ou de sal: em pacientes cujo sistema renina-angiotensina (SRA) esteja

ativado, como aqueles com depleção de volume e/ou sal (por exemplo: pacientes em tratamento com doses altas de

diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com olmesartana medoxomila +

hidroclorotiazida.

Função renal diminuída: em pacientes cuja função renal possa depender predominantemente da atividade do SRA (por

exemplo, pacientes com ICC), o tratamento com inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina é

associado com azotemia, oligúria ou, raramente, com insuficiência renal aguda.

Há um risco elevado de insuficiência renal quando pacientes com estenose unilateral ou bilateral de artéria renal são tratados

com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina.

Os diuréticos tiazídicos são contraindicados a pacientes com doença renal grave. Em pacientes com doença renal, pode-se

precipitar a azotemia.

Miopia aguda e Glaucoma secundário de ângulo fechado: A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, pode causar uma

reação idiossincrática, resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Sintomas incluem

início agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorrem tipicamente após algumas horas ou semanas após o

início do uso do medicamento. A falta de tratamento do glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar a perda permanente

da visão. O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rápido possível. Intervenção médica ou

cirúrgica pode ser necessária caso a pressão intraocular permaneça descontrolada. Fatores de risco para o desenvolvimento

de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem história de alergia a sulfonamida ou penicilina.

Câncer de pele não-melanoma: foi observado um risco aumentado de câncer de pele não-melanoma (carcinoma

basocelular e carcinoma de células escamosas) com o aumento da dose cumulativa de hidroclorotiazida. Ações

fotossensibilizadoras da hidroclorotiazida poderiam atuar como um possível mecanismo para a doença. Pacientes em

tratamento com hidroclorotiazida devem ser informados sobre o risco de câncer de pele não-melanoma e aconselhados a

verificar regularmente a sua pele quanto a novas lesões e a notificar imediatamente quaisquer lesões cutâneas suspeitas.

Medidas preventivas tais como limitação da exposição à luz solar e aos raios UV podem ser aconselhadas aos pacientes no

intuito de minimizar o risco de câncer de pele. Lesões cutâneas suspeitas devem ser prontamente examinadas, incluindo

exame histológico de biópsias. O uso de hidroclorotiazida pode ser revisto em pacientes com histórico de câncer de pele

não-melanoma.

Insuficiência hepática: os diuréticos tiazídicos devem ser usados com cuidado em pacientes com função hepática

prejudicada ou doença hepática progressiva, visto que pequenas alterações no equilíbrio hidroeletrolítico podem precipitar

coma hepático.

Reações de hipersensibilidade: pacientes com histórico de alergia ou bronquite asmática são mais propensos a apresentar

reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida, no entanto, essas reações também podem ocorrer em pacientes sem tal

histórico.

Lúpus eritematoso sistêmico: os diuréticos tiazídicos podem exacerbar ou ativar a manifestação do lúpus eritematoso

sistêmico.

Lítio: não se recomenda o uso concomitante de lítio e diuréticos. (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Efeitos metabólicos e endócrinos: pode ocorrer hiperglicemia com o uso de diuréticos tiazídicos. Em pacientes diabéticos,

pode ser necessário um ajuste na dose de insulina ou dos hipoglicemiantes orais. Diabetes melittus latente pode se

manifestar durante a terapia com diuréticos tiazídicos.

Também pode ocorrer aumento nos níveis de colesterol e triglicérides durante o tratamento com diuréticos tiazídicos.

O tratamento com diuréticos tiazídicos pode precipitar a ocorrência de hiperuricemia ou crises de gota em alguns pacientes.

Desequilíbrio eletrolítico: todos os pacientes em tratamento com diuréticos devem realizar, em intervalos adequados,

determinações dos eletrólitos séricos.

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem provocar desequilíbrio hidroeletrolítico incluindo

hipopotassemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. Os sinais e sintomas de desequilíbrio hidroeletrolítico, consistem

em boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão,

oligúria, taquicardia e distúrbios gastrintestinais como náuseas e vômitos.

Geralmente, a hipocloremia é leve, não sendo necessário nenhum tratamento de suporte.

Demonstrou-se que os diuréticos tiazídicos aumentam a excreção urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia, e

que podem reduzir a excreção urinária de cálcio, além de provocar elevação discreta e inconstante do cálcio sérico, sem

alteração prévia da calcemia. A hipercalcemia significativa pode ser evidência de hiperparatireoidismo. O uso de tiazídicos

deve ser interrompido antes da dosagem dos hormônios das paratireoides.

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Pode ocorrer hipopotassemia com o uso de diuréticos tiazídicos, especialmente em pacientes com cirrose hepática, diurese

excessiva, que estejam recebendo reposição inadequada de eletrólitos e em pacientes que estejam em terapia concomitante

com corticosteroides ou hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

Olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida contém olmesartana, um composto inibidor do sistema renina-angiotensina

(BRA). Moléculas inibidoras do sistema renina-angiotensina podem causar hiperpotassemia. Os níveis eletrolíticos séricos

devem ser monitorados periodicamente.

Morbidade e mortalidade fetal/neonatal: os medicamentos que agem diretamente sobre o sistema renina-angiotensina-

aldosterona podem causar morbidade e morte fetal e neonatal quando administrados a gestantes, assim como os diuréticos

tiazídicos. Os diuréticos tiazídicos atravessam a barreira placentária e aparecem no cordão umbilical. Podem causar

distúrbios eletrolíticos e, possivelmente, outros efeitos observados em adultos. Casos de trombocitopenia neonatal e

icterícia fetal ou neonatal foram relatados com o uso de diuréticos tiazídicos em mulheres grávidas.

Não foram observados efeitos teratogênicos quando o olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida foi administrado a

camundongos e ratas prenhes, mas evidenciou-se toxicidade fetal pela redução de peso dos fetos após a administração de

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida a ratas prenhes.

Lactantes: a olmesartana é secretada em concentração baixa no leite de ratas lactantes, mas não se sabe se é excretada no

leite humano. Os diuréticos tiazídicos aparecem no leite humano. Devido ao potencial para eventos adversos sobre o

lactente, cabe ao médico decidir entre interromper a amamentação ou interromper o uso de olmesartana medoxomila +

hidroclorotiazida, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.

Enteropatia semelhante à doença celíaca: Foi reportada diarreia crônica severa com perda de peso substancial em

pacientes tomando olmesartana medoxomila meses ou anos após o início do tratamento. Biopsias intestinais de pacientes

frequentemente revelam atrofia das vilosidades. Se o paciente apresentar esses sintomas durante o tratamento com

olmesartana medoxomila considere descontinuar o tratamento em casos em que nenhuma outra etiologia seja identificada.

Estudos Clínicos: Dados de um estudo clínico controlado – ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes

Microalbuminuria Prevention), e de um estudo epidemiológico conduzido nos EUA, sugeriram que altas doses de

olmesartana podem aumentar o risco cardiovascular em pacientes diabéticos, mas os dados gerais não são conclusivos.

O estudo clínico ROADMAP incluiu 4447 pacientes com diabetes tipo 2, normoalbuminúricos e com pelo menos um risco

cardiovascular adicional. Os pacientes foram randomizados para olmesartana 40mg, uma vez ao dia, ou placebo. O estudo

alcançou seu desfecho primário, o aumento no tempo para o início de microalbuminúria. Para os desfechos secundários, os

quais o estudo não foi desenhado para avaliar formalmente, eventos cardiovasculares ocorreram em 96 pacientes (4,3%)

com olmesartana e em 94 pacientes (4,2%) com placebo. A incidência de mortalidade cardiovascular foi maior com

olmesartana comparada com o tratamento utilizando placebo [15 pacientes (0,67%) vs. 3 pacientes (0,14%) (HR=4,94, IC

95% = 1,43-17,06)], mas o risco para infarto do miocárdio não fatal foi menor com olmesartana (HR 0,64, IC 95% =0,35,

1,18).

O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais, com exposição geral de >300.000 pacientes por ano. No

subgrupo de pacientes diabéticos recebendo altas doses de olmesartana (40mg/dia) por 6 meses ou mais, houve um aumento

no risco de morte (HR 2,0, IC 95% = 1,1, 3,8) em comparação aos pacientes que receberam outros bloqueadores do receptor

de angiotensina. Por outro lado, o uso de altas doses de olmesartana em pacientes não diabéticos está associado a um menor

risco de morte (HR 0,46, IC 95% = 0,24, 0,86) comparado a pacientes em condições semelhantes tomando outros

bloqueadores do receptor de angiotensina. Não foi observada diferença entre os grupos que receberam doses inferiores de

olmesartana em comparação com outros bloqueadores do receptor de angiotensina ou entre os grupos que receberam a

terapia por menos de 6 meses.

Carcinogênese, mutagênese, diminuição da fertilidade

Olmesartana medoxomila-hidroclorotiazida: não foram realizados estudos de carcinogenicidade com olmesartana

medoxomila associada à hidroclorotiazida visto que as duas substâncias isoladas não apresentaram evidências de efeitos

carcinogênicos relevantes.

A associação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, na proporção de 20:12,5, foi negativa no teste de mutação

reversa de microssomo de mamífero/Salmonella-Escherichia coli até a concentração de placa máxima recomendada para

os ensaios-padrão. As substâncias também foram testadas individualmente e em proporções de combinação de 40:12,5,

20:12,5 e 10:12,5, quanto à atividade clastogênica no ensaio de aberração cromossômica em pulmão de hamster chinês in

vivo. Foi observada uma resposta positiva para cada componente e proporção de combinação. Entretanto, não foi detectado

nenhum sinergismo na atividade clastogênica entre ambos os medicamentos em qualquer proporção. A combinação de

olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida (20:12,5), administrada por via oral, teve teste negativo no ensaio de

micronúcleo de eritrócito de medula espinhal de camundongo in vivo, em doses de 1935 mg/kg de olmesartana medoxomila

e 1209 mg/kg de hidroclorotiazida.

Não foram realizados estudos de redução da fertilidade com olmesartana medoxomila combinada à hidroclorotiazida, pois

os estudos demonstraram que os dois fármacos isolados não afetam a fertilidade em roedores.

Uso em crianças e idosos

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida_Bula_VPS_V11

VERSÃO 11 – Esta versão altera a VERSÃO 10

Não foram estabelecidas a segurança nem a eficácia em crianças.

Do número total de pacientes em todos os estudos clínicos de hipertensão com a associação, 18,3% tinham 65 anos ou mais.

Não foram observadas diferenças na eficácia nem na segurança entre os idosos e os mais jovens, porém, não pode ser

descartada a maior sensibilidade de alguns indivíduos mais idosos.

Este medicamento pode causar doping.

Angioedema intestinal foi relatado em pacientes tratados com antagonistas do receptor da angiotensina II, incluindo

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida. Esses pacientes apresentaram dor abdominal, náusea, vômito e

diarreia. Os sintomas foram resolvidos após a descontinuação do medicamento. Se angioedema intestinal for

diagnosticado, olmesartana medoxomila+ hidroclorotiazida deve ser descontinuado e o monitoramento apropriado

deve ser iniciado até a resolução completa dos sintomas.

(20mg+12,5mg) Atenção: contém 123,40 mg de lactose/comprimido revestido.

(40mg+12,5mg) Atenção: contém 258,68 mg de lactose/comprimido revestido.

(40mg+25mg) Atenção: contém 246,81 mg de lactose/comprimido revestido.

Informe ao seu paciente que ele deve evitar se levantar rapidamente, dirigir veículos e/ou operar máquinas

principalmente no início do tratamento ou ao aumentar a dose.

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho que podem,

eventualmente, causar reações alérgicas.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou

cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Atenção: Contém lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de

glicose-galactose.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Gerais: o uso concomitante de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida com outros medicamentos anti-hipertensivos

pode resultar em efeito aditivo ou potencialização.

Olmesartana medoxomila: não foram relatadas interações medicamentosas significativas em estudos nos quais a

olmesartana medoxomila foi coadministrada com digoxina ou varfarina em voluntários saudáveis. A biodisponibilidade da

olmesartana não foi significativamente alterada pela coadministração de antiácidos (hidróxido de alumínio e hidróxido de

magnésio). A olmesartana medoxomila não é metabolizada pelo sistema do citocromo P450, portanto, não são esperadas

interações com medicamentos que inibem, induzem ou são metabolizados por essas enzimas.

- Lítio: foi relatado aumento nas concentrações de lítio sérico e toxicidade ocasionada por lítio durante o uso concomitante

com bloqueadores dos receptores de angiotensina II, incluindo olmesartana. Aconselha-se o monitoramento do lítio sérico

durante o uso concomitante.

- Bloqueio duplo do sistema renina angiotensina (SRA): o bloqueio duplo do sistema renina angiotensina com o uso de

bloqueadores dos receptores de angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina ECA e alisquireno está

associado a maior risco de hipotensão, hiperpotassemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda)

comparado à monoterapia. Aconselha-se o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes sendo

tratados com olmesartana ou outros medicamentos que afetam o sistema renina angiotensina.

- Alisquireno: não coadministrar o alisquireno com olmesartana medoxomila em pacientes diabéticos. O uso concomitante

foi associado a um aumento no risco de hipotensão, hiperpotassemia, e alterações na função renal (incluindo insuficiência

renal aguda) quando comparado à monoterapia.

- Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) podem agir

sinergicamente com AINEs e reduzir a filtração glomerular. O uso concomitante desses medicamentos pode levar a um

maior risco de piora da função renal. Adicionalmente, o efeito anti-hipertensivo dos BRAs, incluindo a olmesartana, pode

ser atenuado pelos AINEs, inclusive inibidores seletivos da COX-2.

- Colesevelam: uso concomitante com o sequestrador dos ácidos biliares, colesevelam reduz a exposição sistêmica e

concentração de pico plasmático da olmesartana. A administração de olmesartana por no mínimo 4 horas antes do

colesevelam reduz a interação medicamentosa.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida_Bula_VPS_V11

VERSÃO 11 – Esta versão altera a VERSÃO 10

Hidroclorotiazida: quando administrados simultaneamente, os fármacos abaixo podem interagir com os diuréticos

tiazídicos:

Álcool, barbituratos ou narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina): pode ser necessário o ajuste de dose do medicamento

antidiabético (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES)

Resinas (colestiramina e colestipol): a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca

aniônica;

Corticosteroides e ACTH: aumento do risco de hipopotassemia (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES);

Aminas vasopressoras (por exemplo, norepinefrina): possível resposta diminuída a aminas vasopressoras;

Relaxantes de musculatura esquelética, não despolarizantes (por exemplo, tubocurarina)

- possível resposta aumentada ao

relaxante muscular;

Lítio: de maneira geral, não deve ser administrado com diuréticos, pois estes reduzem a depuração renal do lítio e provocam

um alto risco de toxicidade por lítio. Caso seja necessário o tratamento concomitante, o monitoramento cauteloso dos níveis

de lítio séricos é recomendado.

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs): em alguns pacientes, a administração de um agente anti-inflamatório não

esteroide pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos.

Alterações em exames laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, mudanças clinicamente importantes nos parâmetros laboratoriais raramente foram

associadas à administração da combinação.

Foi observada pequena diminuição nos valores de hematócrito e hemoglobina e, raramente, pequenos aumentos das enzimas

hepáticas e/ou bilirrubina sérica; ácido úrico, ureia e creatinina sérica.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C).

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses, contados a partir da data da fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida 20 mg + 12,5 mg é um comprimido revestido circular de cor alaranjada,

biconvexo e sem vinco.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida 40 mg + 12,5 mg é um comprimido revestido circular de cor alaranjada,

biconvexo e sem vinco.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida 40 mg + 25 mg é um comprimido revestido circular cor avermelhada,

biconvexo e sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Em pacientes cuja pressão arterial estiver inadequadamente controlada por olmesartana medoxomila ou por

hidroclorotiazida em monoterapia, pode-se substituir por olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida

conforme a titulação

da dose, de forma individualizada.

O efeito anti-hipertensivo de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida

é crescente na seguinte ordem de concentrações

dos princípios ativos, olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, respectivamente: 20 mg e 12,5 mg; 40 mg e 12,5 mg;

40 mg e 25 mg. Dependendo da resposta da pressão arterial, a dose pode ser titulada a intervalos de duas a quatro semanas.

Olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida

deve ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos e pode ser

associado a outros anti-hipertensivos conforme a necessidade. Não se recomenda a administração de mais de um

comprimido ao dia.

Substituição: a associação pode ser substituída por seus princípios ativos isolados. A dose diária máxima recomendada de

olmesartana medoxomila é de 40 mg e de hidroclorotiazida de 50 mg.

Pacientes com insuficiência renal: as doses recomendadas podem ser seguidas, contanto que o clearance de creatinina seja

maior que 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajuste de dose inicial.

Olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida

deve ser administrado por via oral, devendo o comprimido ser engolido

inteiro, com água, uma vez ao dia.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida_Bula_VPS_V11

VERSÃO 11 – Esta versão altera a VERSÃO 10

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Olmesartana medoxomila-hidroclorotiazida: em estudos clínicos a incidência de eventos adversos foi semelhante à do

placebo. A taxa de descontinuação por eventos adversos em todos os estudos foi baixa (2%) e não maior do que a do

placebo.

A seguir estão listados os eventos adversos observados nos estudos clínicos feitos com a combinação de olmesartana

medoxomila e hidroclorotiazida.

Reações comuns (> 1% e < 10%): tontura e fadiga.

Reações incomuns (>0,001% e <0,01%): hiperuricemia, hipertrigliceridemia, síncope, palpitações, hipotensão,

hipotensão ortostática, erupção cutânea, eczema, fraqueza, hiperlipidemia, aumento de ureia no sangue e alterações de sais

no sangue (potássio e cálcio).

Com relação às drogas isoladas observou-se:

Olmesartana medoxomila: o evento adverso mais frequente relatado nos estudos clínicos foi tontura (incidência > 1% e

<10%).

Após a comercialização da olmesartana medoxomila, muito raramente (incidência < 0,01%) foram relatados:

Aparelho digestório: dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia, enteropatia semelhante à doença celíaca e aumento das

enzimas hepáticas;

Sistema respiratório: tosse;

Sistema urinário: insuficiência renal aguda, aumento dos níveis de creatinina sérica;

Pele e apêndices: rash cutâneo, prurido, edema angioneurótico e edema periférico;

Inespecífico: cefaleia, mialgia, astenia, fadiga, letargia e indisposição e reação anafilática;

Metabólico/nutricional: hiperpotassemia.

Evento adverso de incidência desconhecida:

Aparelho digestório: angioedema intestinal.

Hidroclorotiazida: abaixo estão outros eventos adversos relatados com a hidroclorotiazida por ordem de frequência:

Reações comuns (> 0,01% e < 0,1%): hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, desequilíbrio eletrolítico (incluindo

hiponatremia e hipopotassemia), hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, gastrite e fraqueza.

Reações incomuns (> 0,001% e < 0,01%): fotossensibilidade e urticária.

Reações raras (> 0,0001% e < 0,001%): sialoadenite, leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplástica,

anemia hemolítica, inquietação, visão embaçada (transitória), xantopsia, angeíte necrosante (vasculite e vasculite cutânea),

dificuldades respiratórias (incluindo pneumonite e edema pulmonar), pancreatite, icterícia (icterícia colestática intra-

hepática), reações anafiláticas, necrólise epidérmica tóxica, espasmos musculares, febre, edema periférico, diarreia,

disfunção renal e nefrite intersticial.

Reações de frequência desconhecida: Câncer de pele não-melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma de células

escamosas).

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em pessoas com ou sem histórico de alergia ou asma

brônquica, mas são mais prováveis naquelas com tal histórico.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Angioedema intestinal foi relatado em pacientes tratados com antagonistas do receptor da angiotensina II, incluindo

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida. Esses pacientes apresentaram dor abdominal, náusea, vômito e

diarreia. Os sintomas foram resolvidos após a descontinuação do medicamento. Se angioedema intestinal for

diagnosticado, olmesartana medoxomila+ hidroclorotiazida deve ser descontinuado e o monitoramento apropriado

deve ser iniciado até a resolução completa dos sintomas.

10. SUPERDOSE

Não há informação disponível sobre os efeitos ou tratamento em casos de superdose após a administração do olmesartana

medoxomila + hidroclorotiazida.

Os dados disponíveis com relação à superdose em seres humanos após a administração de olmesartana medoxomila isolada

são limitados. A manifestação mais provável de superdose é a hipotensão.

A superdose após a administração de hidroclorotiazida está associada à depleção de eletrólitos (hipopotassemia,

hipocloremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns são náuseas e sonolência.

A hipopotassemia pode acentuar o risco de arritmias cardíacas no caso de uso concomitante de digitálicos glicosídicos.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida_Bula_VPS_V11

VERSÃO 11 – Esta versão altera a VERSÃO 10

No caso de superdose com olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida, o tratamento de suporte deve ser iniciado.

Não se sabe se a olmesartana e/ou a hidroclorotiazida são passíveis de remoção por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Registro: 1.0043.1136

VENDA SOB PRESCRIÇÃO

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 17/04/2025.

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565
Itapevi - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida_Bula_VPS_V11

VERSÃO 11 – Esta versão altera a VERSÃO 10

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera

bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/

VPS)

Apresentaçõ

relacionadas

04/06/2014

0440720142

10459 –

GENÉRICO –

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

22/07/2015

0645271150

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5.Advertências e

precauções

9.Reações adversas

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

20/08/2015

0742061157

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados de

armazenamento do

medicamento

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

06/09/2016

2257852168

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5.Advertêrncias e

precauções

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

16/01/2017

0078860171

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados de

Armazenamento

Comprimido

Revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

20/02/2019 0160133194

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

9. Reações adversas

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

09/07/2020 2207370201

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

2. Resultados de

eficácia

3. Características

farmacológicas

4. Contraindicações

5. Advertências e

Precauções

6. Interações

Medicamentosas

8. Posologia e Modo

de Usar

9. Reações Adversas

10. Superdose

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida_Bula_VPS_V11

VERSÃO 11 – Esta versão altera a VERSÃO 10

21/04/2021 1525356/21-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. Reações Adversas

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

05/10/2022 4786146226

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

04/04/2025

0466465/25-

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

4. Contraindicações

5. Advertências e

Precauções

7. Cuidados de

armazenamento do

medicamento

8. Reações Adversas

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg

Não

aplicável

Não

aplicável

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

Precauções

9. Reações Adversas

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

20 mg+12,5 mg

40 mg+12,5 mg

40 mg+25 mg