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Pietra ED

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Pietra ED®

dienogeste

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÃO

Comprimido revestido 2 mg: embalagem com 30 ou 90 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 2 mg contém:

dienogeste............................................................................................................................. .............................................2 mg

excipientes* q.s.p. ...............................................................................................................................1 comprimido revestido

*Excipiente: dextroalfatocoferol, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina, lactose monoidratada,
amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro
preto, corante laca amarelo de quinolina, mica e polissorbato 80.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

Tratamento da endometriose.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Foi demonstrada a superioridade de dienogeste em relação ao placebo na redução da dor pélvica associada à endometriose
(DPAE) e redução clinicamente significativa da dor comparada aos valores iniciais em um estudo de 3 meses incluindo 102
pacientes com dienogeste.
A DPAE foi medida com uma escala visual analógica (EVA) (0 – 100 mm). Após 3 meses de tratamento com dienogeste,
foram demonstradas diferenças estatisticamente significativas em comparação ao placebo (Δ = 12,3 mm; IC de 95%: 6,4–
18,1; p < 0,0001) e redução clinicamente significativa da dor em comparação com os valores iniciais (redução média = 27,4
mm ± 22,9). Após 3 meses de tratamento, foi alcançada redução da DPAE de cerca de 50% ou mais sem aumento relevante
da  medicação  concomitante  para  dor  em  37,3%  das  pacientes  tratadas  com  dienogeste  (versus  placebo:  19,8%);  uma
redução de DPAE de cerca de 75% ou mais sem aumento relevante da medicação para dor foi alcançada em 18,6% das
pacientes tratadas com dienogeste (versus placebo: 7,3%).
Este estudo controlado com placebo foi estendido de forma aberta e seus resultados demonstraram melhora contínua da
endometriose associada à dor pélvica com uma duração de tratamento de até 15 meses (redução média ao final do tratamento
= 43,2 ± 21,7 mm) da EVA.
Adicionalmente, a eficácia na dor pélvica associada à endometriose foi demonstrada em um estudo comparativo de 6 meses
com dienogeste comparado ao análogo do GnRH acetato de leuprorrelina (AL) incluindo 120 pacientes em tratamento com
dienogeste.  A  DPAE  foi  também  foi  avaliada  por  meio  de  EVA  (0–100  mm).  Foi  observada  redução  clinicamente
significativa da dor em comparação aos valores iniciais em ambos os grupos de tratamento (dienogeste: 47,5 ± 28,8 mm
versus AL: 46,0 ± 24,8 mm). Foi demonstrada não-inferioridade de dienogeste versus o AL com base em uma margem pré-
definida de 15 mm (p < 0,0001).

Três estudos incluindo um total de 252 pacientes que receberam diariamente 2 mg de dienogeste demonstraram redução

substancial das lesões endometrióticas após 6 meses de tratamento.

Em um estudo pequeno (n = 8 por grupo de dose), uma dose diária de 1 mg de dienogeste demonstrou induzir um estado

anovulatório após 1 mês de tratamento. O dienogeste não foi testado para eficácia contraceptiva em estudos maiores.

A eficácia de Pietra ED® (dienogeste) foi demonstrada no tratamento dos sintomas relacionados à endometriose (dor

pélvica, dismenorreia e dispareunia) em um estudo de 12 meses, com 111 meninas adolescentes (após menarca, entre 12 a

18 anos de idade).

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

- Propriedades farmacodinâmicas
O dienogeste é um derivado da nortestosterona com atividade antiandrogênica de aproximadamente um terço da atividade
do acetato de ciproterona. O dienogeste liga-se ao receptor de progesterona no útero humano com apenas 10% da afinidade
relativa da progesterona. Apesar de sua baixa afinidade pelo receptor de progesterona, o dienogeste apresenta potente efeito
progestogênico  in  vivo.  O  dienogeste  não  apresenta  atividade  androgênica,  mineralocorticoide  ou  glicocorticoide
significativa in vivo.

Mecanismo de ação
O dienogeste age na endometriose reduzindo a produção endógena de estradiol e desta forma, suprimindo os efeitos tróficos
deste hormônio tanto sobre o endométrio eutópico quanto no ectópico. Quando administrado continuamente, o dienogeste
leva  a  um  ambiente  endócrino  hipoestrogênico,  hipergestagênico,  causando  inicialmente  decidualização  do  tecido
endometrial e, em seguida, de atrofia das lesões endometrióticas. Propriedades adicionais, tais como efeitos imunológicos
e antiangiogênicos, parecem contribuir para a ação inibitória do dienogeste sobre a proliferação celular.

Dados de segurança
Os níveis de estrogênio endógeno são apenas moderadamente suprimidos durante o tratamento com dienogeste.
A densidade mineral óssea (DMO) foi avaliada em 21 pacientes adultas antes e após 6 meses do tratamento e não houve
redução na média da DMO. Em um estudo de 12 meses, envolvendo 103 adolescentes, a alteração relativa média na DMO
da coluna lombar (L2-L4) a partir da linha de base foi de -1,2%. Em um subgrupo de pacientes DMO reduzida, foi realizada
uma avaliação de acompanhamento seis meses após o fim do tratamento que mostrou aumento na DMO em direção aos
valores basais.
Não foi observado impacto significativo nos parâmetros laboratoriais padrão, incluindo hematologia, bioquímica do sangue,
enzimas hepáticas, lipídeos e hemoglobina glicosilada (HbA1C) durante o tratamento com dienogeste até 15 meses (n =
168).

- Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O dienogeste administrado por via oral é rapidamente e quase completamente absorvido.
Concentrações séricas máximas de 47 ng/mL são alcançadas em aproximadamente 1,5 horas após ingestão de dose única.
A biodisponibilidade é de cerca de 91%. A farmacocinética do dienogeste é proporcional à dose dentro do intervalo de 1 a
8 mg.

- Distribuição
O dienogeste liga-se à albumina sérica e não se liga a globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) nem à globulina
de ligação dos corticoides (CBG). Dez por cento do total das concentrações séricas do medicamento é representado pelo
esteroide livre e 90% pelo esteroide ligado de forma não específica à albumina.

O volume aparente de distribuição (Vd/F) do dienogeste é de 40 L.

- Metabolismo / Biotransformação
O  dienogeste  é  completamente  metabolizado pelas  vias  conhecidas  do metabolismo  dos  esteroides,  com  a  formação de
metabólitos em sua maior parte endocrinologicamente inativos.
Com base em estudos in vitro e in vivo, a enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) é a principal enzima envolvida no
metabolismo do dienogeste. Os metabólitos são excretados muito rapidamente e a fração predominante no plasma é a forma
inalterada do dienogeste.

A taxa de depuração metabólica sérica Cl/F é de 64 mL/min.

- Eliminação / Excreção

Os níveis séricos de dienogeste diminuem em duas fases. A fase de disposição terminal é caracterizada por meia-vida de
aproximadamente 9 a 10 horas. O dienogeste é excretado na forma de metabólitos que são excretados em uma razão
urina/fezes de cerca de 3:1, após administração oral de 0,1 mg/kg. A meia-vida de excreção urinária dos metabólitos é de
14 horas. Após administração oral, aproximadamente 86% da dose administrada é eliminada dentro de 6 dias, a maior parte
sendo excretada dentro das primeiras 24 horas, principalmente na urina.

- Condições no estado de equilíbrio
A  farmacocinética  do  dienogeste  não  é  influenciada  pelos  níveis  de  SHBG.  Após  ingestão  diária,  os  níveis  séricos  do

medicamento aumentam cerca de 1,24 vezes, alcançando as condições do estado de equilíbrio após 4 dias de tratamento. A

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farmacocinética do dienogeste após administração repetida de dienogeste pode ser prevista a partir da farmacocinética de
dose única.

- Dados pré-clínicos de segurança
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia
de  segurança,  toxicidade  de  dose  repetida,  genotoxicidade,  potencial  carcinogênico  e  toxicidade  para  a  reprodução.  No
entanto,  deve-se  ter  em  mente  que  esteroides  sexuais  podem  promover  o  crescimento  de  certos  tecidos  e  tumores
dependentes desses hormônios.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este  medicamento  não  deve  ser  utilizado  na  presença  de  qualquer  uma  das  condições  listadas  abaixo,  as  quais  são
parcialmente  provenientes  de  informação  sobre  outros  medicamentos  contendo  somente  progestógeno.  Caso  a  paciente
apresente qualquer uma dessas condições durante o uso de Pietra ED® (dienogeste), o tratamento deve ser descontinuado
imediatamente:

- distúrbio tromboembólico venoso em atividade;
- presença ou histórico de doença cardiovascular e arterial (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral,

doença cardíaca isquêmica);

- diabetes mellitus com envolvimento vascular;
- presença ou histórico de hepatopatia grave enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;
- presença ou histórico de tumor hepático (benigno ou maligno);
- suspeita ou diagnóstico de neoplasias dependentes de hormônios sexuais;
- sangramento vaginal não diagnosticado;
- hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Categoria  B  –  Este  medicamento  não  deve  ser  utilizado  por  mulheres  grávidas  sem  orientação  médica  ou  do
cirurgião dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Antes de iniciar o tratamento com Pietra ED® (dienogeste), deve-se excluir a possibilidade de gravidez (veja o item logo
abaixo – Gravidez e lactação).
Durante o tratamento, as pacientes devem ser orientadas a utilizar métodos contraceptivos não hormonais (por exemplo,
método de barreira), caso seja necessário prevenir a gravidez.
O  dienogeste  não  foi  investigado  quanto  à  eficácia  contraceptiva,  mas  foi  demonstrado  em  um  estudo  envolvendo  8
mulheres, que 1 mg de dienogeste é capaz de induzir a um estado anovulatório após 1 mês de tratamento.

Gestações que ocorrem entre usuárias de contraceptivos contendo somente progestógeno (por exemplo, minipílula) têm
maior probabilidade de serem ectópicas do que as gestações entre usuárias de contraceptivos orais combinados. Portanto,
em mulheres com histórico de gravidez extrauterina ou de alteração da função das trompas, o uso de Pietra ED®
(dienogeste) deve ser decidido apenas após cuidadosa avaliação da relação risco/benefício.

Pietra ED® (dienogeste) é um medicamento que contém somente progestógeno, portanto, deve-se considerar que as
precauções e advertências para o uso de todos os medicamentos que contêm somente progestógeno são válidas também
para o seu uso, embora nem todas as precauções e advertências estejam baseadas em achados dos estudos clínicos realizados
com dienogeste.

Caso qualquer uma das condições/fatores de risco descritos abaixo esteja presente ou se agrave, deve-se analisar
individualmente a relação risco/benefício antes de iniciar ou continuar o tratamento com Pietra ED® (dienogeste).

- Distúrbios circulatórios
A partir de estudos epidemiológicos, há pouca evidência de associação entre o uso de medicamentos contendo somente
progestógeno  e  risco  aumentado  de  infarto  do  miocárdio ou  tromboembolismo  cerebral.  O  risco  de  eventos  cerebrais  e
cardiovasculares está mais relacionado ao aumento da idade, hipertensão e tabagismo. Em mulheres com hipertensão, o
risco de acidente vascular cerebral pode ser levemente aumentado por medicamentos contendo somente progestógeno.

Alguns  estudos  indicam  que  pode  haver  risco  levemente  aumentado  de  tromboembolismo  venoso  (trombose  venosa
profunda,  embolia  pulmonar),  sem  significância  estatística,  associado  ao  uso  de  medicamentos  contendo  somente
progestógeno. Fatores de risco para tromboembolismo venoso (TEV) geralmente reconhecidos incluem: histórico pessoal
ou  familiar  positivo  (TEV  em  um  irmão  ou  parente  em  idade  relativamente  jovem),  idade,  obesidade,  imobilização
prolongada, cirurgia de grande porte ou trauma extenso. Em caso de imobilização prolongada, é recomendável descontinuar

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o uso de Pietra ED® (dienogeste) (no caso de cirurgia eletiva, com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciar
o tratamento até que sejam decorridas 2 semanas após a recuperação completa da mobilidade.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deve ser considerado.
O tratamento deve ser interrompido imediatamente caso haja suspeita ou sintomas de evento trombótico venoso ou arterial.

- Tumores

Em uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos foi relatado leve aumento do risco relativo (RR = 1,24) de câncer de
mama  diagnosticado  em  usuárias  de  contraceptivos  orais  (COs),  principalmente  aqueles  contendo  a  combinação
progestógenoestrogênio. O excesso de risco desaparece gradualmente ao longo dos 10 anos subsequentes à suspensão do
contraceptivo oral combinado (COC). Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos, o aumento
de cânceres de mama diagnosticados em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno em relação ao risco global de câncer
de  mama.  O  risco  de  ter  câncer  de  mama  diagnosticado  em  usuárias  de  pílulas  contendo  somente  progestógeno  é
possivelmente  de  magnitude  semelhante  àquele  associado  ao  COC.  No  entanto,  para  medicamentos  contendo  somente
progestógeno, a evidência é baseada em populações de usuárias muito menores e, portanto, é menos conclusiva do que para
COCs. Estes estudos não fornecem evidência de relação causal. O padrão observado de aumento de risco pode ser devido
ao diagnóstico mais precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação
de  ambos.  Casos  de  câncer  de  mama  diagnosticados  em  usuárias  habituais  de  COCs  tendem  a  ser  clinicamente  menos
avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Em  casos  raros,  tumores  hepáticos  benignos,  e  ainda  mais  raramente,  tumores  hepáticos  malignos  foram  relatados  em
usuárias  de  substâncias  hormonais,  tais  como  a  contida  em  dienogeste.  Em  casos  isolados,  estes  tumores  provocaram
hemorragias intraabdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no
diagnóstico diferencial em caso de dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal
em usuárias de dienogeste.

- Alterações no padrão de sangramento

O tratamento com Pietra ED® (dienogeste) afeta o padrão de sangramento menstrual na maioria das mulheres (veja o item
9. REAÇÕES ADVERSAS).

Sangramento uterino, por exemplo, em mulheres com adenomiose ou leiomiomatose uterinas, pode ser agravado pelo uso
de Pietra ED® (dienogeste). Se o sangramento for intenso e contínuo, ao longo do tempo, pode levar à anemia (grave em
alguns casos). Nestes casos, deve-se considerar a descontinuação de Pietra ED® (dienogeste).

- Alterações na Densidade Mineral Óssea (DMO)
O uso de  Pietra ED®  (dienogeste) em adolescentes (12 a 18 anos), durante um período de tratamento de 12 meses, foi
associado com uma redução média de 1,2% na Densidade Mineral Óssea (DMO) na coluna lombar. Após a interrupção do
tratamento, a DMO voltou a aumentar nestas pacientes.
A perda de DMO é particularmente preocupante durante a adolescência e início da fase adulta, período crítico de formação
óssea. Não se sabe se a diminuição da DMO nesta população irá diminuir o pico de massa óssea e aumentar o risco de
fraturas na vida adulta (veja itens “Posologia e modo de usar – Pacientes pediátricos” e “Características Farmacológicas –
Propriedades farmacodinâmicas - Dados de segurança”).
Portanto, o médico deve avaliar os benefícios de  Pietra ED® (dienogeste) contra os possíveis riscos para cada paciente
adolescente  individualmente,  considerando  também  a  presença  de  fatores  de  risco  significativos  para  osteoporose  (por
exemplo,  doença  óssea  metabólica,  histórico  familiar  de  osteoporose,  índice  de  massa  corporal  baixo  ou  distúrbios
alimentares, tais como anorexia nervosa ou bulimia, uso crônico de medicamentos que podem reduzir a massa óssea, por
exemplo anticonvulsivantes ou corticosteroides, fratura prévia por trauma leve, abuso de álcool e/ou tabagismo).
A ingestão adequada de cálcio e vitamina D, seja a partir da dieta ou de suplementos, é importante para a saúde óssea de
mulheres de todas as idades.
Não foi observada diminuição da DMO em adultos (veja item “Características Farmacológicas”).

- Outras condições
Pacientes  que  apresentam  histórico  de  depressão  devem  ser  cuidadosamente  observados  e  o  medicamento  deve  ser
descontinuado em caso de agravamento da depressão.

De modo geral, Pietra ED® (dienogeste) parece não afetar a pressão arterial em mulheres normotensas.
Entretanto,  caso  hipertensão  clinicamente  significativa  se  desenvolva  e  se  mantenha  durante  o  uso  de  Pietra  ED®
(dienogeste), recomenda-se descontinuar o uso do medicamento e tratar a hipertensão.

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Recorrência de icterícia colestática e/ou prurido que ocorreram durante gravidez ou uso anterior de esteroides sexuais requer
a descontinuação de Pietra ED® (dienogeste).

Pietra ED® (dienogeste) pode apresentar leve efeito sobre a resistência periférica à insulina e tolerância à glicose. Mulheres
diabéticas, sobretudo aquelas com histórico de diabetes mellitus gestacional, devem ser cuidadosamente observadas durante
o uso de dienogeste.

Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, principalmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. Mulheres com
tendência  a  cloasma  devem  evitar  exposição  ao  sol  à  radiação  ultravioleta  durante  o  tratamento  com  Pietra  ED®
(dienogeste).
Podem ocorrer folículos ovarianos persistentes (frequentemente referidos como cistos funcionais de ovário) durante o uso
de Pietra ED® (dienogeste). A maioria destes folículos é assintomático, embora alguns possam estar acompanhados de dor
pélvica.

- Exames médicos

Deve-se obter histórico médico completo, bem como realizar exames físico e ginecológico antes do início ou reinstituição
do uso de Pietra ED® (dienogeste), considerando os itens descritos nos itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES. Estes acompanhamentos devem ser repetidos regularmente durante o tratamento de
Pietra ED® (dienogeste). A frequência e a natureza destas avaliações devem ser individualizadas para cada mulher, mas
em geral, devem dedicar atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, e incluir citologia cervical.

- Gravidez

Dados sobre o uso de dienogeste em mulheres grávidas são limitados. Estudos em animais e dados de mulheres expostas
ao dienogeste durante a gestação não revelaram riscos especiais para a gravidez, o desenvolvimento embrionário/fetal, o
nascimento  ou  o  desenvolvimento  pós-natal  para  humanos  (veja  o  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS- Dados préclínicos de segurança).
Entretanto, Pietra ED® (dienogeste) não deve ser administrado a mulheres grávidas uma vez que não há necessidade de
tratar a endometriose durante a gravidez.

Categoria B – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião dentista.

- Lactação

O tratamento com Pietra ED® (dienogeste) durante a lactação não é recomendado. Propriedades físico-químicas e dados
de animais indicam que o dienogeste é excretado no leite materno. Deve-se optar por descontinuar a amamentação ou o
tratamento com Pietra ED® (dienogeste) levando-se em consideração os benefícios da amamentação para a criança e os da
terapia para a mulher.

- Fertilidade

Com base nos dados disponíveis, a ovulação é inibida na maioria das pacientes durante o tratamento com Pietra ED®
(dienogeste). Entretanto, Pietra ED® (dienogeste) não é um contraceptivo.

Caso  seja  necessário  prevenir  a  gravidez,  deve-se  utilizar  um  método  contraceptivo  não-hormonal  (veja  item  5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Com  base  nos  dados  disponíveis,  o  ciclo  menstrual  retorna  ao  normal  no  período  de  2  meses  após  a  interrupção  do
tratamento com Pietra ED® (dienogeste).

- Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não são conhecidos.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Deve-se  consultar  também  as  informações  contidas  na  bula  do  medicamento  utilizado  concomitantemente  para
verificar possíveis interações.

- Efeitos de outros medicamentos sobre Pietra ED® (dienogeste)
As progestinas, incluindo o dienogeste, são metabolizadas principalmente pela enzima 3A4 do sistema do citocromo P450
(CYP  3A4)  localizado  na  mucosa  intestinal  e  no  fígado.  Portanto,  indutores  ou  inibidores  do  CYP3A4  podem  afetar  o
metabolismo de um progestógeno.

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A depuração aumentada de hormônios sexuais devido à indução enzimática pode diminuir o efeito terapêutico de Pietra
ED® (dienogeste) e resultar em reações adversas, tais como, alterações no perfil de sangramento uterino.

A depuração reduzida de hormônios sexuais devido à inibição enzimática pode aumentar a exposição ao dienogeste e
resultar em reações adversas.

- Substâncias que aumentam a depuração de hormônios sexuais (redução da eficácia pela indução enzimática), por
exemplo:
A  fenitoína,  barbitúricos,  primidona,  carbamazepina,  rifampicina  e  possivelmente  também  oxcarbazepina,  topiramato,
felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva-de-São João.
A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. De modo geral, observa-se indução enzimática
máxima  dentro  de  algumas  semanas.  Após  a  interrupção  do  tratamento  a  indução  enzimática  pode  ser  mantida  durante
aproximadamente 4 semanas.
O efeito indutor da rifampicina sobre o CYP3A4 foi estudado em mulheres sadias na pós-menopausa. A coadministração
de  rifampicina  com  comprimidos  de  valerato  de  estadiol/dienogeste  causou  quedas  significativas  das  concentrações  no
estado de equilíbrio e nas exposições sistêmicas do dienogeste. A exposição sistêmica ao dienogeste no estado de equilíbrio,
medida pela área sob a curva (0 – 24h), foi diminuída em cerca de 83%.

- Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais, por exemplo:

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores das proteases e inibidores não nucleosídeos da
transcriptase reversa dos vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da hepatite C (HCV), podem aumentar ou diminuir as
concentrações plasmáticas da progestina. Em alguns casos, estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

- Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos).

O dienogeste é um substrato da enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP).

Inibidores  potentes  e  moderados  do  CYP3A4,  tais  como  antifúngicos  azólicos  (por  exemplo,  itraconazol,  voriconazol,
fluconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit)
podem aumentar as concentrações plasmáticas desta progestina.
Em um estudo que investigou o efeito de inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina) na combinação valerato de
estradiol/dienogeste, os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio de dienogeste aumentaram. A coadministração com o
potente inibidor cetoconazol resultou em aumento de 2,86 vezes da ASC0-24 h) de dienogeste, no estado de equilíbrio para
o dienogeste. Quando coadministrado com o inibidor moderado eritromicina, a  ASC (0-24 h) de dienogeste no estado de
equilíbrio aumentou em 1,62 vezes. A relevância clínica destas interações é desconhecida.

- Efeitos do Pietra ED® (dienogeste) em outros medicamentos

Com base em estudos de inibição in vitro, é improvável que haja interação clinicamente relevante entre Pietra ED®
(dienogeste) e o metabolismo de outros medicamentos mediado pelo citocromo P450.

- Interações com alimentos

Uma refeição padronizada com alto teor de gordura não afetou a biodisponibilidade de dienogeste.

- Outras formas de interação

O uso de progestinas pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do
fígado, da tireoide, das funções renal e adrenal, níveis plasmáticos de proteínas (carreadoras), por exemplo, frações
lipoproteicas/lipídicas, parâmetros do metabolismo de carboidratados e parâmetros da coagulação e fibrinólise. De modo
geral, as alterações laboratoriais permanecem dentro da faixa normal.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O Pietra ED® (dienogeste) é um comprimido revestido circular, biconvexo, verde brilhante e sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
- Método de administração
Uso oral
A ingestão dos comprimidos de Pietra ED® (dienogeste) pode ser iniciada em qualquer dia do ciclo menstrual.

A dose de Pietra ED® (dienogeste) é de um comprimido por dia sem intervalo de pausa, tomado, preferencialmente, no
mesmo horário todos os dias, com um pouco de líquido, se necessário. Os comprimidos devem ser tomados continuamente,
independentemente de sangramento vaginal.
Ao término de uma cartela, a próxima deve ser iniciada, sem interrupção.

A eficácia de Pietra ED® (dienogeste) pode estar reduzida em caso de esquecimento da tomada de comprimidos, vômito

e/ou diarreia (se ocorrer dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido). Em caso de comprimido(s) esquecido(s),
a mulher deve tomar apenas um comprimido assim que se lembrar e continuar no dia seguinte a tomar os comprimidos no
horário habitual. Um comprimido não absorvido devido a vômito ou diarreia deve ser igualmente substituído por outro
comprimido.

- Informações adicionais para populações especiais

- Pacientes pediátricas

Este  medicamento  não  é  indicado  para  crianças  e  jovens  antes  da  menarca.  A  segurança  e  eficácia  de  Pietra  ED®
(dienogeste) foi demonstrada no tratamento de dor pélvica associada a endometriose em pacientes adolescentes (menarca12
a 18 anos) não foi estabelecida.), com perfil geral de segurança e tolerabilidade favorável.
O uso de Pietra ED® (dienogeste) em adolescentes, durante um período de tratamento de 12 meses foi associado com uma
redução média da Densidade Mineral Óssea (DMO) da coluna lombar de 1,2%. Após a interrupção do tratamento, a DMO
voltou a aumentar nestas pacientes. A perda da DMO é particularmente preocupante durante a adolescência e início da fase
adulta, período crítico de formação óssea. Não se sabe se a diminuição da DMO nesta população irá diminuir o pico de
massa óssea e aumentar o risco de fraturas futuras na vida adulta.
Portanto, o médico deve avaliar os benefícios de  Pietra ED® (dienogeste)  contra os possíveis riscos para cada paciente
adolescente individualmente (veja itens “Advertências e Precauções” e “Características Farmacológicas”).

- População geriátrica

Não há indicação relevante para o uso de Pietra ED® (dienogeste) na população geriátrica.

- Pacientes com alteração hepática

Este medicamento é contraindicado em pacientes com presença ou histórico de doença hepática grave (veja o item
“Contraindicações”).

- Pacientes com alteração renal

Não há dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes com alteração renal.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas são mais frequentes durante os primeiros meses após o início da ingestão de Pietra ED® (dienogeste)
e diminuem ao longo do tratamento. As seguintes reações adversas foram relatadas em usuárias de Pietra ED® (dienogeste).

As reações adversas relatadas mais frequentemente durante o tratamento com Pietra ED® (dienogeste) que foram
consideradas pelo menos possivelmente relacionadas à dienogeste foram: cefaleia (9,0%), desconforto nas mamas (5,4%),
humor deprimido (5,1%) e acne (5,1%).

- Lista tabulada das reações adversas
Tabela 1: Frequências das reações adversas ao medicamento de acordo com a classificação por sistema corpóreo (MedDRA
SOCs) relatadas com Pietra ED® (dienogeste) estão resumidas na tabela abaixo. Dentro de cada grupo de frequência, as
reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de frequência. As frequências são definidas como comum (≥
1/100 a < 1/10) e incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)*. As frequências estão baseadas nos dados agrupados de 4 estudos clínicos,
incluindo 332 pacientes (100,0%).

Pietra ED

® (dienogeste)_com_rev_VPS_V08

Tabela 1: Frequência relativa categorizada de mulheres (número e % de mulheres) com reações adversas ao
medicamento, por MedDRA SOC, grupo de 2 mg de dienogeste - com base em dados agrupados de quatro ensaios
clínicos, incluindo 332 pacientes (100%).

Classificação por sistema

corpóreo

Comum

Incomum

Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático

Anemia (1; 0,3%)

Distúrbios

metabólicos

nutricionais

e Aumento de peso (12; 3,6%)

Diminuição de peso (1; 0,3%) Aumento de
apetite (1; 0,3%)

Distúrbios psiquiátricos

Humor deprimido (17; 5,1%)
Distúbrios do sonoI (7; 2,1%)
Nervosismo (5; 1,5%)
Perda de libido (5; 1,5%)
Humor alterado (4; 1,2%)

Ansiedade (2; 0,6%)
Depressão (2; 0,6%)
Oscilações de humor (1; 0,3%)

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia (30; 9,0%) Enxaqueca
(4; 1,2%)

Desequilíbrio do sistema nervoso autônomo
(3; 0,9%)
Distúrbio da atenção (2; 0,6%)

Distúrbios oculares

Ressecamento dos olhos (1; 0,3%)

Distúrbios

auditivos

labirinto

Zumbido (1; 0,3%)

Distúrbios cardíacos

Distúrbios inespecíficos do sistema
circulatório (1; 0,3%) Palpitações (1; 0,3%)

Distúrbios vasculares

Hipotensão (1; 0,3%)

Distúrbios

respiratórios,

torácicos e do mediastino

Dispneia (1; 0,3%)

Distúrbios gastrintestinais

Náuseas (14; 4,2%)
Dor abdominalII (12; 3,6%)
Flatulência (10; 3,0%)
Distensão abdominal (4; 1,2%)
Vômitos (4; 1,2%)

Diarreia (2; 0,6%)
Constipação (2; 0,6%)
Desconforto abdominal (2; 0,6%)
Inflamação

gastrintestinalIII

(2;

0,6%)
Gengivite (1; 0,3%)

Distúrbios da pele e dos tecidos
subcutâneos

Acne (17; 5,1%) Alopecia
(5; 1,5%)

Pele seca (3; 0,9%)
Hiperidrose (2; 0,6%)
Prurido (2; 0,6%)
Hirsutismo (1; 0,3%)
Onicólise (1; 0,3%)
Caspa (1; 0,3%)
Dermatite (1; 0,3%)
Crescimento anormal de pelos (1; 0,3%)
Reação de fotossensibilidade (1; 0,3%)
Distúrbio de pigmentação (1; 0,3%)

Distúrbios músculoesqueléticos e
do tecido conjuntivo

Dor nas costas (4; 1,2%)

Dor óssea (1; 0,3%)
Espasmos musculares (1; 0,3%)
Dor na extremidade (1;0,3%)
Peso nas extremidades (1; 0,3%)

Distúrbios renais e urinários

Infecção do trato urinárioIV (2; 0,6%)

Pietra ED

® (dienogeste)_com_rev_VPS_V08

Distúrbios

sistema

reprodutivo e das mamas

Desconforto

das mamasV

(18;

5,4%)
Cisto ovarianoVI (10; 3,0%)
Ondas de calor (9; 2,7%)
Sangramento

uterino/vaginal

incluindo gotejamento (spotting)VII
VIII (5; 1,5%)

Candidíase vaginal (3; 0,9%)
Ressecamento vulvovaginalIX (3;
0,9%)
Corrimento genitalX (2; 0,6%)
Dor pélvica (2; 0,6%)
Vulvovaginite atrófica (1; 0,3%)
Nódulo(s) mamário(s) (1; 0,3%)
Doença fibrocística da mama (1;
0,3)
Endurecimento da mama (1; 0,3%)

Distúrbios gerais e condições no
local da administração

Condições astênicasXI (10; 3,0%)
Irritabilidade (5; 1,5%)

EdemaXII (2; 0,6%)

* Foi utilizado o termo MedDRA (versão 11.0) mais apropriado para descrever uma determinada reação adversa. Sinônimos
ou condições relacionadas não estão listados, mas também devem ser considerados.

I distúrbios do sono consistem em distúrbio do sono (5; 1,5%), insônia (2; 0,6%)
II dor abdominal consiste em dor no abdome (5; 1,5%), dor no abdominal inferior (5; 1,5%), dor no abdominal superior (2;
0,6%)
III inflamação gastrintestinal consiste de inflamação gastrintestinal (1; 0,3%), gastrite (1; 0,3%)
IV infecção do trato urinário consiste em infecção do trato urinário (1; 0,3%), cistite (1; 0,3%)
V desconforto das mamas consiste em desconforto das mamas (11; 3,3%), ingurgitamento das mamas (4; 1,2%), dor nas
mamas (3; 0,9%)
VI cisto ovariano consiste em cisto ovariano (9; 2,7%), cisto ovariano hemorrágico (1; 0,3%)
VII sangramento vaginal/uterino incluindo gotejamento (spotting) consiste de sangramento uterino disfuncional (1; 0,3%),
metrorragia (1; 0,3%), menorragia (1; 0,3%), hemorragia uterina (1; 0,3%), hemorragia vaginal (1; 0,3%)
VIII de acordo com os registros de sangramento, ocorreram irregularidades no sangramento menstrual mais frequentemente,
mas de modo geral, não foram relatados como reação adversa pelas pacientes. Vide texto abaixo da tabela 1 para mais
informações.
IX ressecamento vulvovaginal consiste de ressecamento vulvovaginal (2; 0,6%), ressecamento da mucosa vaginal (1; 0,3%)
X corrimento genital consiste de corrimento genital (1; 0,3%) e corrimento vaginal (1; 0,3%)
XI condições astênicas consistem em fadiga (6; 1,8%), astenia (2; 0,6%), mal-estar (2; 0,6%)
XII edema consiste de edema (1; 0,3%), edema facial (1; 0,3%)

- Irregularidades do sangramento uterino
Os  padrões  de  sangramento  menstrual  foram  avaliados  sistematicamente  utilizando  os  diários  das  pacientes,  e  foram
analisados utilizando o método do período de referência de 90 dias (OMS). Durante o primeiro período de referência (por
exemplo,  primeiros  90  dias  de  tratamento  com  Pietra  ED®  (dienogeste):  os  seguintes  padrões  de  sangramento  foram
observados (n = 290; 100%): amenorreia (1,7%), sangramento pouco frequente (27,2%), sangramento frequente (13,4%),
sangramento  irregular  (35,2%),  sangramento  prolongado  (38,3%),  sangramento  normal,  isto  é,  nenhuma  das  categorias
anteriores (19,7%)XIII. Durante o quarto período de referência os seguintes padrões de sangramento foram observados (n =
149;  100%):  amenorreia  (28,2%),  sangramento  pouco  frequente  (24,2%),  sangramento  frequente  (2,7%),  sangramento
irregular  (21,5%),  sangramento  prolongado  (4,0%),  sangramento  normal,  isto  é,  nenhuma  das  categorias  anteriores
(22,8%)XIII.  Alterações  nos  padrões  de  sangramento  menstrual  foram  relatados  apenas  ocasionalmente  como  reações
adversas pelas pacientes (veja Tabela 1).
XIII  Totaliza  mais  de  100%  porque  uma  paciente  pode  ser enquadrada  em  mais  de  uma categoria  simultaneamente,  por
exemplo,
“sangramento frequente” e “sangramento irregular”.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Estudos de toxicidade aguda realizados com Pietra ED® (dienogeste) não indicaram risco de efeitos adversos agudos em
caso de ingestão inadvertida de múltiplas doses terapêuticas diárias. Não há antídoto específico. Vinte a 30 mg de dienogeste
por dia (dose 10 a 15 vezes mais elevada do que dienogeste) por mais de 24 semanas de uso foram muito bem toleradas.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pietra ED

® (dienogeste)_com_rev_VPS_V08

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações
relacionadas

26/03/2015

0266522151

10457

SIMILAR -

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

- RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

2 mg

14/04/2015

0322634154

10450

SIMILAR -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula - RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

Identificação do

Medicamento

VPS

Comprimido

revestido

2 mg

03/11/2016

2447706161

10450

SIMILAR -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula - RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

4. O que devo
saber antes de

usar este

medicamento

VPS

Comprimido

revestido

2 mg

29/11/2019

3300929195

10450

SIMILAR -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula - RDC

60/12

09/10/2018

0980048/18

-4

10507

SIMILAR -

Modificação

Pós-registro -

CLONE

(ampliação do

prazo de

validade)

04/11/2019

7. Cuidados de

armazenamento

medicamento

VPS

Comprimido

revestido

2 mg

24/01/2020

0236898206

10450

SIMILAR -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula - RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

3.Característica

farmacológicas

8. Posologia e

modo de usar

9.Reações

adversas

VPS

Comprimido

revestido

2 mg

02/03/2021

0822472212

10450

SIMILAR -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula - RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados de

armazenamento

do medicamento

9.Reações

adversas

VPS

Comprimido

revestido

2 mg

28/10/2021

4263618/21-1

10450

SIMILAR -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula - RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

- Identificação

do medicamento
2. Resultados de

eficácia

3. Características

farmacológicas

Contraindicações

5. Advertências

e precauções
6. Interações

medicamentosas

8. Posologia e

modo de usar

9. Reações

adversas

- Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

2 mg