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Bula profissional_oxaliplatina

VERSÃO 06

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

oxaliplatina

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg: Embalagem com 1 frasco-ampola.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg: Embalagem com 1 frasco-ampola.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola (50 mg) contém:

oxaliplatina ......................................................................................................................................................................50 mg

excipientes*............................................................................................................................................ q.s.p. 1 frasco-ampola

*Excipiente: lactose

Cada frasco-ampola (100 mg) contém:

oxaliplatina.....................................................................................................................................................................100 mg

excipientes*............................................................................................................................................ q.s.p. 1 frasco-ampola

*Excipiente: lactose

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

A oxaliplatina para injeção é destinada ao tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático, e como adjuvante no

tratamento de pacientes no estágio III de câncer colorretal após completa ressecção do tumor primário usado em combinação com

5-fluouracil/ácido folínico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudo multicêntrico comparando a associação de 5-fluouracil (5-FU) ácido folínico (FA), irinotecano e oxaliplatina em pacientes

com câncer de colón metastático nunca tratados anteriormente, mostrou que os pacientes que receberam a oxaliplatina em conjunto

com 5-fluouracil e ácido folínico, tiveram uma maior taxa de resposta ao tratamento e uma maior sobrevida média. Apresentaram

também um maior intervalo livre de doença quando comparados ao tratamento controle.

Foram estudados 795 pacientes entre maio de 1999 e abril de 2001, que foram separados em três grupos: 264 pacientes no grupo

controle receberem irinotecano, 5-fluouracil e ácido folínico (IFL); 267 pacientes receberam a oxaliplatina, 5-fluouracil e ácido

folínico (FOLFOX4) e 264 pacientes receberam a oxaliplatina e irinotecano (IROX).

Os regimes administrados foram os seguintes:

• IFL = 125 mg/m² de irinotecano, bolus de 5-FU 500mg/m² e 20 mg/m2 de FA nos dias 1, 8,15, 22, a cada 6 semanas;

• FOLFOX4 = 85 mg/m² de oxaliplatina no dia 1 e bolus de 5-FU 400 mg/m² + 200 mg/m² de FA seguidos de 600 mg/m² de 5-FU

em após as 22 horas nos dias 1 e 2, repetidos a cada duas semanas;

• IROX = 85 mg/m² de oxaliplatina e 200 mg/m2 de irinotecano a cada duas semanas.

Os resultados demonstraram que os pacientes que receberam o regime FOLFOX tiveram um intervalo maior entre o tempo de

progressão da doença (média, 8,7 meses; p=0,0014) em relação aos pacientes recebendo IFL (média de 6,9 meses). Em relação

aos pacientes que receberam IROX também foi significante (média de 6,5 meses).

A média de sobrevida dos pacientes recebendo IFL foi de 15 meses comparado a 19,5 meses nos pacientes tratados no regime

FOLFOX (p=0,001) e 17,4 meses para os que receberem IROX (p=0,04 comparado ao controle). Não houve diferença na média

de sobrevida entre os pacientes recebendo FOLFOX e IROX (p=0,09).

A taxa de resposta em pacientes recebendo FOLFOX (45%) foi maior que os pacientes que receberam IFL (32% p=0,002) ou

IROX (35% p=0,03). A taxa de resposta não diferiu entre os pacientes dos grupos controle e IROX (p=0,034).

Um estudo internacional, multicêntrico, aberto, randomizado avaliou a eficácia e segurança da oxaliplatina em combinação com

5-FU/FA em comparação com 5-FU/FA isolado, em pacientes com câncer cólon estágio II (Dukes B2) ou câncer de cólon estágio

III (Dukes C) que haviam sido submetidos à ressecção completa do tumor primário. O principal objetivo do estudo foi comparar

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VERSÃO 06

o intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos em pacientes recebendo a oxaliplatina em associação a 5-FU/FA, com aqueles

que recebem apenas 5-FU/FA. O objetivo secundário de eficácia foi a sobrevivência global.

Os pacientes foram tratados por um total de 6 meses (ou seja, 12 ciclos). Foram randomizados, no total de 2246 pacientes, 1123

em cada grupo do estudo. Pacientes no estudo tinham idades entre 18 e 75 anos, histologicamente comprovadas estágio II (T3-T4

N0 M0; Dukes B2) ou III (qualquer T N1-2 M0; Dukes C) de carcinoma de cólon (com o polo inferior do tumor acima da reflexão

peritoneal, isto é, ≥ 15 cm da margem anal) e (dentro de 7 semanas antes da randomização) submetidos a ressecção completa do

tumor primário sem evidências macro ou microscópica da doença residual.

Os pacientes não haviam recebido tratamento quimioterápico prévio.

Os regimes terapêuticos foram os seguintes:

•

A oxaliplatina + 5-FU/FA (FOLFOX4) (n =1123): esquema realizado a cada duas semanas por 12 ciclos no total.

Dia 1: oxaliplatina: 85 mg/m² (infusão em 2 horas) + FA: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5- FU: 400 mg/m² (bolus),

600 mg/m² (infusão após as 22 horas).

Dia 2: FA: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus).

•

5-FU/FA (n=1123): esquema realizado a cada duas semanas por 12 ciclos no total.

Dia 1: FA: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus), 600 mg/m² (infusão após as 22 horas);

Dia 2: FA: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus).

O intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos foi estatisticamente significante na população global e nos pacientes em estágio

III da doença tratados com a oxaliplatina em combinação com 5-FU/FA (78,2% versus 72,9% p=0,002; 72,2% versus 65,3%

p=0,005) em comparação com o grupo que recebeu apenas com 5-FU/FA. Esse achado não foi significativamente estatístico nos

pacientes em estágio II da doença (87,0% versus 84,3% p=0,23).

Um estudo europeu multicêntrico de Fase III avaliou a eficácia da oxaliplatina como tratamento de primeira linha no câncer

colorretal metastático. Foram estudados 420 pacientes de agosto de 1995 a julho de 1997. Todos tinham diagnóstico

histopatológico confirmado de adenocarcinoma de colón ou reto, metástases inoperáveis e sem tratamento quimioterápico prévio,

além de ao menos uma lesão mensurável a exames de imagem (ressonância nuclear magnética ou tomografia computadorizada).

Pacientes randomizados para o grupo controle foram tratados com ácido folínico 200 mg/m2 IV por 2 horas, seguido de 5-FU 400

mg/m² administrado como um bolus IV, seguido de uma infusão após as 22 horas de 600 mg/m² nos dias 1 e 2 a cada 2 semanas.

Os pacientes randomizados para o grupo experimental receberam, nos mesmos horários, 5-FU e ácido folínico, com a oxaliplatina

85 mg/m2 IV por 2 horas em um único dia. Os pacientes foram avaliados quanto o intervalo de sobrevivência livre de doença.

Como objetivo secundário, foram avaliados a taxa de resposta ao tratamento, avaliada por exame de imagem após 4 semanas, a

sobrevida total, qualidade de vida e segurança dos regimes.

A associação de oxaliplatina com 5-FU/FA melhorou significativamente o intervalo de sobrevivência livre de doença quando

comparada 5-FU/FA (8,2 meses versus 6,0 meses; p =0,0003). Em relação à taxa de resposta avaliada radiologicamente confirmou

taxa de resposta significativamente maior no grupo experimental do que no controle, 50,0% versus 21,9%; p = 0, 0001.Embora

tenha sido observada uma tendência para uma maior sobrevida no grupo tratados com a oxaliplatina, 16,2 versus 14,7 meses, essa

diferença não alcançou significância estatística (p = 0,12).

Referências:

1. GOLDBERG, R.M. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in

patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, v. 22, n. 1, p. 23-30, 2004.

2. ANDRÉ, T. et al. Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer. N Engl J Med, v. 350,

p. 2343-51, 2004.

3. GRAMONT de, A. et al. Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III colon cancer: Efficacy results

with a median follow-up of 4 years. Journal of Clinical Oncology, v. 23, n. 16 S (Junho 1 Suplemento), 2005: 3501 [Abstract only].

4. ROTHENBERG, M.L. Efficacy of oxaliplatin in the treatment of colorectal cancer. Oncology, v.14, supl. 11, p. 9-14, 2000.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

A oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um

1,2-diaminociclohexano (“dach”) em posição trans. A oxaliplatina é um estéreo-isômero.

Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o DNA, formando ligações alquil que levam à formação de

pontes inter e intrafilamentos, inibindo a síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de DNA.

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A cinética de ligação da oxaliplatina com o DNA é rápida, ocorrendo no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina

essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas.

No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração.

A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do RNA e das

proteínas celulares.

A oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina.

Farmacocinética

O pico plasmático de platina total é de 5,1 ± 0,8 mcg/mL e a área sob a curva de 0 a 48 horas é de 189 ± 45 mcg/mL/h, após

administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m2 de oxaliplatina.

Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e

75% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia

após a administração.

A eliminação é bifásica, com meia-vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada é eliminado na

urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias).

Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal moderada, pois apenas a depuração da platina

ultrafiltrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo portanto, aumento da toxicidade.

A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta, no 22° dia o nível de platina intraeritrocitária corresponde a 50% da

concentração plasmática máxima, sendo que a maior parte da platina plasmática já foi eliminada nesse período. Ao longo do curso

de ciclos sucessivos de tratamento, observou-se que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e

ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária.

Em animais de laboratório, a oxaliplatina demonstra o perfil de toxicidade geral característica dos complexos de platina. Entretanto,

nenhum órgão-alvo em particular foi identificado, a não ser a cardiotoxicidade no cão, própria desta espécie animal. Digno de nota

é que a oxaliplatina não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da carboplatina.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado a pacientes que apresentem antecedentes alérgicos à oxaliplatina ou a outros medicamentos

contendo platina ou manitol.

Não deve ser empregado em pacientes com supressão medular (neutrófilos < 2x109/L e/ou contagem de plaquetas < 100x109/L)

antes do primeiro ciclo de tratamento, sangramento severo ou insuficiência renal grave (clearance de creatinina ClCr < 30 mL

/min), neutrófilos < 2x109/L e/ou contagem de plaquetas < 100x109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento. Como qualquer

citostático, a oxaliplatina pode ser tóxica para o feto e para o lactente; portanto, não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico

em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Este medicamento somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos oncológicos, e deve

ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica.

A oxaliplatina não demonstrou ser nefrotóxica, entretanto, não foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave. É, portanto,

contraindicada em pacientes com insuficiência renal grave. As informações quanto à segurança em pacientes com insuficiência

renal moderada são limitadas, e o uso da oxaliplatina nestes pacientes deve ser considerado após uma avaliação de risco e benefício,

porém, o tratamento pode ser iniciado na dose usualmente recomendada. Nesta situação, a função renal deve ser monitorada e a

dose, ajustada em função da toxicidade.

Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos.

Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides em decorrência do uso

de oxaliplatina, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento sintomático apropriado. A reintrodução de

oxaliplatina nestes pacientes é contraindicada.

No caso de extravasamento, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento sintomático local

padrão. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento de oxaliplatina.

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A neurotoxicidade sensorial periférica de oxaliplatina deve ser cuidadosamente monitorada, especialmente se administrado

concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Uma avaliação neurológica deve ser

realizada antes de cada administração e depois, periodicamente. No caso de ocorrer sintomas neurológicos (parestesia, disestesia),

deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose de oxaliplatina, baseado na duração e gravidade destes sintomas:

• se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a parestesia sem insuficiência funcional persistir até

o próximo ciclo, a dose subsequente de oxaliplatina deve ser reduzida em 25%;

• se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido;

• se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com oxaliplatina, a reintrodução do tratamento pode ser considerada.

Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (vide REAÇÕES ADVERSAS), durante ou algumas horas após

uma infusão de duas horas, a próxima infusão com oxaliplatina deve ser administrada durante um período de seis horas.

Para prevenir disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante

ou algumas horas após a administração de oxaliplatina.

Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de

Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal,

desde turva até cegueira, associados ou não com hipertensão (vide REAÇÕES ADVERSAS). O diagnóstico da Síndrome de

Leucoencefalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação imagiológica do cérebro.

A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, permite uma terapia profilática e/ou terapêutica antiemética

(vide REAÇÕES ADVERSAS). A desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e até

distúrbios renais podem estar associados com diarreia/êmese severa, particularmente quando oxaliplatina é utilizada em associação

com 5-fluorouracil (5-FU). Casos de isquemia intestinal, incluindo desfechos fatais, foram relatados no tratamento com

oxaliplatina. Em caso de isquemia intestinal, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido e medidas apropriadas adotadas

(vide REAÇÕES ADVERSAS).

Se ocorrer toxicidade hematológica (evidenciados por valores de contagem sanguínea no estado basal, por exemplo: neutrófilos <

1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da

terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiada até que a contagem

sanguínea retorne a níveis aceitáveis. Um hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos deve ser realizado

antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.

Os pacientes devem ser adequadamente informados quanto ao risco de diarreia/êmese e neutropenia após administração

concomitante de oxaliplatina e 5-fluorouracil (5-FU), de modo que contatem imediatamente seu médico para uma conduta

apropriada.

Para administração concomitante de oxaliplatina e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as

toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados.

Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L), neutropenia febril (febre de origem

desconhecida sem infecção clinicamente ou microbiologicamente documentada com uma contagem absoluta de neutrófilos <1,0

x 109/ L, uma única temperatura > 38,3°C ou uma temperatura constante > 38°C durante mais de uma hora), ou trombocitopenia

severa (plaquetas < 50 x 109/L), o tratamento com oxaliplatina deve ser descontinuado até a melhora ou a recuperação, e a dose

reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil.

Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispneia, estertores crepitantes ou infiltrados

pulmonares radiológicos, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham

eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (vide REAÇÕES ADVERSAS).

No caso dos resultados de testes de função hepática anormais ou hipertensão portal que não resulte evidentemente de metástase

hepática, casos muito raros de distúrbios vasculares hepáticos induzidos pelo fármaco devem ser considerados.

O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de Pointes, que

pode ser fatal (vide REAÇÕES ADVERSAS). Devem ser tomadas precauções em pacientes com história ou predisposição para

prolongamento do intervalo QT, com aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, e aqueles

com distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. Em caso de prolongamento do intervalo

QT, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e REAÇÕES

ADVERSAS).

Incompatibilidades

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Não misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre simultaneamente pela mesma linha de

infusão.

Não utilize em associação com soluções ou produtos alcalinos, em particular 5-fluorouracil (5-FU), soluções básicas, preparações

de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou

produtos alcalinos afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.

Não use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode

degradar combinações de platina.

Não use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.

Pacientes Pediátricos

A segurança e efetividade do tratamento não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Pacientes Idosos

Existem poucos estudos sobre a utilização do medicamento em idosos, entretanto, estes parecem ser mais suscetíveis ao

medicamento.

Gravidez e lactação

Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados

pré-clínicos, o uso de oxaliplatina é provavelmente letal e/ou teratogênico ao feto humano na dose terapêutica recomendada e,

portanto, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada

apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente. Assim como com outros agentes citotóxicos, medidas

contraceptivas efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com

oxaliplatina.

Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com

oxaliplatina.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico

em caso de suspeita de gravidez.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com

oxaliplatina, por resultar em um aumento no risco de tontura, náusea e vômito, e outros sintomas neurológicos que afetam a marcha

e o equilíbrio, pode levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a descontinuação do tratamento), podem afetar

a habilidade do paciente de dirigir veículos ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser prevenidos quanto ao potencial

efeito destes eventos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interação Medicamento-Medicamento

•

Não foram observadas interações medicamentosas entra a oxaliplatina com outros medicamentos.

•

Devido à incompatibilidade com cloreto de sódio e com soluções básicas (em particular a 5-fluoruracil, ácido folínico e o

trometamol), a oxaliplatina não deve ser misturada com essas substâncias ou administrado pela mesma via venosa.

•

Vacinas de vírus vivos ou bactérias não devem ser administradas em pacientes que recebem tratamento com agente quimioterápico.

•

In vitro, não foi observado deslocamento significativo da ligação da oxaliplatina às proteínas plasmáticas com os seguintes agentes:

eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio.

Interação Medicamento-substância química

Grave: A oxaliplatina não dever ser administrada com materiais que contenham alumínio.

Efeito da interação: degradação dos componentes da platina.

Interação Medicamento - exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.

Interação Medicamento - alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

A oxaliplatina deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), proteger da luz e umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de

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sua fabricação que está impressa na embalagem.

Após reconstituição com água para injetáveis ou solução de glicose 5%, a solução se mantém estável por até 48 horas se

armazenada sob refrigeração (2ºC – 8ºC).

Após diluição com solução de glicose 5%, a estabilidade física e química da solução foi demonstrada por 48 horas se armazenada

sob refrigeração (2ºC – 8ºC) e por até 24 horas se armazenada em temperatura ambiente (15ºC – 30ºC). Após este período despreze

qualquer solução não utilizada.

As condições informadas para o armazenamento das soluções reconstituídas e diluídas garantem somente os aspectos físico-

químicos das preparações.

Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme condições

descritas, se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas.

A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

A oxaliplatina apresenta-se como massa liofilizada de cor branca contida em frasco ampola.

Após reconstituição, a oxaliplatina apresenta-se como uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose recomendada é de 130 mg/m2, seja em monoterapia ou em associação bevacizumabe e capecitabina. Essa dose deve ser

repetida em intervalos de três semanas, caso não ocorram sinais e sintomas de toxicidade importante.

Quando em combinação com 5-FU/FA, a oxaliplatina deve ser administrada a cada duas semanas.

Para a doença metastática, o tratamento é recomendado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose recomendada

de oxaliplatina para câncer de colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas em

associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).

A oxaliplatina é geralmente administrada em infusão venosa de curta duração (2 a 6 horas), diluída em 250 a 500 mL de glicose a

5%. A dose pode ser modificada em função da tolerabilidade, particularmente neurológica.

A oxaliplatina deve ser administrada antes das fluoropirimidinas.

Atenção:

A oxaliplatina para injeção deve ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes

quimioterápicos. Manuseio apropriado (da terapia e complicações) é possível somente quando facilidades de um tratamento

adequado estão rapidamente disponíveis. Ao se manipular e reconstituir a oxaliplatina deve-se adotar precauções indispensáveis

para todo agente citotóxico. Os procedimentos de manipulação e de destruição apropriados devem ser respeitados, tanto para

oxaliplatina, como para todos os objetos que entrem em contato com este medicamento. Estes procedimentos devem seguir as

recomendações vigentes para o tratamento dos resíduos citotóxicos.

Cuidados de administração

Recomenda-se não administrar em injeção intravenosa direta.

Nunca utilizar solução salina como diluente.

Não misturar com outros medicamentos.

Não misturar com solução salina como 5-fluoruracil na mesma ampola ou no mesmo frasco de infusão.

O alumínio reage com a oxaliplatina formando precipitados e levando à perda da potência; portanto, agulhas ou instrumentos de

uso intravenoso contendo partes em alumínio que possam entrar em contato com o fármaco não devem ser usados para preparação

ou administração do medicamento.

Como em toda preparação de solução citotóxica, certas precauções especiais devem ser seguidas para segurança no manuseio e

descarte:

• A preparação do fármaco deverá ser feita em área restrita; o ideal é manipulá-lo em um fluxo laminar vertical identificado

(Biologycal Safety Cabinet - Class II). A superfície de trabalho deverá estar coberta com plástico descartável revestida por papel

absorvente.

• Devem ser utilizadas roupas protetoras adequadas, tais como: luvas descartáveis, óculos de segurança, vestimentas e máscaras

descartáveis. Em caso de contato com os olhos, lavar com grande quantidade de água ou solução fisiológica.

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• Todos os instrumentos e seringas a serem usados devem possuir acessórios Luer-Lock. Uma possível formação de aerossóis pode

ser reduzida pelo uso de agulhas de largo calibre e/ou agulhas hipodérmicas com abertura de escape.

No caso de extravasamento, a infusão deve ser interrompida e instituído tratamento sintomático no local. Inutilizar soluções com

sinais de precipitação.

Reconstituição da oxaliplatina:

A reconstituição da solução de oxaliplatina e sua manipulação devem obedecer aos cuidados especiais indispensáveis para todos

os medicamentos citotóxicos. Mulheres grávidas devem evitar o contato com agentes citotóxicos.

Os solventes a serem utilizados são a água para preparações injetáveis ou a solução de glicose a 5%. A concentração do soluto não

deve ser menor que 0,2 mg/mL.

oxaliplatina 50 mg: adicionar ao medicamento liofilizado 10 a 20 mL de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de

2,5 a 5,0 mg/mL.

oxaliplatina 100 mg: adicionar ao medicamento liofilizado 20 a 40 mL de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de

2,5 a 5,0 mg/mL.

As soluções assim reconstituídas podem ser conservadas no frasco original por até 48 horas, sob refrigeração (entre 2°C a 8°C).

Para infusão venosa, essas soluções devem ser subsequentemente diluídas em 250 mL a 500 mL de glicose a 5%. Após diluição,

o produto pode ser utilizado em até 6 horas (mantido em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C). A inutilização das sobras do

medicamento e de todo o material que entre em contato com o mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para o tratamento

de resíduos citotóxicos.

9. REAÇÕES ADVERSAS

A incidência das reações adversas está classificada conforme segue: Reação muito comum (> 1/10), Reação comum (> 1/100

e ≤ 1/10), Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100), Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1.000), Reação muito rara (≤ 1/10.000) e

reações sem frequência conhecida, relatadas no período pós-comercialização.

Cardiovasculares

Reação Muito Comum (>1/10): Edema (5% monoterapia; 15% terapia combinada).

Reação Comum (> 1/100 e ≤ 1/10): Taquicardia (2% a 5%).

Reação sem frequência conhecida: Vasoespasmo Coronariano (síndrome de Kounis), Intervalo QT prolongado, Torsales de

pointes, Angioedema.

Dermatológicas

Reação Muito Comum (>1/10): Alopecia (3% monoterapia; 67% terapia combinada), Síndrome mão-pé (1% monoterapia; 13%

terapia combinada).

Gastrintestinais

Reação Muito Comum (>1/10): Dor abdominal (monoterapia, 31%; terapia combinada, até 39%), Constipação (terapia combinada,

até 32%), Diarreia (monoterapia, 46%; terapia combinada, 76%), Diarreia graus 3 e 4 (monoterapia, 4%; terapia combinada, 11%

a 25%), Perda de apetite (monoterapia, 20%; terapia combinada, até 35%), Náusea (monoterapia, 64%; terapia combinada 83%),

Estomatite (monoterapia, 14%; terapia combinada, até 42%), Vômito (monoterapia, 37%; terapia combinada, até 64%),

Leucopenia (Monoterapia, 13%; terapia combinada, até 85%).

Reações sem frequência conhecida, relatadas durante período de vigilância pós comercialização: Obstrução íleo intestinal, Colite

(incluindo diarreia associada ao Clostridum difficile), Pancretatite aguda.

Hematológicas

Reação muito comum (>1/10): Anemia (monoterapia, 64%; terapia combinada, até 81%), Neutropenia (todos os graus)

(monoterapia, 7%; terapia combinada, até 81%), Neutropenia, graus 3 e 4 (pacientes adultos, terapia combinada, até 53%),

Neutropenia febril (terapia combinada, até 12%), Distúrbio granulocitopênico graus 3 e 4 (39-45%), Esplenomegalia (67%),

Trombocitopenia (monoterapia, 30%; terapia combinada, até 85%), Leucopenia (todos os graus) (monoterapia, 13%; terapia

combinada, até 77%), Leucopenia (grau 3 ou 4) (terapia combinada, 13% a 24%).

Reação Comum (> 1/100 e ≤ 1/10): Anemia, graus 3 ou 4 (monoterapia, 1%; terapia combinada, até 3%); Trombocitopenia, graus

3 e 4 (monoterapia, 3%; terapia combinada, até 5%).

Reações sem frequência conhecida: Anemia hemolítica imunoalérgica, Trombocitopenia imunoalérgica.

Hepáticas

Reação muito comum (>1/10): Fosfatase alcalina anormal (pacientes adultos, terapia combinada, 14 a 16%), Bilirrubina anormal

(monoterapia, 13%; terapia combinada, até 20%), ALT/TGP anormal (monoterapia, 36%; terapia combinada, 5 a 31%), AST/TGP

Bula profissional_oxaliplatina

VERSÃO 06

anormal (monoterapia, 54%; terapia combinada, 11 a 47%), Aumento da função hepática (pacientes adultos, terapia combinada,

42 a 57%).

Reações sem frequência conhecida: hipertensão portal, doença veno-oclusiva hepática (Síndrome da obstrução sinusoidal).

Imunológicas

Reação muito comum (>1/10): Reação de hipersensibilidade - erupções cutâneas, urticária, eritema, prurido, rubor da face, diarreia

associada à perfusão, falta de ar, sudorese, dor no peito, desorientação, síncope, hipotensão e broncoespasmo (monoterapia, graus

3 e 4, 1 a 3%; terapia combinada, todos os graus, 6 a 12%).

Reação sem frequência conhecida: reação à infusão.

Musculoesqueléticas

Reação muito comum (>1/10): Dor nas costas (monoterapia, 11%; terapia combinada, 19%).

Reações sem frequência conhecida: rabdomiólise.

Neurológicas

Reação muito comum (>1/10): Disestesia faringolaringeal (1 a 38%), Neuropatia aguda ou persistente (neuropatia geral, 69 a 92%;

neuropatia aguda, 56%; neuropatia persistente, 21 a 60%); neuropatias periféricas sensitivas agravadas pelo frio, parestesia (62 a

77%).

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000): Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (< 0,1%).

Reação sem frequência conhecida: Ataque isquêmico transitório.

Respiratórias

Reação muito comum (>1/10): Tosse (monoterapia, 11%; terapia combinada, 35%), dispneia (monoterapia, 13%; terapia

combinada, até 20%).

Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100): Fibrose pulmonar.

Reação sem frequência conhecida: Pneumonite grave.

Renais

Reação comum (1/100 e ≤ 1/10): nefrotoxicidade (5 a 10%).

Reação sem frequência conhecida: Insuficiência renal aguda, Síndrome hemolítico urêmica, nefrite intersticial aguda, acidose

tubular renal.

Outras

Reação muito comum (>1/10): Fadiga (monoterapia, 61%; terapia combinada, até 70%), Febre (monoterapia, 25%; terapia

combinada, até 29%).

Reação comum (>1/100 e ≤ 1/10): Visão anormal (5 a 6%).

Reação sem frequência conhecida: Perda de visão transitória, Perda de audição, Sepse.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Não se conhece um antídoto específico para a oxaliplatina. Deve ser esperada uma exacerbação das reações adversas, em caso de

superdose. O tratamento é sintomático e deve ser realizado o monitoramento dos parâmetros hematológicos. Nos casos de

nefrotoxicidade, deve-se administrar de 3 a 4 litros de fluidos diários pela via intravenosa (normalmente salinos). Em intoxicações

mais severas, o volume deve ser aumentado para 5 a 6 litros diários. Têm sido usados manitol e furosemida para melhorar a diurese.

Reações alérgicas suaves a moderadas devem ser tratadas com anti-histamínicos associados ou não a beta-agonistas,

corticosteróides ou epinefrina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.0822

Farm. Resp. subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Bula profissional_oxaliplatina

VERSÃO 06

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 25/01/2023.

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565

Itapevi - SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

Bula profissional_oxaliplatina

VERSÃO 06

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Vers

ões

(VP/

VPS)

Apresentaçõe

s relacionadas

21/08/2015

0745123/15-7

10459 –

GENÉRICO –

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg/100 mg

22/07/2016

2106916/16-6

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

Dizeres Legais

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg/100 mg

17/05/2019

0440622/19-2

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

Identificação do

Medicamento;

1. Indicação;

2. Resultados de

Eficácia;

Contraindicações

5. Advertências e

Precauções

6. Interações

Medicamentosas;

7. Cuidados de

Armazenamento

do Medicamento;

9. Reações

Adversas

Dizeres Legais

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg/100 mg

12/05/2020

1485427/20-9

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

09/04/2019

22/04/2019

0322581/19-0

0354214/19-9

Inclusão de

local de

fabricação de

medicamento

estéril

Ampliação dos

limites de

especificação

13/04/2020

7. Cuidados de

Armazenamento

do Medicamento;

Dizeres legais.

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg/100 mg

11/01/2021

0126236/21-0

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

9. Reações

Adversas

Dizeres Legais

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg/100 mg

12/05/2022

2716187/22-3

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

Apresentações

Dizeres legais

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg/100 mg

Não

aplicável

Não aplicável

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

1. Indicações

2. Resultados e

Eficácia

3. Características

Farmacológicas

Contraindicações

5. Advertências e

Precauções

6. Interações

medicamentosas

VPS

Pó liofilizado

para solução

injetável

50 mg/100 mg