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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Plaq®

(bissulfato de clopidogrel)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido 75 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
bissulfato de clopidogrel* ................................................................................................................................................. 97,88 mg
excipientes ** q.s.p. ................................................................................................................................................... 1 comprimido
* Equivalente à 75 mg de clopidogrel base.
**Excipientes: macrogol, manitol, celulose microcristalina, hiprolose, óleo vegetal hidrogenado e opadry II branco

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Plaq®  (bissulfato  de  clopidogrel)  é  indicado  para  a  prevenção  secundária  dos  eventos  aterotrombóticos  [infarto  agudo  do
miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) e morte vascular] em pacientes adultos que apresentaram IAM ou AVC
recente ou doença arterial periférica estabelecida.
Síndrome Coronária Aguda (SCA):
Nos pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IAM sem onda Q), incluindo tanto aqueles controlados
clinicamente, quanto os submetidos à Intervenção Coronária Percutânea (ICP) (com ou sem colocação de stent), Plaq® (bissulfato
de clopidogrel) demonstrou uma redução na taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM ou AVC,
assim como na taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM, AVC ou isquemia refratária.
Para os pacientes com IM com elevação do segmento ST, clopidogrel mostrou reduzir a relação de morte por qualquer causa e a
relação do desfecho combinado de morte, reinfarto ou AVC.

Plaq® (bissulfato de clopidogrel) 75 mg é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos
em:

Fibrilação atrial
Em pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuem pelo menos um fator de risco para eventos vasculares e que não podem
fazer uso de terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) [ex. risco específico de hemorragia, avaliação médica de que o
paciente  é  incapaz  de  cumprir  com  o  monitoramento  pela  RNI  (razão  normalizada  internacional)  ou  que  o  uso  de  AVK  é
inapropriado], Plaq® (bissulfato de clopidogrel) é indicado em combinação com o ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de
eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral (AVC). Plaq® (bissulfato de clopidogrel) em
combinação  com  AAS  demonstrou  reduzir  a  taxa  do  desfecho  combinado  de  AVC,  infarto  do  miocárdio  (IM),  embolismo
sistêmico  fora  do  sistema  nervoso  central,  ou  morte  vascular,  basicamente  devido  à  redução  de  AVC  (vide  item  2.
RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Em pacientes com fibrilação atrial com risco aumentado para eventos vasculares, que podem fazer uso de terapia com AVK,
estes demonstraram ter um benefício clínico melhor que o AAS isoladamente ou em combinação com clopidogrel na redução de
AVC.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A evidência clínica para a eficácia de clopidogrel é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de 88.000 pacientes:
o estudo CAPRIE [clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de eventos isquêmicos], uma comparação
de clopidogrel com AAS, e o estudo CURE (clopidogrel na angina instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o
CLARITY-TIMI 28 (clopidogrel como terapia de reperfusão adjuntivo-trombólise no IM) e os estudos COMMIT/CCS-2 (estudo
de  clopidogrel  e  metoprolol  no  IM/segundo  estudo  cardíaco  chinês)  e  o  estudo  ACTIVE-A  (estudo  do  clopidogrel  com
irbesartana na prevenção de eventos vasculares na fibrilação atrial) comparando clopidogrel com placebo, ambos administrados
em associação com AAS e outra terapia padrão.

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Infarto  do  Miocárdio  (IM)  Recente,  Acidente  Vascular  Cerebral  (AVC)  ou  Doença  Arterial  Periférica  (DAP)
Estabelecida
O estudo CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, 1996) incluiu 19.185 pacientes e comparou clopidogrel (75 mg/dia) com AAS
(325 mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam: 1) IM recente (até 35 dias), 2) AVC isquêmico recente (até 6 meses)
com  ao  menos  uma  semana  de  sinais  neurológicos  residuais  ou  3)  DAP  estabelecida.  Os  pacientes  receberam  tratamento
randomizado por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos). O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência
de novo AVC isquêmico (fatal ou não), novo IM (fatal ou não) ou outro óbito vascular. Os óbitos não facilmente atribuídos a
causas não vasculares foram todos classificados como vasculares.
Os resultados demonstraram que o clopidogrel foi associado com uma menor incidência de eventos de qualquer natureza.
Embora o estudo CAPRIE não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do clopidogrel sobre o AAS no subgrupo
de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos devido à doença vascular periférica
(especialmente aqueles que também tinham histórico de IM) e menor em pacientes com AVC. Nos pacientes que foram incluídos
no estudo apenas com base no IM, o clopidogrel não foi numericamente superior ao AAS.

Síndrome Coronária Aguda (SCA)
O estudo CURE (The CURE Trial Investigators, 2001) incluiu 12.562 pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) sem
elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem onda Q) apresentando quadro de dor precordial ou sintomas consistentes
com  isquemia  dentro  das  24  horas.  Os  pacientes  deveriam  apresentar  alterações  eletrocardiográficas  compatíveis  com  nova
isquemia (sem elevação do segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do
limite normal.
Os pacientes foram randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300 mg seguido de dose diária de 75 mg)
ou placebo, e foram acompanhados por até um ano. Os pacientes também receberam AAS (em dose única diária de 75 mg a 325
mg) e outra terapia padrão, como por exemplo heparina. No estudo CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente
antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de
sangramento entre clopidogrel + AAS e AAS em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com
heparina.
A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito cardiovascular, IM ou AVC isquêmico), foi 9,3% no
grupo tratado com clopidogrel e 11,41% no grupo placebo, com 20% de redução do risco relativo para o grupo tratado com
clopidogrel.
Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito cardiovascular, IM, AVC, isquemia
refratária) no grupo tratado com clopidogrel e 18,83% no grupo tratado com placebo, uma redução de 14% no risco relativo para
o grupo tratado com clopidogrel.
No grupo tratado com clopidogrel, cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos frequentemente do que no
grupo tratado com placebo.
O benefício de clopidogrel foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).

No  estudo  CURE,  o  uso  de  clopidogrel  foi  associado  com  uma  menor  incidência  de  óbito  cardiovascular,  IM  ou  AVC  em
populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com clopidogrel foram independentes do uso
de outras terapias cardiovasculares agudas, ou em longo prazo.
Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de clopidogrel foi avaliada em dois estudos:
CLARITY (Sabatine MS et al, 2005) e COMMIT (COMMIT collaborative group, 2005).
O estudo CLARITY incluiu 3.491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e com tratamento
trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (dose de ataque de 300 mg, seguido de 75
mg/dia) ou placebo até angiografia, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam AAS (dose de ataque de 150 a 325 mg seguido
de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico, e quando apropriado, heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados por
30 dias.
O  desfecho  primário  foi  um  desfecho  composto  de  oclusão  da  artéria  relacionada  ao  infarto  (ARI)  no  angiograma  pré-alta
(definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito ou IM recorrente no momento do início da angiografia coronária.
O  número  de  pacientes  que  atingiram  o  desfecho  primário  foi  15,0%  no  grupo  tratado  com  clopidogrel  e  21,7%  no  grupo
recebendo placebo, mas a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de vaso.
O estudo COMMIT incluiu 45.852 pacientes com sintomas suspeitos de IM há menos de 24 horas, com anormalidades no ECG
(isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (75
mg/dia) ou placebo, em combinação com AAS (162 mg/dia), por 28 dias ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro.
Os desfechos coprimários foram óbito por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito.
O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de óbito por qualquer causa em 7% e o risco relativo da combinação de
reinfarto, AVC ou óbito em 9%.

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O efeito do clopidogrel não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o efeito foi similar
em subgrupos não pré-especificados incluindo aqueles baseados na localização do infarto, classe Killip ou histórico de IM
anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito cuidadosamente.

Descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda (SCA)
A mudança de um inibidor do receptor P2Y12 mais potente para o clopidogrel, em associação com a aspirina após a fase aguda
da SCA, foi avaliada em dois estudos randomizados patrocinados pelo investigador - TOPIC e TROPICAL-SCA - com dados
de resultados clínicos.
O benefício clínico proporcionado pelos inibidores P2Y12 mais potentes, ticagrelor e prasugrel, em seus estudos principais, está
relacionado a uma redução significativa dos eventos isquêmicos recorrentes (incluindo trombose aguda e subaguda de stent,
infarto do miocárdio e revascularização urgente). Embora o benefício isquêmico tenha sido consistente ao longo do primeiro
ano, uma maior redução na recorrência isquêmica pós-SCA foi observada durante os dias iniciais após o início do tratamento.
Em  contraste,  as  análises  post-hoc  demonstraram  aumentos  estatisticamente  significativos  no  risco  de  sangramento  com  os
inibidores P2Y12 mais potentes, ocorrendo predominantemente durante a fase de manutenção, após o primeiro mês pós-SCA.
TOPIC e TROPICAL-ACS foram projetados para estudar como mitigar os eventos de sangramento, mantendo a eficácia.

TOPIC (tempo de inibição de plaquetas após a Síndrome Coronária Aguda)
Este estudo aberto, randomizado e patrocinado pelo investigador incluiu pacientes com SCA que necessitaram de Intervenção
Coronária Percutânea (ICP). Pacientes utilizando aspirina e um bloqueador P2Y12 mais potente e sem eventos adversos em um
mês, foram designados a trocar a dose fixa de aspirina por clopidogrel (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome
Coronária Aguda) ou a continuação de seu esquema medicamentoso (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome
Coronária Aguda inalterado). No total, 645 dos 646 pacientes com STEMI (infarto do miocárdio com elevação do segmento ST)
ou NSTEMI (infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST) ou angina instável foram analisados  [descalonamento de
agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda (n = 322); descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome
Coronária  Aguda  inalterado  (n  =  323)].  Foi  realizado  acompanhamento  por  1  ano  com  316  pacientes  (98,1%)  no  grupo
descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda, e 318 pacientes (98,5%) no grupo descalonamento
de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado. A mediana de acompanhamento para ambos os grupos foi
de 359 dias. As características da coorte estudada foram semelhantes nos dois grupos.
O  desfecho  primário,  um  composto  de  morte  cardiovascular,  acidente  vascular  cerebral,  revascularização  urgente  e  BARC
(Bleeding Academic Research Consortium) sangramento ≥ 2 em 1 ano pós SCA, ocorreu em 43 pacientes (13,4%) no grupo
descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda e em 85 pacientes (26,3%) no grupo descalonamento
de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado (p < 0,01). Esta diferença estatisticamente significativa foi
principalmente causada por menos eventos de sangramento, sem diferença relatada em desfechos isquêmicos (p = 0,36), enquanto
BARC sangramento ≥ 2 ocorreu com menos frequência no grupo com descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome
Coronária Aguda (4,0%) versus 14,9% no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda
inalterado (p < 0,01). Os eventos de sangramento definidos como todos os BARC ocorreram em 30 pacientes (9,3%) no grupo
descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda e em 76 pacientes (23,5%) no grupo descalonamento
de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado (p < 0,01).

TROPICAL-SCA (testando a capacidade de resposta à inibição plaquetária no tratamento antiplaquetário crônico na
Síndrome Coronária Aguda)
O estudo aberto, randomizado e patrocinado pelo investigador incluiu 2.610 pacientes com SCA positivos para biomarcadores
após Intervenção Coronária Percutânea (ICP) bem-sucedida. Os pacientes foram randomizados para receber prasugrel 5 ou 10
mg/dia (Dias 0-14) (n = 1.306), ou prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias 0-7), em seguida, de-escalated para clopidogrel 75 mg/dia
(Dias 8-14) (n = 1.304), em combinação com AAS (< 100 mg/dia). No dia 14, foi realizado o teste da função plaquetária. Os
pacientes apenas com prasugrel continuaram com prasugrel durante 11,5 meses.
Os  pacientes  não  escalados  foram  submetidos  a  testes  de  alta  reatividade  plaquetária  (ARP).  Se  as  unidades  ARP  ≥  46,  os
pacientes  foram  escalados  de  volta  para  prasugrel  5  ou  10  mg/dia  por  11,5  meses;  se  ARP  <  46  unidades,  os  pacientes
continuaram  com  clopidogrel  75  mg/dia  por  11,5  meses.  Portanto,  o  braço  de  reescalonamento  apresentava  pacientes  com
prasugrel (40%) ou clopidogrel (60%). Todos os pacientes continuaram com aspirina e foram acompanhados por um ano.

O  desfecho  primário  foi  a  incidência  combinada  de  morte  CV,  infarto  do  miocárdio,  acidente  vascular  cerebral  e  grau  de
sangramento BARC ≥ 2 no mês 12. O estudo atingiu seu desfecho primário de mostrar não-inferioridade - 95 pacientes (7%) no
grupo de descalonamento guiado e 118 pacientes (9%) no grupo controle (p não-inferioridade = 0,0004) tiveram um evento. O
descalonamento guiado não resultou em aumento do risco combinado de eventos isquêmicos (2,5% no grupo de descalonamento
versus 3,2% no grupo controle; p não-inferioridade = 0,0115), nem no desfecho secundário principal do sangramento BARC ≥
2 [(5%) no grupo de descalonamento versus 6% no grupo controle (p = 0,23)]. A incidência cumulativa de todos os eventos de
sangramento (BARC classe 1 a 5) foi de 9% (114 eventos) no grupo descalonamento guiado versus 11% (137 eventos) no grupo
controle (p = 0,14).

Fibrilação atrial
Os  estudos  ACTIVE-W  (Connolly  SJ  et  al,  2006)  e  ACTIVE-A  (Connolly  SJ  et  al,  2009),  ensaios  separados  do  programa
ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco associado para eventos vasculares.

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Baseado  nos  critérios  de  inclusão,  os  médicos  incluíram  pacientes  no  ACTIVE-W  se  eles  fossem  candidatos  à  terapia  com
antagonistas da vitamina K (AVK) (como a varfarina). O estudo ACTIVE-A incluiu pacientes que não podiam receber terapia
com AVK por não estarem aptos ou por recusa em receber o tratamento. O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento
com AVK foi mais efetivo que com clopidogrel e AAS.
O estudo ACTIVE-A (n = 7.554) foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e comparou clopidogrel
75mg/dia + AAS (n = 3.772) a placebo + AAS (n = 3.782). A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes
foram tratados por até 5 anos.
Os pacientes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA) documentada, (FA
permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos últimos 6 meses), e tinham pelo menos um dos seguintes
fatores de risco: idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e diabetes mellitus necessitando de medicamento, ou
IM  previamente  documentado  ou  doença  arterial  coronária  documentada;  hipertensão  sistêmica  tratada;  acidente  vascular
cerebral (AVC) anterior, ataque isquêmico transitório (AIT), ou embolia sistêmica fora do sistema nervoso central; disfunção
ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%; ou doença vascular periférica documentada. O escore
médio CHADS2 foi 2,0 (faixa 0-6).
Setenta  e  três  por  cento  (73%)  dos  pacientes  inscritos  no  estudo  ACTIVE-A  estavam  impossibilitados  de  usar  AVK  por
determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão normalizada internacional), predisposição
a queda ou trauma encefálico ou risco específico de hemorragia; para 26% dos pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa
dos pacientes em usar AVK.
A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ≥ 75 anos. Um total
de 23,0% dos pacientes recebeu antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e 25,4% estatinas.
O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IM, embolismo sistêmico
fora do sistema nervoso central ou morte vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com clopidogrel + AAS e 924 (24,4%)
no grupo placebo + AAS.

O benefício de clopidogrel + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa
de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo + AAS.
A redução no risco de eventos vasculares importantes no grupo tratado com clopidogrel + AAS foi devida principalmente a
grande  redução  na  incidência  de  AVC.  Os  AVCs  ocorreram  em  296  (7,8%)  pacientes  recebendo  clopidogrel  +  AAS  e  408
(10,8%) pacientes recebendo placebo + AAS.
A taxa de AVC isquêmico foi significativamente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS que no grupo placebo + AAS (6,2%
vs. 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).
O  risco  de  AVC  de  qualquer  gravidade  foi  reduzido  com  o  uso  de  clopidogrel  +  AAS.  Além  disso,  46  menos  AVCs  não
incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com clopidogrel + AAS em comparação com placebo
+ AAS.
Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado com clopidogrel + AAS (redução do risco relativo), 21,9%;
IC 95%, -3% a 40,7%; p = 0,08). As taxas de embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central e mortes por causas vasculares
foram similares entre os dois grupos.
A eficácia do clopidogrel + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa
de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo + AAS.
O clopidogrel + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número total de dias de
hospitalização por causas cardiovasculares foi 30.276 para clopidogrel + AAS e 34.813 para placebo + AAS.
O efeito de clopidogrel + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares importantes) e AVC foi consistente em todos
os subgrupos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in
patients  with  ST-elevation  myocardial  infarction  treated  with  fibrinolytics.  The  PCI-CLARITY  Study.  JAMA.  2005;
294(10):1224-1232.

CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events
(CAPRIE). Lancet. 1996; 348:1329-1339.

The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without
ST-segment elevation; the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators (CURE). N Engl J
Med. 2001; 345(7):494-502.

COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised
placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607–21.

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Collet JP, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a
cohort study. Lancet. 2009 Jan;373(9660):309-17.

Sibbing D, Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary
intervention. Eur Heart J. 2009 Apr;30(8):916-22.

Giusti B, et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent
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Simon T, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med. 2009 Jan;360(4):363-
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Connolly SJ, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial ﬁbrillation in the Atrial ﬁbrillation Clopidogrel
Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367:1903–
12.

Trenk D, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with
adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents. J Am Coll
Cardiol. 2008 May;51(20):1925-34.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
O  clopidogrel  é  um  pró-fármaco,  e  um  de  seus  metabólitos  é  inibidor  da  agregação  plaquetária.  O  clopidogrel  deve  ser
metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 para produzir o metabólito ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito
ativo  de  clopidogrel  inibe,  seletivamente,  a  ligação  da  adenosina  difosfato  (ADP)  ao  seu  receptor  plaquetário  P2Y12,  e
subsequente, ativação do complexo glicoproteico GPIIb/IIIa mediado por ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária.
Devido  à  ligação  irreversível,  as  plaquetas  expostas  estão  com  suas  vidas  úteis  afetadas  (aproximadamente  7-10  dias)  e  a
recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária
induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação
de ADP.
Nem  todos  os  pacientes  terão  inibição  plaquetária  adequada,  uma  vez  que  o  metabólito  ativo  é  formado  pelas  enzimas  do
citocromo P450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras drogas.
Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a partir do
primeiro dia, e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre
o  terceiro  e  o  sétimo  dia  de  administração.  Uma  vez  descontinuado  o  tratamento,  a  agregação  plaquetária  e  o  tempo  de
sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em geral.

Farmacocinética

Absorção: após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico médio do nível
plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu aproximadamente 45
minutos após a ingestão. A absorção é de pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de metabólitos de clopidogrel.

Distribuição: o clopidogrel e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro às proteínas do
plasma humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na concentração de 100 mg/L.

Metabolismo: o clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. O clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas
principais:  uma  mediada  pelas  esterases  conduzindo  à  hidrólise  em  seus  derivados  de  ácido  carboxílico  inativos  (85%  do
metabólito circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado a um
metabólito intermediário: 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel resulta
na formação de metabólito ativo, um tiol derivado de clopidogrel. O metabólito ativo é formado principalmente pelo CYP2C19
com contribuições de várias outras enzimas CYP, incluindo CYP1A2 CYP2B6 e CYP3A4. O metabólito ativo tiol liga-se rápida
e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente inibindo a agregação plaquetária.
O Cmáx do metabólito ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de clopidogrel do que após 4 dias na
dose de manutenção de 75 mg. O Cmáx ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

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Eliminação: após administração oral de clopidogrel marcado com 14C, em seres humanos, aproximadamente 50% são excretados
na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após dose oral única de 75 mg, o clopidogrel
apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal metabólito circulante (inativo) foi de
8 horas, após administração única e em dose repetida.

Farmacogenética: a CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e intermediário (2-oxo-clopidogrel). Os efeitos
antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo de clopidogrel, medido pelo ensaio ex vivo da agregação plaquetária,
difere segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1 corresponde ao funcionamento total do metabolismo,
enquanto os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela
maioria dos alelos para função reduzida em metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos associados
à ausência ou redução do metabolismo são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8.
Um  paciente  em  condição  de  metabolizador  lento  irá  possuir  dois  alelos  sem  função,  conforme  descrito  anteriormente.  As
frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4%
para negros e 14% para chineses.
Um  estudo  cruzado  em  40  indivíduos  sadios,  10  em  cada  grupo  de  metabolizadores  da  CYP2C19  (ultrarrápido,  extensivo,
intermediário e lento) avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando 300 mg seguido de 75 mg/dia e 600 mg
seguido de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas diferenças fundamentais na exposição
do  metabólito  ativo  e  inibição  média  de  agregação  plaquetária  (IAP)  entre  metabolizadores  ultrarrápidos,  extensivos  e
intermediários.  Em  metabolizadores  lentos,  a  exposição  do  metabólito  ativo  foi  reduzida  em  63-71%,  comparada  aos
metabolizadores  extensivos.  Após  a  posologia  de  300  mg/75  mg,  as  respostas  antiplaquetárias  foram  reduzidas  nos
metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5 µM) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5), quando comparado a IAP de 39% (24
horas) e 58% (dia 5) nos metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando
os metabolizadores lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito ativo foi maior que com a dose de
300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (dia 5), os quais foram maiores que em metabolizadores lentos
recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram similares ao outro grupo de metabolizadores da CYP2C19, recebendo a dose de 300
mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.
Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado de equilíbrio, foi demonstrado
que a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários e 72% para metabolizadores lentos,
enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 µM) foi reduzida com diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente,
quando comparada aos metabolizadores extensivos.
A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada em testes
controlados, prospectivos e randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para avaliar este efeito em
pacientes tratados com clopidogrel para os quais há resultados de genotipagem: CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428),
CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477), e ACTIVE-A (n = 601), bem como um número de estudos de
coorte divulgados.
Em  3  dos  estudos  de  coorte  (Collet,  Sibbing,  Giusti)  e  TRITON-TIMI  38,  o  grupo  combinado  de  pacientes  com  estado
metabolizador intermediário ou lento tiveram uma taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e AVC) ou trombose de
stent comparada aos metabolizadores extensivos.
Em um estudo de coorte (Simon) e CHARISMA, uma taxa de evento aumentada foi observada somente em metabolizadores
lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.
Em um estudo de coorte (Trenk), CURE, CLARITY e ACTIVE-A, não foi observado taxa de evento aumentado nos estados dos
metabolizadores.
Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores lentos.

Populações especiais
A farmacocinética do metabólito ativo de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.

Sexo: em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, menor inibição da agregação
plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de sangramento. Em um grande
estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência de desfechos clínicos, outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos
laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e mulheres.

Pacientes idosos: em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram encontradas
diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em pacientes idosos.

Pacientes Pediátricos: não há dados disponíveis.

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Pacientes  com  insuficiência  hepática:  após  doses  repetidas  de  75  mg  diários  de  bissulfato  de  clopidogrel  por  10  dias  em
pacientes com insuficiência hepática severa, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi semelhante à observada
em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi semelhante nos dois grupos.
Pacientes  com  insuficiência  renal:  após  doses  diárias  repetidas  de  75  mg  de  bissulfato  de  clopidogrel,  em  pacientes  com
insuficiência renal severa (clearance de creatinina de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP
foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o prolongamento do tempo de sangramento foi similar
ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de bissulfato de clopidogrel por dia.

Etnia: a prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo lento e intermediário de CYP2C19 difere conforme a
etnia (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética e Farmacogenética). Dados limitados da
literatura em populações asiáticas estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados
clínicos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Farmacologia animal
Estudos  de  farmacologia  de  segurança  não  revelaram  nenhum  efeito  relevante  no  sistema  nervoso  central,  sistemas
cardiovascular, respiratório, gastrintestinal e renal.

Toxicidade aguda
Em doses muito elevadas (≥ 1.500 mg/kg), uma tolerância gástrica fraca (erosões gástricas e/ou vômitos) de clopidogrel foi
relatada em ratos, camundongos e babuínos.

Toxicidade crônica
Durante estudos pré-clínicos em ratos e babuínos, os efeitos mais frequentemente observados em doses muito altas (mais de 300
vezes a dose terapêutica de 75 mg/dia com base em mg/kg) foram gastrite aguda, erosões gástricas e/ou vômitos. Em doses mais
baixas, observou-se aumento no peso do fígado em camundongos, ratos e babuínos, associados a aumentos nos níveis plasmáticos
de colesterol em ratos e babuínos e uma ligeira hipertrofia do retículo endoplasmático liso em hepatócitos centrilobulares em
ratos.  Não  foram  observadas  alterações  histopatológicas  em  camundongos  ou  babuínos.  Os  achados  do  fígado  foram  uma
consequência  de  um  efeito  nas  enzimas  metabolizadoras  hepáticas  observadas  em  altas  doses,  um  fenômeno  geralmente
reconhecido como não tendo relevância para humanos que recebem doses terapêuticas mais baixas. Após um ano de tratamento
em doses que representam pelo menos 7 vezes (ratos) ou entre 10 ou 23 vezes (babuínos), a exposição observada em humanos
que recebem a dose clínica de 75 mg/dia, nenhum destes efeitos foi observado.

Carcinogenicidade
Não houve evidência de tumorigenicidade quando o clopidogrel foi administrado durante 78 semanas em camundongo e em 104
semanas  em  ratos  com  doses  de  até  100  mg/kg/dia,  o  que  proporcionou  exposições  ao  plasma  >  25  vezes  a  dose  diária
recomendada em humanos de 75 mg/dia.

Genotoxicidade
O clopidogrel foi testado em uma gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo e não mostrou atividade genotóxica.

Teratogenicidade e prejuízo na fertilidade
Verificou-se que clopidogrel não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não foi teratogênico em ratos ou
coelhos (em doses até 52 vezes a dose humana recomendada em mg/m2).
Quando  administrado  a  ratos  em  lactação,  o  clopidogrel  causou  um  ligeiro  atraso  no  desenvolvimento  da  prole.  Estudos
farmacocinéticos específicos realizados com clopidogrel radiomarcado, mostraram que o composto original ou seus metabolitos
são excretados no leite. Consequentemente, um efeito direto (ligeira toxicidade), ou um efeito indireto (baixa palatabilidade) não
pode ser excluído.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto.
Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Distúrbios hematológicos e sangramento
Devido  ao  risco  de  sangramento  e  efeitos  hematológicos  indesejáveis,  a  contagem  de  células  sanguíneas  e/ou  outros  testes
apropriados  devem  ser  considerados  sempre  que  surgirem  sintomas  clínicos  suspeitos  durante  o  tratamento  (vide  item  9.
REAÇÕES ADVERSAS). Devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante de varfarina e clopidogrel
deve ser realizada com cautela.

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Como qualquer outro agente antiplaquetário, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco
aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas, e em pacientes que estejam sob
tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs),
ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) ou fortes indutores do CYP2C19. Devido ao risco aumentado de
hemorragia, a terapia antiplaquetária tripla (clopidogrel + aspirina + dipiridamol) para prevenção secundária de AVC não é
recomendada  em  pacientes  com  AVC  isquêmico  não  cardioembólico  agudo  ou  ataque  isquêmico  transitório  (AIT).  Se  um
paciente for submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito antiplaquetário, clopidogrel deve ser descontinuado 5
a 7 dias antes da cirurgia.

O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tiveram lesões com propensão
a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que podem induzir lesões gastrintestinais (como ácido
acetilsalicílico  -  AAS  e  anti-inflamatórios  não  esteroidais  -  AINEs)  devem  ser  usados  com  cautela  em  pacientes  tomando
clopidogrel.

Os pacientes devem ser avisados que pode demorar mais que o usual para parar o sangramento quando eles tomarem clopidogrel
isolado ou em combinação com AAS, e que devem relatar qualquer sangramento incomum (local ou duração) ao médico. Os
pacientes devem informar aos médicos e dentistas que eles estão tomando clopidogrel antes que qualquer cirurgia seja marcada
e antes de tomar qualquer outro medicamento.

Em  caso  de  suspeita  de  dengue,  ou  quando  associado  a  outros  medicamentos  que  aumentem  o  efeito  hemorrágico,  a
prescrição  deste  medicamento  ou  a  manutenção  do  tratamento  com  ele  deve  ser  reavaliada,  devido  a  seu  potencial
hemorrágico.

Acidente vascular cerebral recente
Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico transitório ou AVC recente, a associação
de AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores. Portanto, esta associação deve ser feita com precaução fora
de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados.

Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)
Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) após o uso de clopidogrel, algumas
vezes após uma pequena exposição ao clopidogrel. Isto se caracteriza por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática,
podendo estar associada com sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma condição potencialmente fatal,
requerendo tratamento imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática).

Hemofilia adquirida
Hemofilia adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de
Tromboplastina  Parcial  ativada  (TTPa)  com  ou  sem  sangramento,  hemofilia  adquirida  deve  ser  considerada.  Pacientes  com
diagnóstico  confirmado  de  hemofilia  adquirida  devem  ser  monitorados  e  tratados  por  especialistas  e  clopidogrel  deve  ser
descontinuado.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma menos do
metabólito  ativo  de  clopidogrel  e  tem  um  efeito  menor  na  função  plaquetária.  Os  metabolizadores  lentos  com  síndrome
coronariana  aguda  ou  submetidos  a  intervenção  coronariana  percutânea  tratados  com  clopidogrel  nas  doses  recomendadas,
podem apresentar maiores taxas de eventos cardiovasculares do que os pacientes com função da CYP2C19 normal (vide item 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética e Farmacogenética).

Espera-se que o uso de drogas que induzam a atividade do CYP2C19 resulte no aumento dos níveis do metabólito ativo do
clopidogrel e podem potencializar o risco de sangramento. Como precaução, o uso concomitante de fortes indutores do CYP2C19
deve ser desencorajado (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Testes para identificar o genótipo CYP2C19 estão disponíveis; estes testes podem ser usados como ajuda na determinação da
estratégia terapêutica. Considerar o uso de doses maiores de clopidogrel em pacientes que são conhecidamente metabolizadores
lentos da CYP2C19 (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacogenética e item 8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR).

Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas
Pacientes  devem  ser  avaliados  quanto  ao  histórico  de  hipersensibilidade  às  tienopiridinas  (como  clopidogrel,  ticlopidina,
prasugrel),  já  que  reatividade  cruzada  entre  tienopiridinas  tem  sido  reportada  (vide  item  9.  REAÇÕES  ADVERSAS).  As

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tienopiridinas  podem  causar  reações  alérgicas  moderadas  a  severas,  tais  como:  rash,  angioedema,  ou  reações  cruzadas
hematológicas como trombocitopenia e neutropenia.
Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina pode ter maior risco de
desenvolvimento  da  mesma  ou  nova  reação  a  outra  tienopiridina.  Aconselha-se  monitoramento  dos  sinais  de  sensibilidade
cruzada em pacientes com alergia conhecida às tienopiridinas.
Populações especiais
Insuficiência renal: a experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal severa.  Portanto, clopidogrel
deve ser usado com cautela nesta população.

Doença hepática: a experiência é limitada em pacientes com doença hepática severa que possam apresentar diátese hemorrágica.
O clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.

Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas
Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico dos pacientes após administração
de clopidogrel.

Gravidez e lactação
Plaq® (bissulfato de clopidogrel) não deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinião do médico seja evidente a sua
necessidade.

Categoria  de  risco  na  gravidez:  categoria  B.  Este  medicamento  não  deve  ser  utilizado  por  mulheres  grávidas  sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Visto que muitos fármacos são excretados no leite materno, e devido ao risco potencial de reações adversas sérias no lactente,
deve-se  tomar  a  decisão  de  interromper  a  amamentação  ou  descontinuar  o  tratamento  com  este  fármaco,  considerando-se  a
importância deste para a mãe.
Estudos realizados em ratos demonstraram que o clopidogrel e/ou os seus metabólitos são excretados no leite. Não se sabe se
este medicamento é excretado no leite humano.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos associados com o risco de hemorragia: existe um risco aumentado de hemorragia devido ao efeito potencial
aditivo. A administração concomitante de medicamentos associados ao risco de hemorragia deve ser feita com precaução. (vide
“Advertências e Precauções”).

Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi estudada em pacientes
com IM agudo. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar àquela observada quando trombolíticos e
heparina foram administrados concomitantemente com AAS (ácido acetilsalicílico).

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: como uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores da glicoproteína
IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes injetáveis: em um estudo clínico realizado em indivíduos saudáveis, o clopidogrel não exigiu modificação da
dose de heparina ou alterou o efeito da heparina na coagulação. A coadministração de heparina não teve efeito sobre a inibição
da agregação plaquetária induzida por clopidogrel. Como a interação farmacodinâmica de clopidogrel e heparina é possível, o
uso concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante  oral:  devido  ao  risco  aumentado  de  sangramento,  a  administração  concomitante  de  varfarina  e  clopidogrel
necessita ser avaliada com cautela.

Ácido acetilsalicílico: não modificou a inibição mediada por clopidogrel da agregação plaquetária induzida por ADP, mas o
clopidogrel  potencializou  o  efeito  do  ácido  acetilsalicílico  na  agregação  plaquetária  induzida  por  colágeno.  No  entanto,  a
administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico, duas vezes ao dia, por um dia, não aumentou significativamente
o  prolongamento  do  tempo  de  sangramento  induzido  pelo  consumo  de  clopidogrel.    Como  uma  possível  interação
farmacodinâmica entre o clopidogrel e o AAS, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto,
a associação de clopidogrel e AAS (75 - 325 mg, uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

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Anti-inflamatórios  não  esteroidais  (AINEs):  em  estudo  clínico  realizado  em  voluntários  saudáveis,  a  administração
concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue gastrintestinal oculta. No entanto, devido à falta de estudos
de interação com outros AINEs, atualmente não está claro se existe um risco aumentado de sangramento gastrintestinal com
todos os AINEs. Consequentemente, os AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): uma vez que estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e
aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel e os ISRSs devem ser realizados com cautela.

Outras terapias concomitantes:

Indutores do CYP2C19
Como o clopidogrel é parcialmente metabolizado em seu metabólito ativo pelo CYP2C19, com o uso de drogas que induzem a
atividade dessa enzima espera-se que resulte em níveis aumentados do metabólito ativo do clopidogrel
A rifampicina induz fortemente o CYP2C19, resultando em um nível aumentado do metabólito ativo do clopidogrel e na inibição
plaquetária,  que  em  particular  podem  potencializar  o  risco  de  sangramento.  Como  precaução,  o  uso  concomitante  de  fortes
indutores do CYP2C19 deve ser desencorajado (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Inibidores do CYP2C19
Uma vez que clopidogrel é metabolizado em seu metabólito ativo parcialmente pela enzima CYP2C19, seria esperado que o uso
de medicamentos que inibem a atividade desta enzima, resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel. A
relevância clínica desta interação é indeterminada. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por
exemplo,  omeprazol  e  esomeprazol)  é  desaconselhado  (vide  itens  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  –
Farmacocinética  e  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES).  Caso  um  inibidor  de  bomba  de  prótons  seja  usado
concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80 mg. Em um destes estudos,
os  dois  fármacos  foram  administrados  no  mesmo  horário  e  no  segundo  estudo,  com  diferença  de  12  horas.  Estes  estudos
demonstraram resultados similares, onde houve a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição
da agregação plaquetária.
Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol 80 mg, observou-se também a
diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária, porém, com índices
menores que os observados com o omeprazol.

Não  foram  observadas  interações  farmacodinâmicas  clinicamente  significativas  quando  da  administração  concomitante  de
clopidogrel  e  atenolol,  nifedipina  ou  atenolol  e  nifedipina  concomitantemente.  Além  disso,  a  atividade  farmacodinâmica  de
clopidogrel não foi significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital ou estrogênio.

As  farmacocinéticas  da  digoxina  ou  da  teofilina  não  foram  alteradas  pela  administração  concomitante  de  clopidogrel.  Os
antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.

Embora a administração de 75 mg/dia de clopidogrel não tenha modificado a farmacocinética da S-varfarina (um substrato da
CYP2C9)  ou  Coeficiente  Internacional  Normatizado  (CIN)  em  pacientes  recebendo  terapia  com  varfarina  a  longo  prazo,  a
coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independentes na homeostase. No
entanto,  em  altas  concentrações  in  vitro,  clopidogrel  inibe  a  CYP2C9.  É  improvável  que  clopidogrel  possa  interferir  no
metabolismo de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e AINEs que são metabolizados pelo citocromo P450 2C9. Dados do
estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser coadministradas com clopidogrel de forma segura.

Medicamentos substrato do CYP2C8: o clopidogrel mostrou aumentar a exposição da repaglinida em voluntários saudáveis.
Estudos in vitro mostram que o aumento na exposição da repaglinida é devido à inibição do CYP2C8 pelo metabólito glucuronido
de  clopidogrel.  Devido  ao  risco  de  concentrações  plasmáticas  aumentadas,  a  administração  concomitante  de  clopidogrel  e
medicamentos eliminados principalmente pelo metabolismo CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) deve ser feita com
cautela.

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos clínicos (CAPRIE e
CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos, betabloqueadores, inibidores da enzima
conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores do colesterol, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos
(incluindo  insulina),  antiepiléticos,  antagonistas  GPIIb/IIIa  e  terapia  de  reposição  hormonal,  sem  evidência  de  interações
adversas clinicamente significativas.

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Como com outros inibidores orais do P2Y12, a co-administração de agonistas opioides tem o potencial de retardar e reduzir a
absorção do clopidogrel presumivelmente devido ao esvaziamento gástrico retardado. A relevância clínica é desconhecida. Deve-
se considerar o uso de um agente antiplaquetário parenteral em pacientes com síndrome coronariana aguda que requerem co-
administração de morfina ou outros agonistas opioides.

Rosuvastatina: Foi demonstrado que o clopidogrel aumenta a exposição à rosuvastatina em 2 vezes (AUC) e 1,3 vezes (Cmax)
em pacientes, após a administração de uma dose de 300 mg de clopidogrel, e em 1,4 vezes (AUC) sem efeito na Cmax após a
administração repetida de uma dose de 75 mg de clopidogrel.
Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais
Foram detectadas alterações nos testes de função hepática e aumento da creatinina sanguínea.

Interação com alimentos
Plaq® (bissulfato de clopidogrel) pode ser administrado com ou sem alimentos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Plaq® deve ser armazenado em temperatura ambiente (de 15°C a 30ºC). Proteger da umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: comprimido revestido circular de coloração branca, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Plaq® (bissulfato de clopidogrel) deve ser administrado com líquido, por via oral. Plaq® (bissulfato de clopidogrel) pode ser
administrado antes, durante ou após as refeições.

Nas  situações  de  IM  e  AVC  isquêmico  recentes  ou  doença  arterial  periférica  estabelecida,  a  dose  recomendada  de  Plaq®
(bissulfato de clopidogrel) é de 75 mg em dose única diária.

Síndrome Coronária Aguda
Para pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem presença de onda Q), Plaq® (bissulfato de
clopidogrel)  deve  ser  iniciado  com  dose  de  ataque  de  300  mg  e  mantido  com  uma  dose  única  diária  de  75  mg.  O  ácido
acetilsalicílico (AAS) (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e continuado em combinação com Plaq® (bissulfato
de clopidogrel). No estudo CURE, a maioria dos pacientes com SCA, também receberam heparina.
Para pacientes com IM com elevação do segmento ST, a dose recomendada de Plaq® (bissulfato de clopidogrel) é de 75 mg em
dose única diária, administrada em associação com AAS, com ou sem trombolítico. Plaq® (bissulfato de clopidogrel) deve ser
iniciado com ou sem dose de ataque (300 mg foi utilizado no estudo CLARITY).

Fibrilação atrial
O Plaq® (bissulfato de clopidogrel) deve ser administrado em dose única diária de 75 mg. O AAS (75-100 mg ao dia) deve ter
seu uso iniciado e continuado em combinação com o clopidogrel (vide item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Não há estudos dos efeitos de Plaq® (bissulfato de clopidogrel) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança
e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais
Farmacogenética: pacientes que apresentam uma metabolização lenta da enzima CYP2C19 apresentam uma diminuição da
resposta antiplaquetária do clopidogrel. Uma posologia maior para estes pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de
doses maiores de clopidogrel deve ser considerado, porém, a posologia apropriada para esta população de pacientes não foi
estabelecida em ensaios clínicos.

Pacientes pediátricos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.

Pacientes idosos: nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes idosos.

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Pacientes com insuficiência nos rins e no fígado: nenhum ajuste na dosagem se faz necessário.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Os efeitos adversos clinicamente relevantes observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A são
discutidos a seguir.

Distúrbios hemorrágicos:
No estudo CAPRIE, a incidência global de hemorragia nos pacientes tratados tanto com clopidogrel e AAS foi a mesma (9,3%).
A incidência de casos severos foi de 1,4% para o clopidogrel e 1,6% para o AAS. Em pacientes que receberam clopidogrel, as
hemorragias gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0% e requereram hospitalização em 0,7%. Nos pacientes que receberam
AAS, as taxas correspondentes foram 2,7% e 1,1%, respectivamente. A incidência global de outros tipos de hemorragia foi
superior no grupo que recebeu clopidogrel em comparação aquele que recebeu AAS (7,3% vs. 6,5%). No entanto, a incidência
de  reações  adversas  severas  foi  similar  para  ambos  os  grupos  de  tratamento  (0,6%  vs.  0,4%).  As  reações  adversas  mais
frequentemente relatadas foram: púrpura/equimoses e epistaxe. Outras reações adversas menos frequentemente relatadas foram
hematoma, hematúria e hemorragia ocular (principalmente conjuntival).
A incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,4% com clopidogrel comparada a 0,5% com o AAS.
No estudo CURE, houve um aumento de sangramentos de maior e menor gravidade entre o grupo que tomou clopidogrel + AAS
comparado ao que fez uso de AAS + placebo (3,7% de registros de eventos vs. 2,7%, respectivamente para sangramentos mais
graves  e  5,1%  vs.  2,4%  para  sangramentos  de  menor  gravidade).  Os  principais  locais  de  sangramentos  de  maior  gravidade
incluíram o trato gastrintestinal e sítios de punção-arterial.
O  aumento  do  risco  de  morte  por  sangramento  no  grupo  de  clopidogrel  e  AAS  comparado  com  o  placebo  e  AAS,  não  foi
estatisticamente significante (2,2% vs. 1,8%). Não houve diferença entre os dois grupos nos registros de sangramentos fatais
(0,2% em ambos os grupos). A relação de sangramentos de maior gravidade sem risco de morte foi significativamente maior no
grupo de clopidogrel e AAS, quando comparado com o grupo de placebo e AAS (1,6% vs. 1%), e a incidência de sangramento
intracraniano foi de 0,1% em ambos os grupos.
A taxa de sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com clopidogrel e AAS foi dose dependente de AAS (< 100 mg:
2,6%, 100-200 mg: 3,5%, > 200 mg: 4,9%). O mesmo ocorreu para os sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com
placebo e AAS (< 100 mg: 2,0%, 100-200 mg: 2,3%, > 200 mg: 4,0%).
Não houve um aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de cirurgias de revascularização em pacientes que
interromperam a terapia mais de cinco dias antes da cirurgia (4,4% no grupo tratado com clopidogrel + AAS vs. 5,3% no grupo
tratado  com  placebo  +  AAS).  Nos  pacientes  que  permaneceram  em  uso  da  terapia  dentro  de  cinco  dias  para  a  cirurgia  de
revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para clopidogrel e AAS e 6,3% para placebo e AAS.
No estudo CLARITY, a incidência de sangramentos importantes (definidos como sangramento intracraniano ou sangramento
associado com uma queda na hemoglobina > 5 g/dL) foi similar entre os grupos (1,3% vs. 1,1% no grupo clopidogrel + AAS e
no grupo placebo + AAS, respectivamente). Isto foi consistente através de subgrupos de pacientes definidos pelas características
do estado basal e o tipo de fibrinolítico ou terapia com heparina. A incidência de sangramento fatal (0,8% vs. 0,6% no grupo
tratado com clopidogrel + AAS e no grupo com placebo + AAS, respectivamente) e hemorragia intracraniana (0,5% vs. 0,7%,
respectivamente) foram pequenas e similares em ambos os grupos.
A relação global de sangramento maior não cerebral ou sangramento cerebral no estudo COMMIT foi pequena e similar em
ambos os grupos.
No estudo ACTIVE-A, a taxa de hemorragia importante foi mais significativa no grupo de pacientes tratados com clopidogrel +
AAS  que  no  grupo  que  usou  placebo  +  AAS  (6,7%  versus  4,3%).  Hemorragia  importante  foi  principalmente  de  origem
extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo placebo + AAS) e no trato gastrintestinal
(3,5% vs. 1,8%). Houve um excedente de hemorragia intracraniana no grupo tratado com clopidogrel + AAS comparado com o
grupo placebo + AAS (1,4% versus 0,8%, respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos
nas taxas de hemorragia fatal e acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico (0,8% e 0,6%, respectivamente).

Distúrbios hematológicos:
No estudo CAPRIE, foi observado neutropenia severa (< 0,450 g/L) em quatro pacientes tratados com clopidogrel (0,04%) e em
dois pacientes tratados com o AAS (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que receberam clopidogrel e nenhum dos 9.586 pacientes
que  receberam  AAS,  tiveram  contagem  de  neutrófilos  igual  a  zero.  Embora  seja  mínimo  o  risco  de  mielotoxicidade  com
clopidogrel, esta possibilidade deve ser considerada quando um paciente em uso de clopidogrel apresentar febre ou outros sinais
de infecção.
Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia aplástica.
A incidência de trombocitopenia severa (< 80g/L) foi de 0,2% para o grupo tratado com clopidogrel e 0,1% para o grupo com
AAS. Foram muito raros os relatos de casos com contagem plaquetária ≤ 30g/L.

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Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versõe

(VP/

VPS)

Apresentações

relacionadas

24/07/2015

Não aplicável

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

19/10/2015

0920165/15-3

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

9. Reações adversas

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

04/11/2016

2451462/16-4

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

21/02/2017

0286956/17-0

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

1.para que este

medicamento é

indicado?

4.o que devo saber antes

de usar este

medicamento?

5. Advertências e

precauções

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

16/10/2017

2115487/17-2

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

1. Indicações

3. Características

farmacológicas

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

9. Reações adversas

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

31/08/2018

0855019/18-1

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

2. Resultados de

eficácia.

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

26/07/2019

1217206/19-5

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Identificação do

medicamento

2. Resultados de eficácia

6. Interações

medicamentosas

9. Reações adversas

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

27/01/2021

0347534/21-4

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

2. Resultados de eficácia

4. Contraindicações

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

9. Reações adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

Plaq®_com_rev_VPS_V10

15/09/2021

3646875/21-6

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

6. Interações

medicamentosas

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

14/06/2022

4292616/22-1

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

75 mg

Não

aplicável

Não aplicável

10452 –

GENÉRICO

– Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

4. Contraindicações

5. Advertências e

precauções

7. Cuidados de

armazenamento do

medicamento

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

75 mg