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Proazitax_bula_VPS_V8

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Proazitax®

cabazitaxel

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES

Concentrado para infusão:

40 mg/1,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco ampola com 1,0 mL de

solução injetável + 1 frasco ampola com 3,0 mL de solução diluente. Dose única.

60 mg/1,5 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco ampola com 1,5 mL de

solução injetável + 1 frasco ampola com 4,5 mL de solução diluente. Dose única.

USO INTRAVENOSO (IV)

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Frasco ampola concentrado 40 mg/1,0 mL+ frasco ampola diluente 3,0 mL:

Cada frasco ampola do concentrado 40 mg/1,0 mL para solução para infusão contém:

cabazitaxel .............................................................................................................................................................. 40 mg*

excipientes** q.s.p. ................................................................................................................................................. 1,0 mL

*40 mg de cabazitaxel (livre de solvente e anidro) em um volume nominal de 1,0 mL (volume de envase: 1,22 mL

por 48,8 mg de cabazitaxel).

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento de Proazitax® (cabazitaxel) para compensar as

perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo

TOTAL do diluente (3,78 mL) que acompanha cabazitaxel, resulte em um volume mínimo extraível da pré-mistura de

4 mL contendo 10 mg/mL de cabazitaxel, correspondendo a quantidade rotulada de 40 mg de cabazitaxel por frasco

ampola.

Cada mL do produto concentrado para infusão contém 40 mg de cabazitaxel.

**Excipientes: polissorbato 80 e ácido cítrico.

Cada frasco ampola do diluente contém um volume nominal de 3,0 mL (volume de envase: 3,78 mL) de solução

de álcool etílico absoluto e água para injetáveis.

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento, e o excesso garante que após a adição de TODO o

conteúdo do fraco-ampola do diluente (3,78 mL) ao frasco ampola do concentrado de 40 mg/1,0 mL de cabazitaxel,

resulte em uma solução de pré-mistura de 10 mg/mL de cabazitaxel.

Frasco ampola concentrado 60 mg/1,5mL+ frasco ampola diluente 4,5 mL :

Cada frasco ampola do concentrado da solução para infusão contém:

cabazitaxel .............................................................................................................................................................. 60 mg*

excipientes** q.s.p. ................................................................................................................................................. 1,5 mL

*60 mg de cabazitaxel (livre de solvente e anidro) em um volume nominal de 1,5 mL (volume de envase: 1,83 mL

por 73,2 mg de cabazitaxel).

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento de Proazitax® (cabazitaxel) para compensar as

perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo

TOTAL do diluente (5,67 mL) que acompanha cabazitaxel, resulte em um volume mínimo extraível da pré-mistura de

6 mL contendo 10 mg/mL de cabazitaxel, correspondendo a quantidade rotulada de 60 mg de cabazitaxel por frasco

ampola.

Cada mL do produto concentrado para infusão contém 40 mg de cabazitaxel.

**Excipientes: polissorbato 80 e ácido cítrico.

Cada frasco ampola do diluente contém um volume nominal de 4,5 mL (volume de envase: 5,67 mL) de solução

Proazitax_bula_VPS_V8

de álcool etílico absoluto e água para injetáveis.

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento, e o excesso garante que após a adição de TODO o

conteúdo do fraco-ampola do diluente (5,67 mL) ao frasco ampola do concentrado de 60 mg/1,5 mL de cabazitaxel,

resulte em uma solução de pré-mistura de 10 mg/mL de cabazitaxel.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

1. INDICAÇÕES

O Proazitax® (cabazitaxel) em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes

com câncer de próstata metastático resistente à castração, previamente tratados com um regime contendo docetaxel.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Pacientes adultos

A eficácia e a segurança de cabazitaxel em associação com prednisona ou prednisolona foram avaliadas em um estudo

randomizado, aberto, internacional, multicêntrico de Fase III, em pacientes com câncer de próstata metastático resistente

à castração, previamente tratado com um regime contendo docetaxel.

Sobrevida global (OS) foi o desfecho primário de eficácia do estudo.

Desfechos secundários incluíram Sobrevida Livre de Progressão [SLP (definida como o tempo da randomização até a

progressão do tumor, progressão do Antígeno Prostático Específico (PSA), progressão da dor ou morte por qualquer

causa, o que ocorrer primeiro)], Taxa de Resposta Tumoral baseada nos Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores

Sólidos (RECIST), progressão do Antígeno Prostático Específico (definida como um aumento ≥ 25% ou > 50% em

pacientes não responsivos ou responsivos ao PSA, respectivamente), resposta do Antígeno Prostático Específico

(redução dos níveis de PSA sérico de pelo menos 50%), progressão da dor [avaliada através da escala de Intensidade

da Dor Presente (PPI) do questionário McGill-Melzack e um Escore de Analgesia (AS)] e resposta à dor (definida como

redução de mais de 2 pontos do basal mediano da PPI sem aumento concomitante no AS, ou redução ≥ 50% do uso de

analgésicos do basal do AS médio sem aumento concomitante da dor).

Um total de 755 pacientes foram randomizados para receber cabazitaxel 25 mg/m2 intravenosamente a cada 3 semanas,

por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona oral 10 mg diariamente (n=378), ou para receber

mitoxantrona 12 mg/m2 intravenosamente a cada 3 semanas por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou

prednisolona oral 10 mg diariamente (n=377).

Este estudo incluiu pacientes com mais de 18 anos de idade com câncer de próstata metastático resistente à castração

mensurável pelos critérios RECIST ou doença não mensurável com níveis de PSA em elevação ou aparecimento de

novas lesões, e status de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2. Os pacientes

deveriam ter neutrófilos > 1500/mm3, plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina > 10g/dL, creatinina < 1,5 x LSN (Limite

Superior da Normalidade), bilirrubina total < 1 x LSN, AST/TGO < 1,5 LSN, e ALT/TGP < 1,5 LSN.

Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores, ou

pacientes com arritmias cardíacas descontroladas, angina pectoris e/ou hipertensão não foram incluídos no estudo.

Dados demográficos, incluindo idade, raça e status de performance do ECOG (0 a 2) foram balanceados entre os braços

de tratamento. No grupo tratado com cabazitaxel, a idade média foi na faixa de 68 anos (46-92) e a distribuição racial

foi 83,9% Caucasianos, 6,9% Asiáticos, 5,3% Negros e 4% Outros.

O número mediano de ciclos foi 6 no grupo tratado com cabazitaxel e 4 no grupo da mitoxantrona. O número de

pacientes que completaram o tratamento do estudo (10 ciclos) foi, respectivamente, 29,4% e 13,5% no grupo tratado

com cabazitaxel e no grupo comparador.

A sobrevida global foi mais longa no braço do cabazitaxel, com pacientes tratados com cabazitaxel tendo 30% de

redução do risco de morte, em comparação à mitoxantrona [hazard ratio = 0,70, IC 95% (0,59-0,83)].

Tabela 1 - Eficácia de cabazitaxel no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à

castração (análise de Intenção de Tratamento - ITT) - Desfecho primário

cabazitaxel + prednisona

n=378

mitoxantrona + prednisona

n=377

Sobrevida Global

Número de pacientes com mortes (%)

234 (61,9 %)

279 (74%)

Sobrevida mediana (meses)

(IC 95%)

15,1 (14,1-16,3)

12,7 (11,6-13,7)

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Hazard Ratio (HR)1 (IC 95%)

0,70 (0,59-0,83)

Valor de p

< 0,0001

HR estimado utilizando o modelo de Cox; um hazard ratio menor que 1 favorece o cabazitaxel

Houve uma melhora da SLP no braço do cabazitaxel em comparação ao braço da mitoxantrona, 2,8 (2,4-3,0) meses

versus 1,4 (1,4-1,7) respectivamente, HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

Houve uma taxa mais elevada significante de resposta tumoral de 14,4% (IC 95%: 9,6-19,3) em pacientes no braço do

cabazitaxel comparado a 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2) nos pacientes no braço da mitoxantrona, p = 0,0005.

Os desfechos secundários de PSA foram positivos no braço do cabazitaxel. Houve uma progressão mediana do PSA de

6,4 meses (IC 95%: 5,1-7,3) para pacientes no braço do cabazitaxel, em comparação a 3,1 meses (IC 95%: 2,2-4,4) no

braço da mitoxantrona, HR 0,75 meses (IC 95%: 0,63-0,90), p = 0,0010. A resposta do PSA foi 39,2% em pacientes do

braço do cabazitaxel (IC 95%: 33,9-44,5) versus 17,8% em pacientes tratados com mitoxantrona (IC 95%: 13,7-22,0),

p = 0,0002.

Mitoxantrona é utilizada como quimioterapia inicial para o tratamento de pacientes com dor relacionada ao câncer de

próstata metastático resistente à castração. Não houve diferença estatística entre os dois braços de tratamento quanto à

progressão da dor e resposta à dor.

Em um estudo Fase III de não inferioridade, randomizado, aberto, multicêntrico, multinacional,’ (estudo EFC11785),

1200 pacientes com câncer da próstata metastático resistente à castração, previamente tratados com um regime contendo

docetaxel, foram randomizados para receber cabazitaxel 25 mg/m2 (n = 602) ou 20 mg/m2 (n = 598). A sobrevida global

(OS) foi o desfecho primário de eficácia.

O estudo cumpriu o seu objetivo primário demonstrando a não inferioridade do cabazitaxel 20 mg/m2 em comparação

a 25 mg/m2 (vide tabela 2). Uma porcentagem maior de pacientes no grupo de 25 mg/m2 (42,9%) em comparação com

o grupo de 20 mg/m2 (29,5%), mostraram uma resposta de PSA estatisticamente significativa (p < 0,001).

Foi observado um risco estatístico significativamente maior de progressão do PSA nos pacientes com a dose de 20

mg/m2 frente a dose de 25 mg/m2 (HR 1,195; IC 95%: 1,025-1,393). Não houve diferença estatística em relação aos

outros desfechos secundários (PFS, resposta tumoral e resposta da dor, progressão do tumor e da dor e quatro

subcategorias de FACT-P).

Tabela 2 - Sobrevida global no estudo EFC 11785 comparando o braço de cabazitaxel 25 mg/m2 versus o braço

cabazitaxel 20 mg/m2 (análise de Intenção de Tratamento) - Desfecho primário de eficácia

CBZ20+PRED

n = 598

CBZ25+PRED

n = 602

Sobrevida Global

Número de pacientes mortos (%)

497 (83,1 %)

501 (83,2%)

Sobrevida mediana (meses)

(IC 95%) Hazard ratio (HR)1

13,4 (12,19 - 14,88)

14,5 (13,47 - 15,28)

Versus cabazitaxel 25 + prednisona

1,024

1-lado 98,89% LSIC

1,184

2-lado 95% LIIC

0,922

CBZ20=cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednisona/prednisolona.

IC = intervalo de confiança, LIIC = limite inferior do intervalo de confiança, LSIC = limite superior do intervalo de

confiança.

HR estimado utilizando o modelo de regressão Cox Hazard Proporcional. Um hazard ratio < 1 indica um risco menor

do cabazitaxel 20 mg/m2 em relação ao 25 mg/m2.

O estudo EFC11785 demonstrou um melhor perfil de segurança para a dose de cabazitaxel 20 mg/m2. O perfil de

segurança de cabazitaxel 25 mg/m2 observado neste estudo foi qualitativamente e quantitativamente semelhante ao

observado no estudo EFC6193. Os pacientes no grupo 20 mg/m2, receberam uma média de 6 ciclos (duração média de

18 semanas), enquanto que os pacientes no grupo de 25 mg/m2 receberam uma média de 7 ciclos (duração média de 21

semanas). No grupo 25 mg/m2, 128 pacientes (21,5%) tiveram a dose reduzida de 25 para 20 mg/m2, 19 pacientes

(3,2%) tiveram dose reduzida de 20 para 15 mg/m2 e 1 paciente (0,2%) teve dose reduzida de 15 para 12 mg/m2. No

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grupo de 20 mg/m2, 58 pacientes (10,0%) tiveram dose reduzida de 20 para 15 mg/m2 e 9 pacientes (1,6%) tiveram dose

reduzida de 15 para 12 mg/m2. Todos os graus de reações adversas com uma incidência superior a 10% foram maiores

em pacientes tratados com 25 mg/m2 do que em pacientes tratados com 20 mg/m2: diarreia (39,8% versus 30,7%),

náusea (32,1% versus 24,5%), fadiga (27,1% versus 24,7%), hematúria (20,8% versus 14,1%), astenia (19,7% versus

15,3%), diminuição do apetite (18,5% versus 13,1%), vômitos (18,2% versus 14,5%), constipação (18,0% versus

17,6%), dor nas costas (13,9% versus 11,0%), neutropenia clínica (10,9% versus 3,1%), infecção do trato urinário

(10,8% versus 6,9%), neuropatia sensorial periférica (10,6% versus 6,6%) e disgeusia (10,6% versus 7,1%). Reações

adversas grau ≥ 3 com uma incidência mais elevada que 5% foram observadas somente em pacientes tratados com 25

mg/m2: neutropenia clínica (9,6% a 25 mg/m2 versus 2,4% a 20 mg/m2) e neutropenia febril (9,2% a 25 mg/m2 versus

2,1% a 20 mg/m2). Houve menos anormalidades hematológicas relatadas em pacientes tratados com 20 mg/m2 em

comparação com pacientes tratados com 25 mg/m2, com base nos valores laboratoriais: 73,3% para 25 mg/m2 versus

41,8%, para 20 mg/m2 para neutropenia grau ≥ 3; 13,7% versus 9,9%, respectivamente, para anemia grau ≥ 3; 4,2%

versus 2,6%, respectivamente, para trombocitopenia grau ≥ 3.

Pacientes pediátricos

O cabazitaxel foi avaliado em um estudo aberto, multicêntrico, conduzido em duas fases, em um total de 39 pacientes

pediátricos. A Fase 1 de escalonamento de dose estabeleceu a dose máxima tolerada (DMT) de cabazitaxel em pacientes

pediátricos (com idades entre 4-18 anos) com tumores sólidos recorrentes ou refratários com base na dose limitante de

toxicidade (DLTs). A Fase 2 avaliou a atividade e a segurança de cabazitaxel na DMT em pacientes pediátricos (com

idades entre 3-16 anos) com glioma de alto grau (HGG) recorrente ou refratário ou glioma pontino intrínseco difuso

(GPID). Os desfechos primários na Fase 2 foram a taxa de resposta objetiva e a duração da resposta.

Todos os pacientes receberam profilaxia com G-CSF. Na Fase 1, foram incluídos 23 pacientes tratados com doses entre

20 mg/m2 e 35 mg/m2. A dose máxima tolerada (DMT) foi estabelecida em 30 mg dose/m2.

Na Fase 2, foram incluídos 16 pacientes e tratados com 30 mg/m2. Foram avaliados 11 pacientes para eficácia. Não

houve resposta objetiva em pacientes com GPID ou HGG.

Os Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs) mais frequentes (≥25%) em qualquer grau, foram fadiga

(39,1%), dor de cabeça, diarreia, náuseas (todos em 34,8%), vômitos (30,4%) e constipação (26,1%) nos pacientes da

Fase 1; e diarreia (43,8%), disfagia (37,5%), náusea (31,3%), vômitos e dor de cabeça (ambos 25,0%) nos pacientes da

Fase 2.

Os eventos adversos graves (SAEs) relatados em mais de 2 pacientes em qualquer parte do estudo incluíram neutropenia

febril em 5 pacientes (21,7%) na Fase 1; e neutropenia febril, reação anafilática e progressão da doença, todos relatados

em 3 pacientes (18,8%) na Fase 2.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação

O cabazitaxel é um agente antineoplásico que age interrompendo a rede de microtúbulos nas células. O cabazitaxel se

liga à tubulina e promove a agregação da tubulina em microtúbulos, ao passo que inibe, simultaneamente, sua

desagregação. Isto leva à estabilização dos microtúbulos, que resulta na inibição das funções celulares de mitose e

interfase.

Propriedades farmacodinâmicas

O cabazitaxel demonstrou um amplo espectro de atividade antitumoral contra tumores humanos avançados

xenotransplantados em camundongos, incluindo glioblastomas humanos intracranianos. cabazitaxel é ativo em tumores

sensíveis ao docetaxel. Adicionalmente, cabazitaxel demonstrou atividade em modelos tumorais insensíveis à

quimioterapia, incluindo docetaxel.

Propriedades farmacocinéticas

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada em 170 pacientes incluindo pacientes com tumores sólidos

avançados (n = 69), câncer de mama metastático (n = 34) e câncer de próstata metastático (n = 67). Esses pacientes

receberam doses de cabazitaxel variando de 10 a 30 mg/m2 semanalmente ou a cada 3 semanas.

• Absorção

Após 1 hora de administração IV de cabazitaxel em uma dose de 25 mg/m2, em pacientes com câncer de próstata

metastático (n = 67), a Cmáx média foi de 226 ng/mL (coeficiente de variação, CV 107%) e foi alcançada ao final da

infusão de 1 hora (Tmáx). A ASC média foi 991 ng.h/mL (CV: 34%).

Não foi observado desvio significativo para a proporcionalidade de dose de 10 para 30 mg/m2 em pacientes com tumores

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sólidos avançados (n = 126).

• Distribuição

O volume de distribuição (Vss) foi 4870 L [2640 L/m2 para um paciente com uma área de superfície corporal (BSA)

mediana de 1,84 m2] no estado de equilíbrio.

In vitro, a ligação do cabazitaxel a proteínas plasmáticas humanas foi de 89 a 92% e não foi saturável até 50.000 ng/mL,

que cobre a concentração máxima observada em estudos clínicos. cabazitaxel é ligado principalmente à albumina

humana plasmática (82,1%) e lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL e 55,8% para VLDL). In vitro, a taxa

de concentração sangue/plasma no sangue humano variou de 0,90 a 0,99 indicando que cabazitaxel foi igualmente

distribuído entre sangue e plasma.

• Metabolismo

O cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado (≥ 95%), principalmente pela isoenzima CYP3A4 (80 a 90%).

O cabazitaxel é o principal componente circulante no plasma humano. Sete metabólitos foram detectados no plasma

(incluindo 3 metabólitos ativos gerados a partir da O-desmetilação), com o principal representando 5% da exposição

original. Cerca de 20 metabólitos de cabazitaxel são excretados na urina e fezes humanas.

Com base nos estudos in vitro, o risco potencial de inibição por cabazitaxel em concentrações clinicamente relevantes

é possível com relação a drogas que são principais substratos do CYP3A. O cabazitaxel não inibe outras enzimas CYP.

Além disso, o cabazitaxel não induz isoenzimas CYP (CYP1A, CYP2C e CYP3A) in vitro.

Estudos de interação em humanos têm demonstrado que cabazitaxel (25mg/m2 administrado como infusão simples de

1 hora) não modificou os níveis plasmáticos de midazolam, um substrato de CYP3A. Portanto, cabazitaxel não é um

inibidor da CYP3A in vivo.

• Eliminação

Após 1 hora de infusão IV de [14C]-cabazitaxel em uma dose de 25 mg/m2 em pacientes, aproximadamente 80% da

dose administrada foi eliminada em 2 semanas. cabazitaxel é excretado principalmente nas fezes na forma de numerosos

metabólitos (76% da dose), enquanto a excreção renal de cabazitaxel e metabólitos representa menos de 3,7% da dose

(2,3% como droga inalterada na urina). Após 1 hora de infusão intravenosa a concentração plasmática do cabazitaxel

pode ser descrita pelo modelo farmacocinético de três compartimentos, com meias-vidas α, β e γ de 4 minutos, 2 horas

e 95 horas, respectivamente.

O cabazitaxel tem um elevado clearance plasmático de 48,5 L/h (26,4 L/h/m2 para um paciente com BSA mediana de

1,84 m2).

• Interações medicamentosas

O cabazitaxel é principalmente metabolizado pela CYP3A.

A administração repetida de cetoconazol (400 mg uma vez ao dia), um forte inibidor da CYP3A, resultou em um

decréscimo de 20% no clearance do cabazitaxel, correspondente a um aumento de 25% na AUC. A administração

concomitante com aprepitanto, um inibidor moderado da CYP3A, não teve efeito sobre o clearance ou exposição do

cabazitaxel. A administração repetida de rifampicina (600 mg uma vez por dia), um forte indutor da CYP3A, resultou

em um aumento de 21% no clearance do cabazitaxel, correspondendo a um decréscimo de 17% na AUC.

A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de cabazitaxel.

In vitro, cabazitaxel não inibiu a proteína de múltipla resistência a drogas (MRP): MRP1 e MRP2 ou os transportadores

de cátions orgânicos (OCT1). O cabazitaxel inibiu o transporte da glicoproteína-P [(P-gp) (digoxina, vinblastina)], das

proteínas resistente ao câncer de mama [(BCRP) (metotrexato)] e dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos

[(OATP1B3) (CCK8)], em concentrações pelo menos 15 vezes o que foi observado na prática clínica, ao mesmo tempo

que inibiu o transporte de OATP1B1 (estradiol-17β-glucoronida) em concentrações de apenas 5 vezes o que foi

observado na prática clínica. Portanto, o risco de interação com substratos da MRP, OCT1, P-gp e OATP1B3, é

improvável in vivo na dose de 25 mg/m2. O risco de interação com o transportador OATP1B1 é possivelmente notado

durante a duração da infusão (1 hora) e até 20 minutos após o término da infusão.

• Populações especiais

Idosos: na análise de farmacocinética populacional não foi observada diferença significativa na farmacocinética do

cabazitaxel entre pacientes ≤ 65 anos de idade (n=100) e mais velhos (n=70).

Proazitax_bula_VPS_V8

Pacientes pediátricos: Os parâmetros farmacocinéticos para o cabazitaxel foram determinados em um estudo Fase 1 e

2 em pacientes pediátricos com tumores sólidos usando um modelo de população desenvolvido de PK em população

pediátrica.

Após a administração de cabazitaxel 20-35 mg/m2 com uma infusão de 1 hora a cada 3 semanas em 31 pacientes com

idade de 3 a 18 anos, as concentrações plasmáticas de cabazitaxel puderam ser descritas por um modelo farmacocinético

de três compartimentos com meias-vidas α-,β- e γ- de 3,5 minutos, 1,1 hora e 59,0 horas, respectivamente.

O cabazitaxel teve uma depuração plasmática elevada de 37,7 L/h (35,6 L/h/m² para um paciente com uma área de

superfície corporal mediana de 1,06 m²) e um grande volume de distribuição em estado estacionário de 1889 L (1782

L/m2, para um paciente com área de superfície corporal mediana de 1,06 m²).

Na dose máxima tolerada de 30 mg/m², a Cmáx média foi de 331 ng/mL (CV de 54%, n = 14) e a AUC média foi de 863

ng.h/mL (CV: 36%, n = 20) em pacientes pediátricos.

Insuficiência hepática: O cabazitaxel é eliminado principalmente via metabolismo hepático.

Um estudo específico com 43 pacientes com câncer não apresentou influência na farmacocinética de cabazitaxel em

pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x LSN ou AST > 1,5 x LSN) ou moderada

(bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 x LSN). A dose de cabazitaxel máxima tolerada (DMT) foi de 20 e 15 mg/m2,

respectivamente. Em 3 pacientes com insuficiência hepática severa (bilirrubina total > 3 x LSN), uma redução de 39%

na depuração foi observada quando comparados a pacientes com insuficiência hepática leve, indicando algum efeito da

insuficiência hepática severa sobre a farmacocinética do cabazitaxel. A DMT de cabazitaxel em pacientes com

insuficiência hepática severa não foi estabelecida.

Com base em dados de segurança e tolerabilidade, a dose de cabazitaxel deve ser reduzida em doentes com insuficiência

hepática leve (vide item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). O cabazitaxel é contraindicado em pacientes com

insuficiência hepática severa (vide item “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Insuficiência renal: cabazitaxel é minimamente excretado através dos rins (2,3% da dose). A análise farmacocinética

populacional realizada em 170 pacientes incluindo 14 pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de

creatinina na faixa de 30 a 50 mL/min) e 59 pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina na faixa de

50 a 80 mL/min) demonstrou que insuficiência renal leve a moderada não tem efeitos significativos na farmacocinética

de cabazitaxel.

Isto foi confirmado por um estudo farmacocinético comparativo específico em pacientes com câncer sólido com função

renal normal (8 pacientes), moderada (8) e insuficiência renal severa (9), que receberam vários ciclos de cabazitaxel em

infusão IV única de até 25 mg/m².

Efeito no eletrocardiograma

Em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, foram avaliados 94 pacientes com tumores sólidos que receberam

cabazitaxel na dose de 25 mg/m2 a cada 3 semanas. Avaliações durante o Ciclo 1 no Dia 1 até 24 horas, não mostraram

alterações > 10 ms no intervalo QTc médio em relação ao basal. No entanto, pequenos aumentos no intervalo QTc (por

exemplo < 10 ms) devido ao cabazitaxel não pode ser excluído devido a limitações do desenho do estudo.

Dados de segurança pré-clínica

• Toxicologia geral

Efeitos no fígado

Hiperplasia do ducto biliar, necrose arteriolar/periarteriolar e/ou necrose hepatocelular foram observadas em cães após

dose única [0,25 mg/kg (5 mg/m2), administração de 5 dias [0,2 mg/kg (4 mg/m2)] e administração semanal [(0,325

mg/kg (6,5 mg/m2)]. Foi demonstrada em fígado de ratos, pigmentação das células de Kupffer e

degeneração/regeneração de ductos biliares na maior dose letal de 10 mg/kg (60 mg/m2), em um estudo de 10 ciclos.

Neurotoxicidade

Neurotoxicidade periférica irreversível caracterizada histopatologicamente por degeneração nos nervos ciáticos e nas

raízes dos nervos lombossacrais foi observada em camundongos após 10 ou 20 semanas após uma administração única.

O nível de efeito não observável (NOEL) foi 15 mg/kg (45 mg/m2) após administração intravenosa única com duração

de 1 hora.

Neurotoxicidade central caracterizada histopatologicamente por necrose neuronal e/ou vacuolização no cérebro,

tumefação axonal, e degeneração na coluna cervical foram observadas em camundongos após uma administração

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intravenosa única, com duração de 1 hora, de 15 mg/kg (45 mg/m2) considerada suficientemente excessiva com relação

à máxima exposição humana. O NOEL foi de 10 mg/kg [(30 mg/m2) (aproximadamente 7 vezes a ASC em pacientes

com câncer, na dose recomendada para humanos)] após administração intravenosa única com duração superior a 1 hora.

Distúrbios oculares

Edema/degeneração da fibra subcapsular do cristalino foi observada em ratos durante um estudo de toxicidade de 10

ciclos com 10-20 mg/kg [(60-120 mg/m2 (aproximadamente 2 vezes a ASC em pacientes com câncer, na dose

recomendada para humanos)]. O NOEL para achados microscópicos no cristalino foi 5 mg/kg [(30 mg/m2

(aproximadamente a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos)]. Estes efeitos não foram

reversíveis após 8 semanas.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de cabazitaxel.

Mutagenicidade

O cabazitaxel demonstrou resultado negativo no teste de mutação reversa bacteriana (teste de Ames).

Genotoxicidade

O cabazitaxel não se mostrou clastogênico em um teste in vitro em linfócitos humanos (não houve indução de aberração

cromossômica estrutural, porém ocorreu aumento do número de células poliploides) e induziu um aumento de

micronúcleos no teste in vivo em ratos em doses ≥ 0,5 mg/kg. No entanto, estes achados de genotoxicidade (por

mecanismo aneugênico) são inerentes à atividade farmacológica do componente (inibição da despolimerização da

tubulina).

Teratogenicidade

Estudos pré-clínicos em ratas e coelhas mostraram que o cabazitaxel é embriotóxico, fetotóxico e abortivo. Quando

ratas receberam cabazitaxel intravenosamente uma vez por dia do 6º ao 17º dia de gestação, toxicidade embriofetal foi

observada em exposições menores do que aquela observada em humanos que receberam doses clinicamente relevantes

de cabazitaxel consistindo em mortes fetais e redução do peso médio fetal associada com retardo na ossificação do

esqueleto. O cabazitaxel não produziu anomalias fetais em ratos e coelhos. cabazitaxel atravessou a barreira placentária

em ratos. Após uma única administração intravenosa de [14C]-cabazitaxel na dose de 0,08 mg/kg para ratas lactantes,

menos de 1,5% da dose foi encontrada no leite materno após 24 horas.

Comprometimento da fertilidade

O cabazitaxel não afetou o desempenho de acasalamento nem a fertilidade de ratos machos tratados com a dose de 0,05;

0,1 e 0,2 mg/kg/dia. No entanto, em estudos de múltiplos ciclos, foram observadas degeneração da vesícula seminal e

atrofia dos túbulos seminíferos nos testículos de ratos tratados intravenosamente com cabazitaxel na dose de 5 mg/kg e

degeneração testicular mínima em cães (necrose mínima de célula epitelial única no epidídimo) tratados na dose de 0,5

mg/kg. Exposições em animais foram semelhantes ou inferiores às observadas em humanos recebendo doses

clinicamente relevantes de cabazitaxel.

4. CONTRAINDICAÇÕES

O cabazitaxel está contraindicado em pacientes com:

• Histórico de reações severas de hipersensibilidade ao cabazitaxel ou outras drogas formuladas com polissorbato 80;

• Contagem neutrofílica < 1.500/mm3;

• Insuficiência hepática severa (bilirrubina total > 3 LSN);

• Uso concomitante com vacina contra febre amarela.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática severa.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Supressão da medula óssea

Pode ocorrer supressão da medula óssea manifestada como neutropenia, anemia, trombocitopenia ou pancitopenia (vide

informações adicionais abaixo de precauções na neutropenia e anemia).

Neutropenia

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Pacientes tratados com cabazitaxel podem receber G-CSF profilático, conforme diretrizes da American Society of

Clinical Oncology (ASCO) e/ou diretrizes institucionais atuais, para reduzir o risco ou gerenciar complicações

decorrentes de neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica).

A profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes com características clínicas de alto risco (idade >

65 anos, condição de desempenho ruim, episódios anteriores de neutropenia febril, extenso campo de radiação prévio,

estado nutricional ruim ou outras comorbidades graves) que os predispõem ao aumento das complicações da neutropenia

prolongada.

O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e severidade da neutropenia.

Neutropenia é a reação adversa mais comum de cabazitaxel (vide item "9. REAÇÕES ADVERSAS”). Monitorização

da contagem sanguínea total é essencial, com frequência semanal, durante o primeiro ciclo e antes de cada ciclo de

tratamento subsequente, de modo que a dosagem possa ser ajustada, se necessário (vide item "8. POSOLOGIA E

MODO DE USAR”).

Reduza a dose em caso de neutropenia febril ou neutropenia prolongada, apesar de tratamento apropriado (vide item "8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Reinicie o tratamento somente quando os neutrófilos recuperarem o nível ≥ 1.500/mm3 (vide item "4.

CONTRAINDICAÇÕES”).

Reações de hipersensibilidade

Todos os pacientes devem receber pré-medicação antes do início da infusão de cabazitaxel (vide item "8. POSOLOGIA

E MODO DE USAR”).Os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados para reações de hipersensibilidade,

especialmente durante a primeira e segunda infusão. Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em poucos minutos

após o início da infusão de cabazitaxel; portanto, recursos e equipamentos para o tratamento de hipotensão e

broncoespasmo devem estar disponíveis.

Reações severas podem ocorrer e podem incluir rash/eritema generalizados, hipotensão e broncoespasmo. Reações

severas de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata do cabazitaxel e terapia apropriada. Pacientes com

histórico de reações severas de hipersensibilidade não devem receber cabazitaxel (vide item "4.

CONTRAINDICAÇÕES”).

Sintomas gastrintestinais

Pacientes que apresentarem diarreia após administração de cabazitaxel devem ser tratados com medicação antidiarreica

comumente utilizada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para reidratar os pacientes. Adiar o tratamento ou reduzir

a dose pode ser necessário em casos de diarreia de grau ≥ 3 (vide item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Pacientes que apresentarem náusea ou vômito devem ser tratados com antieméticos comumente utilizados.

Casos de hemorragia e perfuração gastrintestinal, íleo paralítico, colite, incluindo desfecho fatal, foram relatados em

pacientes tratados com cabazitaxel. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com maior risco de

desenvolvimento de complicações gastrintestinais: pacientes com neutropenia, idosos, sob uso concomitante de AINE,

em terapia antiplaquetária ou anticoagulante e pacientes com histórico de radioterapia pélvica, doença gastrintestinal,

tais como ulceração e sangramento gastrintestinal.

Os sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal, febre, constipação persistente, diarreia, com ou sem neutropenia,

podem ser manifestações precoces de toxicidade intestinal grave e devem ser avaliadas e prontamente tratadas. Se

necessário, o tratamento com cabazitaxel deve ser adiado ou descontinuado.

Neuropatia periférica

Casos de neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica (por exemplo, parestesias disestesias e neuropatia motora

periférica) foram observados em pacientes que receberam cabazitaxel. Os pacientes em tratamento com cabazitaxel

devem ser aconselhados a informar o seu médico antes de continuar o tratamento, caso desenvolvam sintomas de

neuropatia, como dor, ardor, formigueiro, dormência ou fraqueza. Os médicos devem avaliar a presença ou agravamento

da neuropatia antes de cada tratamento. O tratamento deve ser postergado até a melhora dos sintomas. A dose de

cabazitaxel deve ser reduzida de 25 mg/m2 para 20 mg/m2 para neuropatia periférica de grau > 2 persistente.

Anemia

Anemia foi observada em pacientes que receberam cabazitaxel (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Hemoglobina

e hematócrito devem ser verificados antes do tratamento com cabazitaxel e se o paciente apresenta sinais ou sintomas

de anemia ou perda de sangue. Recomenda-se precaução em pacientes com hemoglobina < 10 g/dL e medidas

apropriadas devem ser tomadas, se clinicamente indicado.

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Distúrbios renais

Distúrbios renais foram relatados em associação com sepse, desidratação severa decorrente de diarreia, vômito e

uropatia obstrutiva. Insuficiência renal, incluindo casos com desfecho fatal, foi observada. Medidas apropriadas devem

ser tomadas para identificar a causa e os pacientes devem ser tratados intensivamente se isso ocorrer. A função renal

deve ser monitorada.

Distúrbios urinários

Cistite devido ao fenômeno de radiation recall foi relatada com a terapia com cabazitaxel em pacientes que receberam

anteriormente radioterapia pélvica e regime contendo docetaxel (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Devem ser

iniciadas medidas apropriadas. Pode ser necessário interromper ou descontinuar a terapia com cabazitaxel.

A hidratação adequada deve ser realizada durante todo o tratamento com cabazitaxel. O paciente deve ser aconselhado

a relatar qualquer alteração significativa no volume urinário diário. A creatinina sérica deve ser medida no início do

tratamento, a cada hemograma e sempre que o paciente relatar uma alteração no débito urinário.

Distúrbios respiratórios

Pneumonia intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda foram

relatadas e podem estar associadas com desfecho fatal (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Se ocorrerem novos ou agravamento de sintomas pulmonares, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados,

prontamente investigados e adequadamente tratados. Interrupção da terapia com cabazitaxel é recomendada até que o

diagnóstico esteja disponível. O início precoce de medidas de suporte pode ajudar a melhorar a condição. O benefício

de retomar o tratamento com cabazitaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Arritmias cardíacas

Foram relatadas arritmias cardíacas, mais frequentemente taquicardia e fibrilação atrial (vide item “9. REAÇÕES

ADVERSAS”).

Gravidez e lactação

Devido a potencial exposição através do líquido seminal, homens com parceiras com potencial de engravidar devem

utilizar contracepção confiável ao longo do tratamento e recomenda-se que tais medidas continuem sendo utilizadas por

até 6 meses após a última dose de cabazitaxel.

Não existem dados do uso de cabazitaxel em mulheres grávidas. Cabazitaxel demonstrou ser genotóxico por um

mecanismo aneugênico. Em estudos pré-clínicos em ratas e coelhas, o cabazitaxel também demonstrou ser

embriotóxico, fetotóxico e abortivo em exposições significativamente menores do que aquelas esperadas no nível de

dose recomendada para humanos. O cabazitaxel atravessa a barreira placentária (vide item “3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínica”).

Proazitax® (cabazitaxel) não é recomendado durante a gravidez.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dados de farmacocinética disponíveis em animais demonstraram excreção de cabazitaxel e seus metabólitos no leite

(vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínica”).

Proazitax® (cabazitaxel) não deve ser utilizado durante a lactação.

Fertilidade

O efeito de cabazitaxel na fertilidade humana é desconhecido. Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel afetou

o sistema reprodutivo masculino em ratos e cães (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados

de segurança pré-clínica”).

Antes do tratamento com cabazitaxel, é aconselhado que homens procurem orientação sobre a conservação do esperma.

Populações especiais

Pacientes idosos

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) podem estar mais sujeitos a apresentar certas reações adversas, incluindo

neutropenia ou neutropenia febril (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

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Pacientes com insuficiência hepática

O cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

– Propriedades farmacocinéticas - metabolismo”).

Proazitax® (cabazitaxel) é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática severa [(bilirrubina total > 3 x

LSN) (vide item “4. CONTRAINDICAÇÕES”)].

A dose deve ser reduzida para 20 mg/m2 em pacientes com insuficiência hepática leve [(bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x

LSN ou AST > 1,5 x LSN) (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades

farmacocinéticas – Populações especiais” e item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”.)].

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, com base no

perfil de segurança, cabazitaxel pode ter influência moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas, uma vez que

pode causar fadiga e tontura. Pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem essas

reações adversas durante o tratamento.

Apresentação de 40 mg/ 1,0 mL + 3,0 diluente:

Este medicamento contém ÁLCOOL na quantidade de 359,9 mg [o diluente de Proazitax® (cabazitaxel) é uma solução

12,04 % (v/v) de álcool etílico absoluto em água para injetáveis].

Apresentação de 60 mg/ 1,5 mL + 4,5 diluente:

Este medicamento contém ÁLCOOL na quantidade de 539,8 mg [o diluente de Proazitax® (cabazitaxel) é uma solução

12,04 % (v/v) de álcool etílico absoluto em água para injetáveis].

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamento-medicamento

O metabolismo de cabazitaxel é modificado pela administração concomitante de substâncias conhecidas como fortes

inibidores (ex: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir,

saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou fortes indutores (ex: rifampicina, carbamazepina ou fenitoína) da CYP3A.

Portanto, a coadministração de cabazitaxel com fortes inibidores da CYP3A deve ser evitada. No entanto, se esta

coadministração não puder ser evitada, um monitoramento cuidadoso quanto à toxicidade e uma redução da dose do

cabazitaxel devem ser considerados.

A coadministração com fortes indutores da CYP3A deve ser também evitada, uma vez que podem diminuir a

exposição do cabazitaxel (vide item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
In vitro, cabazitaxel também tem demonstrado inibir o transporte de proteínas dos polipeptídeos transportadores de

ânions orgânicos OATP1B1. O risco de interação com substratos de OATP1B1 (ex: estatinas, valsartana, repaglinida)

é possivelmente notado durante a infusão (1 hora) ou até 20 minutos após o final da infusão, e pode conduzir a um

aumento na exposição dos substratos de OATP1B1.

Prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de cabazitaxel.

A administração de vacinas com vírus vivo ou vivo-atenuado em pacientes imunocomprometidos por agentes

quimioterápicos pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina de vírus vivo-atenuado deve

ser evitada em pacientes que receberam cabazitaxel. As vacinas de vírus morto ou inativado podem ser administradas,

no entanto, a resposta a tais vacinas pode estar diminuída.

Medicamento-alimento

Pelo fato de cabazitaxel ser um medicamento de uso exclusivamente intravenoso, não foram realizados estudos clínicos

formais de interação medicamento-alimento.

Medicamento-exames laboratoriais e não-laboratoriais

Baseado nos resultados do estudo pivotal Fase III, não há evidências de quaisquer interações de cabazitaxel com exames

laboratoriais e não-laboratoriais.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não refrigerar.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Estabilidade da solução após diluição inicial no frasco-ampola

Após diluição inicial do concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL ou 60 mg/1,5 mL com o diluente que

acompanha o produto, em condições assépticas e sob responsabilidade do profissional de saúde, a mistura concentrado-

diluente resultante deve ser utilizada imediatamente para evitar contaminação microbológica (por bactérias, vírus e

fungos), sendo que sua estabilidade física e química foi demonstrada por até 1 hora e 30 minutos se armazenada em

temperatura ambiente.

Estabilidade da solução após diluição final na bolsa de infusão

Após diluição final na bolsa/frasco de infusão, a solução para infusão apresenta estabilidade física e química de até 12

horas em temperatura ambiente (incluindo 1 hora de infusão) e até 60 horas quando armazenada sob refrigeração

(incluindo 1 hora de infusão) e a estabilidade microbiológica está diretamente relacionada com o diluente utilizado,

sendo de responsabilidade do profissional de saúde assegurá-la por meio de procedimentos assépticos internos.

Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer cristalização com o tempo. Neste caso, a solução não

deve ser utilizada e deve ser descartada.

As condições informadas para o armazenamento das soluções reconstituídas e diluídas garantem somente os aspectos

físico-químicos das preparações.

Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme

condições descritas, se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas.

A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Características do medicamento

Antes da diluição, Proazitax® (cabazitaxel) é uma solução oleosa límpida, de coloração amarela a amarela acastanhada.

O diluente é um líquido límpido incolor.

Após diluição com 3,0 mL ou 4,5 mL de diluente, Proazitax® (cabazitaxel) é uma solução transparente de coloração

levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

INSTRUÇÕES DE PREPARO

• Informações gerais acerca de incompatibilidades

Proazitax® (cabazitaxel) não deve ser misturado com outros medicamentos.

Sempre dilua Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL ou 60 mg/1,5 mL concentrado para solução para infusão com o

diluente fornecido juntamente com o produto antes de adicioná-lo às soluções de infusão.

O Proazitax® (cabazitaxel) contém polissorbato 80, que é conhecido por aumentar a taxa de extração de [di-(2-etilhexil)

ftalato (DEHP)] do cloreto de polivinila (PVC).

Não use recipientes para infusão contendo PVC ou kits de infusão de poliuretano para o preparo e administração da

solução para infusão.

• Recomendações para o manuseio seguro

Assim como para qualquer outro agente antineoplásico, deve-se ter cautela no manuseio e preparo de soluções de

Proazitax® (cabazitaxel). O uso de luvas é recomendado.

Se Proazitax® (cabazitaxel), em qualquer etapa do manuseio, entrar em contato com a pele, lave imediata e

completamente com sabão e água. Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, lave imediata e

completamente com água.

Proazitax® (cabazitaxel) deve ser preparado e administrado somente por profissionais treinados no manuseio de agentes

citotóxicos.

Profissionais grávidas não devem manusear o produto.

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• Etapas para o Preparo da solução para administração intravenosa

Leia cuidadosamente TODAS as etapas para preparo das soluções para a administração intravenosa de Proazitax®

(cabazitaxel) ANTES de misturar e diluir o produto.

Proazitax® (cabazitaxel) necessita de DUAS diluições antes da sua administração. Siga as instruções de preparo da

solução fornecidas abaixo.

Note que tanto o frasco-ampola do concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL (volume de envase: 48,8 mg

de cabazitaxel/1,22 mL) quanto do diluente (volume de envase: 3,78 mL) ou 60 mg/1,5 mL (volume de envase: 73,2

mg de cabazitaxel/1,83 mL) quanto do diluente (volume de envase: 5,67 mL) contêm um excesso de volume para

compensar as perdas de líquido durante a preparação. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo TOTAL

do diluente que acompanha o produto, resulte em uma solução inicial diluída de Proazitax® (cabazitaxel), 10 mg/mL.

O seguinte processo de diluição envolvendo DUAS ETAPAS deve ser realizado sob condições assépticas para a

preparação da solução para infusão.

ETAPA 1: PRIMEIRA DILUIÇÃO

Etapa 1.1

Inspecione o frasco-ampola do concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL ou 60 mg/1,5 mL e o frasco-ampola

do diluente. O concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) é uma solução oleosa de coloração amarela a amarela acastanhada

e deve estar límpida.

Etapa 1.2

De forma asséptica, utilizando uma seringa acoplada a uma agulha, retire TODO o

conteúdo do diluente fornecido, invertendo parcialmente o frasco- ampola.

Etapa 1.3

Injete TODO o conteúdo da seringa dentro do frasco-ampola do concentrado de

Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL ou 60 mg/1,5 mL.

Para limitar o máximo possível a formação de espuma quando da injeção do diluente,

direcione a agulha para a parede interna do frasco-ampola da solução concentrada e

injete o diluente lentamente.

Uma vez reconstituída, a solução resultante contém 10 mg/mL de Proazitax®

(cabazitaxel).

Etapa 1.4

Remova a seringa e a agulha e misture manualmente e suavemente através de

inversões repetidas do frasco-ampola, até que se obtenha uma solução límpida e

homogênea. Este procedimento pode levar, aproximadamente, 45 segundos.

Etapa 1.5

Deixe a solução em repouso por aproximadamente 5 minutos e verifique, então, se a

solução está límpida e homogênea.

É normal que a espuma persista após este período.

Esta mistura resultante de concentrado-diluente contém 10 mg/mL de Proazitax®

(cabazitaxel) (no mínimo 5 mL de volume disponível quando diluir o frasco-ampola

de 40 mg/1,0 mL e no mínimo 6 mL de volume disponível, quando diluir o frasco-

ampola 60 mg/1,5 mL). A segunda diluição deve ser realizada imediatamente

para evitar contaminação microbológica, sendo a estabilidade física e química

demonstrada em até 1 hora e 30 minutos se armazenada em temperatura

ambiente, conforme detalhado na Etapa 2 a seguir.

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Mais do que um frasco-ampola da solução inicialmente diluída pode ser necessário para administrar a dose prescrita.

Por exemplo, uma dose de 45 mg de Proazitax® (cabazitaxel) requer 4,5 mL da mistura concentrado-diluente preparada na

Etapa 1.

ETAPA 2: SEGUNDA DILUIÇÃO (FINAL) PARA INFUSÃO

Etapa 2.1

De forma asséptica retire a quantidade necessária da solução inicialmente diluída

(Etapa 1) de [Proazitax® (cabazitaxel) (10 mg/mL de cabazitaxel)] com uma seringa

graduada acoplada a uma agulha.

Considerando que a espuma pode persistir na parede do frasco-ampola da solução

inicialmente diluída (ETAPA 1) de [Proazitax® (cabazitaxel) (10 mg/mL)], é

preferível posicionar a agulha da seringa no meio da solução, para extraí-la do frasco-

ampola.

Etapa 2.2

Injete o conteúdo em um recipiente estéril livre de PVC, contendo solução

glicosilada a 5% ou solução de cloreto de sódio a 0,9% para infusão. A concentração

da solução para infusão deve estar entre 0,10 mg/mL e 0,26 mg/mL.

Etapa 2.3

Remova a seringa e misture manualmente o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão,

utilizando movimentos oscilantes.

Etapa 2.4

Assim como todos os produtos de uso parenteral, a solução para infusão resultante

deve ser inspecionada visualmente antes do uso. Soluções contendo precipitados

devem ser descartadas.

Preparo e administração

• O Proazitax® (cabazitaxel) é administrado por uma infusão de 1 hora.

• Não use recipientes para infusão contendo PVC.

• Não use kits de infusão de poliuretano.

Utilize um filtro em linha com tamanho de poro nominal de 0,22 micrômetros (também conhecido com 0,2 micrômetros)

durante a administração.

A solução para infusão de Proazitax® (cabazitaxel) deve ser utilizada imediatamente. Entretanto, o tempo de

armazenamento em uso pode ser prolongado sob condições específicas (vide item "7. CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO”).

Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer cristalização ao longo do tempo. Neste caso, a solução

não deve ser utilizada e deve ser descartada.

Quaisquer materiais não utilizados ou resíduos de produto devem ser descartados de acordo com os requerimentos

locais.

O Proazitax® (cabazitaxel) não deve ser misturado com quaisquer outros medicamentos.

Posologia

O uso de Proazitax® (cabazitaxel) deve ser exclusivo a unidades especializadas na administração de produtos citotóxicos

e o produto deve ser administrado sob a supervisão de um médico experiente no uso de quimioterapia contra o câncer.

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• Pré-medicação

Utilize como pré-medicação, antes da administração de Proazitax® (cabazitaxel), as seguintes medicações intravenosas

para reduzir a incidência e severidade de reação de hipersensibilidade:

- Anti-histamínico (dexclorfeniramina 5 mg ou difenidramina 25 mg ou equivalente),

- Corticosteroide (dexametasona 8 mg ou equivalente) e

- Antagonista H2 [(ranitidina ou equivalente) (vide item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)].

Profilaxia antiemética é recomendada e pode ser dada por via oral ou por via intravenosa, como necessário.

Durante todo o tratamento, a hidratação adequada do paciente precisa ser assegurada, a fim de evitar complicações

como insuficiência renal.

• Posologia

A dose recomendada de Proazitax® (cabazitaxel) é 25 mg/m2, administrada como infusão intravenosa de 1 hora a cada

3 semanas, em associação com 10 mg prednisona (ou prednisolona) oral administrada diariamente durante todo o

tratamento com Proazitax® (cabazitaxel).

Ajustes de doses

Modificações na dose devem ser feitas se o paciente apresentar as seguintes reações adversas:

Tabela 2: Modificações de dose recomendadas para reações adversas em pacientes tratados com Proazitax®

(cabazitaxel)

Reações adversas

Modificações na dose

Neutropenia prolongada (mais de 1 semana) grau ≥ 3,

apesar de medicação apropriada incluindo G-CSF

Retarde o tratamento até que a contagem neutrofílica seja

> 1500 células/mm3, então reduza a dose de Proazitax®

(cabazitaxel) de 25 mg/m2 para 20 mg/m2.

Neutropenia febril ou infecção neutropênica

Retarde o tratamento até melhora ou resolução e até que a

contagem neutrofílica seja > 1500 células/mm3, então

reduza a dose de Proazitax® (cabazitaxel) de 25 mg/m2

para 20 mg/m2.

Diarreia grau ≥ 3 ou diarreia persistente, apesar de

medicação apropriada, reposição de fluidos e eletrólitos

Retarde o tratamento até melhora ou resolução, então

reduza a dose de Proazitax® (cabazitaxel) de 25 mg/m2

para 20 mg/m2.

Neuropatia periférica grau > 2

Retarde o tratamento até melhora, então considere a

redução da dose.

Descontinue o tratamento com Proazitax® (cabazitaxel) se o paciente continuar apresentando quaisquer destas reações

na dose de 20 mg/m2.

Não há estudos dos efeitos de cabazitaxel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para

garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Proazitax® (cabazitaxel) em crianças não foram estabelecidas. O uso de Proazitax®

(cabazitaxel) não é recomendado nesta população.

Pacientes idosos

Não é recomendado ajuste específico de dose de Proazitax® (cabazitaxel) em pacientes idosos (vide item “3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas”).

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Pacientes com insuficiência hepática

O cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado. Pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total >

1 a ≤ 1,5 x LSN ou AST > 1,5 x LSN), devem ter a dose reduzida para 20 mg/m2. A administração de cabazitaxel

em pacientes com insuficiência hepática leve deve ser realizada com cautela e estreito acompanhamento de segurança.

Dados limitados de eficácia estão disponíveis para recomendar cabazitaxel a 15 mg/m2, dose máxima tolerada em

pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 x LSN) (vide item “3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais”).

Proazitax® (cabazitaxel) não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática severa [(bilirrubina total > 3

x LSN) (vide item “4. CONTRAINDICAÇÕES”; item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e item “3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais”)].

Pacientes com insuficiência renal

Proazitax® (cabazitaxel) é minimamente excretado através dos rins. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com

insuficiência renal que não necessitam de hemodiálise. Pacientes com doença renal em estágio final (CLCR < 15

mL/min/1,73m2), em razão da sua condição e limitação de dados disponíveis, devem ser tratados com cautela e

monitorizados cuidadosamente durante o tratamento (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS –

Propriedades farmacocinéticas”).

Uso concomitante de medicamentos

Deve-se evitar o uso concomitante de medicamentos que sejam fortes indutores ou inibidores da CYP3A. No entanto,

se o paciente necessitar da coadministração de um forte inibidor da CYP3A, deve-se considerar uma redução de 25%

da dose de cabazitaxel (vide item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

9. REAÇÕES ADVERSAS

A seguinte taxa de frequência CIOMS é utilizada para as reações adversas a seguir:

Reação muito comum (≥1/10), comum (≥ 1/100 e < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100), rara (≥ 1/10.000 e < 1.000),

muito rara (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Estudos Clínicos

A segurança de cabazitaxel em associação com prednisona ou prednisolona foi avaliada em 371 pacientes com câncer

de próstata metastático resistente à castração, em um estudo randomizado, aberto, controlado de Fase III. Os pacientes

receberam uma duração mediana de 6 ciclos de cabazitaxel ou 4 de mitoxantrona.

As reações adversas muito comuns (≥ 10%) de grau 1 - 4 foram anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia,

diarreia, fadiga, náusea, vômito, constipação, astenia, dor abdominal, hematúria, dor nas costas, anorexia, neuropatia

periférica (incluindo neuropatia periférica sensorial e motora), pirexia, dispneia, disgeusia, tosse, artralgia e alopecia.

As reações adversas comuns (≥ 5%) de grau ≥ 3 ocorridas em pacientes que receberam cabazitaxel foram neutropenia,

leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarreia, fadiga e astenia.

Ocorreu descontinuação do tratamento devido a reações adversas à droga em 68 pacientes (18,3%) no grupo do

cabazitaxel e em 31 pacientes (8,4%) no grupo tratado com mitoxantrona. A reação adversa mais comum que levou à

descontinuação do tratamento no grupo tratado com cabazitaxel foi neutropenia e insuficiência renal.

Foram relatadas mortes por outras causas que não a progressão da doença dentro de 30 dias da última dose do

medicamento estudado em 18 pacientes (4,9%) tratados com cabazitaxel e em 3 pacientes (< 1%) tratados com

mitoxantrona. A reação adversa fatal mais comum em pacientes tratados com cabazitaxel foi devido a infecções (n =

5). A maioria (4 de 5 pacientes) das reações adversas fatais relacionada à infecção no TROPIC ocorreu após uma única

dose de cabazitaxel.

Tabela 3 - Incidência de reações adversas relatadas e anormalidades hematológicas em pacientes recebendo

cabazitaxel em associação com prednisona e pacientes recebendo mitoxantrona em associação com prednisona

Proazitax_bula_VPS_V8

cabazitaxel 25 mg/m2 a cada 3 semanas

em associação com prednisona 10 mg

diariamente

n=371

mitoxantrona 12 mg/m2 a cada 3

semanas em associação com prednisona

10 mg diariamente

n=371

Sistema corporal /

Termo preferido

Todos os graus

n (%)

Graus 3/4

n (%)

Todos os graus

n (%)

Graus 3/4

n (%)

Distúrbios do sangue e sistema linfático
Anemia

361 (97,3%)

39 (10,5%)

302 (81,4%)

18 (4,9%)

Leucopenia

355 (95,7%)

253 (68,2%)

343 (92,5%)

157 (42,3%)

Neutropenia

347 (93,5%)

303 (81,7%)

325 (87,6%)

215 (58,0%)

Trombocitopenia

176 (47,4%)

15 (4%)

160 (43,1%)

6 (1,6%)

Neutropenia febril

---

28 (7,5%)

---

5 (1,3%)

Distúrbios gastrintestinais
Diarreia

173 (46,6%)

23 (6,2%)

39 (10,5%)

1 (0,3%)

Náusea

127 (34,2%)

7 (1,9%)

85 (22,9%)

1 (0,3%)

Vômito

84 (22,6%)

7 (1,9%)

38 (10,2%)

Constipação

76 (20,5%)

4 (1,1%)

57 (15,4%)

2 (0,5%)

Dor abdominal

43 (11,6%)

7 (1,9%)

13 (3,5%)

Dispepsia

25 (6,7%)

6 (1,6%)

Dor abdominal superior

20 (5,4%)

5 (1,3%)

Hemorroida

14 (3,8%)

3 (0,8%)

Refluxo gastroesofágico 12 (3,2%)

3 (0,8%)

Hemorragia retal

8 (2,2%)

2 (0,5%)

4 (1,1%)

Boca seca

8 (2,2%)

1 (0,3%)

Distensão abdominal

5 (1,3%)

1 (0,3%)

3 (0,8%)

Distúrbios gerais
Fadiga

136 (36,7%)

18 (4,9%)

102 (27,5%)

11 (3,0%)

Astenia

76 (20,5%)

17 (4,6%)

46 (12,4%)

9 (2,4%)

Pirexia

45 (12,1%)

4 (1,1%)

23 (6,2%)

1 (0,3%)

Inflamação de mucosa

22 (5,9%)

1 (0,3%)

10 (2,7%)

1 (0,3%)

Dor

20 (5,4%)

4 (1,1%)

18 (4,9%)

7 (1,9%)

Dor no peito

9 (2,4%)

2 (0,5%)

6 (1,6%)

1 (0,3%)

Edema

7 (1,9%)

1 (0,3%)

2 (0,5%)

Calafrios

6 (1,6%)

3 (0,8%)

Mal-estar

5 (1,3%)

3 (0,8%)

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas costas

60 (16,2%)

14 (3,8%)

45 (12,1%)

11 (3,0%)

Artralgia

39 (10,5%)

4 (1,1%)

31 (8,4%)

4 (1,1%)

Dor nas extremidades

30 (8,1%)

6 (1,6%)

27 (7,3%)

4 (1,1%)

Espasmos musculares

27 (7,3%)

10 (2,7%)

Mialgia

14 (3,8%)

1 (0,3%)

10 (2,7%)

Dor torácica

musculoesquelética

11 (3%)

1 (0,3%)

10 (2,7%)

Dor no flanco

7 (1,9%)

3 (0,8%)

2 (0,5%)

Distúrbios do metabolismo e nutricionais
Anorexia

59 (15,9%)

3 (0,8%)

39 (10,5%)

3 (0,8%)

Desidratação

18 (4,9%)

8 (2,2%)

10 (2,7%)

3 (0,8%)

Hiperglicemia

4 (1,1%)

3 (0,8%)

1 (0,3%)

Hipocalemia

4 (1,1%)

2 (0,5%)

3 (0,8%)

Distúrbios psquiátricos
Ansiedade

11 (3%)

4 (1,1%)

Estado confusional

5 (1,3%)

4 (1,1%)

3 (0,8%)

Distúrbios renais e do trato urinário

Proazitax_bula_VPS_V8

Hematúria

62 (16,7%)

7 (1,9%)

14 (3,8%)

2 (0,5%)

Disúria

25 (6,7%)

5 (1,3%)

Incontinência urinária

9 (2,4%)

1 (0,3%)

Insuficiência renal

aguda

8 (2,2%)

6 (1,6%)

Cólica renal

5 (1,3%)

1 (0,3%)

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Dispneia

44 (11,9%)

5 (1,3%)

17 (4,6%)

3 (0,8%)

Tosse

40 (10,8%)

22 (5,9%)

Dor orofaríngea

13 (3,5%)

10 (2,7%)

Infecção do trato

respiratório superior

10 (2,7%)

5 (1,3%)

Pneumonia

9 (2,4%)

6 (1,6%)

2 (0,5%)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Alopecia

37 (10,0%)

18 (4,9%)

Pele seca

9 (2,4%)

4 (1,1%)

Eritema

5 (1,3%)

2 (0,5%)

Infecções
Infecção do trato urinário 27 (7,3%)

4 (1,1%)

11 (3,0%)

3 (0,8%)

Gripe

11 (3%)

6 (1,6%)

1 (0,3%)

Cistite

10 (2,7%)

1 (0,3%)

5 (1,3%)

1 (0,3%)

Celulite infecciosa

6 (1,6%)

2 (0,5%)

3 (0,8%)

Herpes zoster

5 (1,3%)

3 (0,8%)

Candidiase

4 (1,1%)

2 (0,5%)

Distúrbios do sistema nervoso
Disgeusia

41 (11,1%)

15 (4,0%)

Neuropatia periférica

30 (8,1%)

2 (0,5%)

4 (1,1%)

1 (0,3%)

Vertigem

30 (8,1%)

21 (5,7%)

2 (0,5%)

Cefaleia

28 (7,5%)

19 (5,1%)

Neuropatia sensorial

periférica

20 (5,4%)

1 (0,3%)

5 (1,3%)

Parestesia

17 (4,6%)

12 (3,2%)

Letargia

5 (1,3%)

1 (0,3%)

3 (0,8%)

1 (0,3%)

Hipoastesia

5 (1,3%)

3 (0,8%)

Distúrbios oculares
Conjuntivite

5 (1,3%)

2 (0,5%)

Lacrimação aumentada

5 (1,3%)

4 (1,1%)

Distúrbios do ouvido e labirinto
Zumbido

5 (1,3%)

2 (0,5%)

Distúrbios cardíacos
Taquicardia

6 (1,6%)

Fibrilação atrial

4 (1,1%)

2 (0,5%)

3 (0,8%)

1 (0,3%)

Distúrbios vasculares
Hipotensão

20 (5,4%)

2 (0,5%)

9 (2,4%)

1 (0,3%)

Trombose venosa

profunda

8 (2,2%)

7 (1,9%)

5 (1,3%)

3 (0,8%)

Hipertensão

6 (1,6%)

1 (0,3%)

5 (1,3%)

1 (0,3%)

Hipotensão ortostática

5 (1,3%)

1 (0,3%)

Ondas de calor

5 (1,3%)

2 (0,5%)

Investigacionais
Perda de peso

32 (8,6%)

28 (7,5%)

1 (0,3%)

Aumento de aspartato

aminotransferase

4 (1,1%)

3 (0,8%)

1 (0,3%)

Proazitax_bula_VPS_V8

Aumento de

transaminase

4 (1,1%)

1 (0,3%)

a Baseado em valores laboratoriais

Descrição das reações adversas selecionadas:

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Edema periférico foi observado com incidência de 9,2% em todos os graus e em uma incidência de 0,5% e 0,3% em

grau ≥ 3 no braço do cabazitaxel e no braço da mitoxantrona, respectivamente.

Foi observada dor com incidência de 5,4% e 4,9% em todos os graus e 1,1% e 1,9% nos graus ≥ 3 no braço do cabazitaxel

e no braço da mitoxantrona, respectivamente.

Neutropenia e eventos clínicos associados

Incidência de neutropenia grau ≥ 3 baseada em dados laboratoriais foi de 81,7%. As incidências de reações adversas

grau ≥ 3 de neutropenia clínica e neutropenia febril foram respectivamente 21,3% e 7,5%. Neutropenia foi a reação

adversa mais comum levando à descontinuação da droga (2,4%). Complicações neutropênicas incluíram infecções

neutropênicas (0,5%), sepse neutropênica (0,8%) e choque séptico (1,1%), que em alguns casos resultou em desfecho

fatal.

O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e severidade da neutropenia (vide item “8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR” e item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Distúrbios cardíacos e arritmias

Todos os graus de eventos relacionados a distúrbios cardíacos foram mais comuns no grupo do cabazitaxel, no qual 6

pacientes (1,6%) tiveram arritmias cardíaca de grau ≥ 3. A incidência de taquicardia no grupo do cabazitaxel foi de

1,6%, nenhuma de grau ≥ 3. A incidência de fibrilação atrial foi de 1,1% no grupo do cabazitaxel.

Distúrbios renais e do trato urinário

Foi observada insuficiência renal em 2,2% em todos os graus e 1,6% nos graus ≥ 3 no braço do cabazitaxel.

Foi observada hematúria em todos os graus em 20,8% no estudo EFC11785. Causas diversas, como a progressão da

doença, instrumentação, infecção ou terapia de anticoagulação /AINE/ aspirina foram identificados em quase dois terços

dos casos.

Distúrbios gastrintestinais

Foram observadas colite, enterocolite, gastrite e enterocolite neutropenica. Também foram relatadas hemorragia e

perfuração gastrintestinal, obstrução do íleo e intestino.

Distúrbios respiratórios

Casos de pneumonia intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda,

incluindo casos com desfecho fatal foram relatados (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Investigações

A incidência de anemia grau ≥ 3, AST/TGO aumentada, ALT/TGP aumentada e bilirrubina aumentada, baseadas em

anormalidades laboratoriais foram 10,6%, 0,9%, 1,1% e 0,6%, respectivamente.

Foi observada perda de peso de todos os graus em 8,6% e 7,5% e de grau ≥ 3, em 0% e 0,3% no grupo do cabazitaxel

e no grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Pacientes idosos

Dos 371 pacientes tratados com cabazitaxel no estudo de câncer de próstata, 240 pacientes tinham 65 anos de idade ou

mais, incluindo 70 pacientes com mais de 75 anos. As seguintes reações adversas foram relatadas em taxas ≥ 5% mais

elevadas em pacientes com 65 anos ou mais em comparação a pacientes mais jovens: fadiga (40,4% vs 29,8%),

neutropenia clínica (24,2% vs 17,6%), astenia (23,8% vs 14,5%), pirexia (14,6% vs 7,6%), vertigem (10,0% vs 4,6%),

infecção do trato urinário (9,6% vs 3,1%) e desidratação (6,7% vs 1,5%), respectivamente.

A incidência das seguintes reações adversas grau ≥ 3 foi mais elevada em pacientes ≥ 65 anos em comparação a

pacientes mais jovens: neutropenia baseada em anormalidades laboratoriais (86,3% vs 73,3%), neutropenia clínica

(23,8% vs 16,8%) e neutropenia febril (8,3% vs 6,1%) (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ”) .

Proazitax_bula_VPS_V8

Dos 595 pacientes tratados com cabazitaxel 25 mg/m2 com câncer de próstata no estudo EFC 11785, 420 pacientes

tinham 65 anos ou mais. As reações adversas relatadas com taxas ao menos 5% mais elevadas em pacientes com 65

anos de idade ou mais em comparação com pacientes mais jovens foram diarreia (42,9% vs 32,6%), fadiga (30,2% vs

19,4%), astenia (22,4% vs. 13,1%), constipação (20,2% vs 12,6%), neutropenia clínica (12,9% vs 6,3%), neutropenia

febril (11,2% vs 4,6%) e dispneia (9,5% vs 3,4%).

Experiência Pós-Comercialização

Distúrbios renais e urinários

Cistite devido ao fenômeno radiation recall foi relatada com frequência incomum (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES ”).

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou

desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Não existe antídoto conhecido para cabazitaxel. No caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade

especializada e ser rigorosamente monitorizado. Pacientes devem receber G-CSF terapêutico tão logo quanto possível

após descoberta da superdose. Outras medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas.

As complicações antecipadas decorrentes da superdose podem ser exacerbação de reações adversas, tais como supressão

da medula óssea e distúrbios gastrintestinais.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Reg. M.S.: 1.0043.1198

Farm. Resp. Subs.: Dra. Ivanete A. Dias Assi – CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

USO RESTRITO A HOSPITAIS.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 12/12/2022.

Fabricado e Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castel o Branco, 3565 – Itapevi – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Proazitax_bula_VPS_V8

INSTRUÇÕES DE PREPARO PARA UTILIZAR CABAZITAXEL 40 MG/1,0 ML OU 60 MG/1,5 ML

CONCENTRADO PARA INFUSÃO E O FRASCO-AMPOLA DILUENTE. É IMPORTANTE QUE SE LEIA

ATENTAMENTE ESTA INSTRUÇÃO NA SUA TOTALIDADE ANTES DO PREPARO DA MISTURA

CONCENTRADO-DILUENTE DE PROAZITAX® (CABAZITAXEL) OU DA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO

DE PROAZITAX® (CABAZITAXEL)

1. FÓRMULA Proazitax® (cabazitaxel) concentrado para infusão é uma solução oleosa límpida, de coloração amarela

a amarela acastanhada, contendo 40 mg/mL de cabazitaxel em polissorbato 80 e ácido cítrico. O diluente de Proazitax®

(cabazitaxel) é uma solução a 12,04% (v/v) de álcool etílico absoluto em água para injetáveis.

2. APRESENTAÇÃO Proazitax® (cabazitaxel) é apresentado em frascos-ampola com doses unitárias.

Cada embalagem contém um frasco-ampola de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL ou 60 mg/1,5 mL e um frasco-

ampola diluente. Proazitax® (cabazitaxel) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), não

refrigerar. Nesta condição, o prazo de validade é de 24 meses para Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL ou 60 mg/1,5

mL a partir da data da fabricação.

2.1.1. Frasco-ampola de 40 mg/1,0 mL

O frasco-ampola de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL é de vidro incolor de 15 mL, fechado com tampa de borracha

cinza, lacre de alumínio e tampa verde.

O frasco-ampola de Proazitax® (cabazitaxel) contém 40 mg de Proazitax® (cabazitaxel) por 1,0 mL de polissorbato 80

e ácido citríco.

2.1.2. Frasco-ampola de 60 mg/1,5 mL

O frasco ampola de Proazitax® (cabazitaxel) 60 mg/1,5 mL é de vidro incolor de 15 mL, fechado com tampa de borracha

cinza, lacre de alumínio e tampa verde.

O frasco ampola de Proazitax® (cabazitaxel) contém 60 mg de Proazitax® (cabazitaxel) por 1,5 mL de polissorbato 80

e ácido citríco.

2.1.1. Frasco-ampola diluente de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL

• O frasco-ampola diluente de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL é de vidro incolor de 15 mL, fechado com tampa

de borracha cinza, lacre de alumínio e tampa branca.

• O diluente de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL é uma solução a 12,04 % (v/v) de álcool etílico absoluto em

água para injetáveis.

• Cada frasco-ampola diluente de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL contém 3,0 mL (volume de envase: 5,67 mL).

A adição de TODO o conteúdo do frasco-ampola do diluente (3,78 mL) ao conteúdo do frasco-ampola do concentrado

de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL deve ser realizada para assegurar a concentração de 10 mg/mL de Proazitax®

(cabazitaxel) após a mistura concentrado-diluente.

2.2.2. Frasco-ampola diluente de Proazitax® (cabazitaxel) 60 mg/1,5 mL

• O frasco-ampola diluente de Proazitax® (cabazitaxel) 60 mg/1,5 mL é de vidro incolor de 15 mL, fechado com tampa

de borracha cinza, lacre de alumínio e tampa branca.

• O diluente de Proazitax® (cabazitaxel) 60 mg/1,5 mL é uma solução a 12,04 % (v/v) de álcool etílico absoluto em

água para injetáveis.

• Cada frasco-ampola diluente de Proazitax® (cabazitaxel) 60 mg/1,5 mL contém 4,5 mL (volume de envase: 5,67 mL).

A adição de TODO o conteúdo do frasco-ampola do diluente (5,67 mL) ao conteúdo do frasco-ampola do concentrado

de Proazitax® (cabazitaxel) 60 mg/1,5 mL deve ser realizada para assegurar a concentração de 10 mg/mL de Proazitax®

(cabazitaxel) após a mistura concentrado-diluente.

3. RECOMENDAÇÕES PARA O MANUSEIO SEGURO

Assim como para qualquer outro agente antineoplásico, deve-se ter cautela no manuseio e preparo de soluções de

Proazitax® (cabazitaxel). O uso de luvas é recomendado.

Se Proazitax® (cabazitaxel), em qualquer etapa do manuseio, entrar em contato com a pele, lave imediata e

completamente com sabão e água. Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, lave imediata e

completamente com água.

O Proazitax® (cabazitaxel) deve ser preparado e administrado somente por profissionais treinados no manuseio de

Proazitax_bula_VPS_V8

agentes citotóxicos.

Profissionais grávidas não devem manusear o produto.

4. PREPARO DA SOLUÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA

Leia cuidadosamente TODAS as etapas para preparo das soluções para a administração intravenosa de Proazitax®

(cabazitaxel) ANTES de misturar e diluir o produto.

O Proazitax® (cabazitaxel) necessita de DUAS diluições antes da sua administração. Siga as instruções de preparo da

solução fornecidas abaixo.

Note que tanto o frasco-ampola do concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL (volume de envase: 48,8 mg

de cabazitaxel/1,22 mL) quanto do diluente (volume de envase: 3,78 mL) contêm um excesso de volume para compensar

as perdas de líquido durante a preparação. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo TOTAL do

diluente que acompanha o produto, resulte em uma solução inicial diluída de Proazitax® (cabazitaxel), 10 mg/mL.

Note que tanto o frasco-ampola do concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) 60 mg/1,5 mL (volume de envase: 73,2 mg

de cabazitaxel/1,83 mL) quanto do diluente (volume de envase: 5,67 mL) contêm um excesso de volume para compensar

as perdas de líquido durante a preparação. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo TOTAL do

diluente que acompanha o produto, resulte em uma solução inicial diluída de Proazitax® (cabazitaxel), 10 mg/mL.

O seguinte processo de diluição envolvendo DUAS ETAPAS deve ser realizado sob condições assépticas para a

preparação da solução para infusão.

ETAPA 1: PRIMEIRA DILUIÇÃO

Etapa 1.1

Inspecione o frasco-ampola do concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL ou 60 mg/1,5 mL e o frasco-

ampola do diluente. O concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) é uma solução oleosa de coloração amarela a amarela

acastanhada e deve estar límpida.

Etapa 1.2

De forma asséptica, utilizando uma seringa acoplada a uma agulha, retire

TODO o conteúdo do diluente fornecido, invertendo parcialmente o frasco-

ampola.

Etapa 1.3

Injete TODO o conteúdo da seringa dentro do frasco-ampola do

concentrado de Proazitax® (cabazitaxel) 40 mg/1,0 mL ou 60 mg/1,5 mL.

Para limitar o máximo possível a formação de espuma quando da injeção

do diluente, direcione a agulha para a parede interna do frasco-ampola da

solução concentrada e injete o diluente lentamente.

Uma vez reconstituída, a solução resultante contém 10 mg/mL de

Proazitax® (cabazitaxel).

Etapa 1.4

Remova a seringa e a agulha e misture manualmente e suavemente através

de inversões repetidas do frasco-ampola, até que se obtenha uma solução

límpida e homogênea. Este procedimento pode levar, aproximadamente, 45

segundos.

Proazitax_bula_VPS_V8

Etapa 1.5

Deixe a solução em repouso por aproximadamente 5 minutos e verifique,

então, se a solução está límpida e homogênea.

É normal que a espuma persista após este período.

Esta mistura resultante de concentrado-diluente contém 10 mg/mL de

Proazitax® (cabazitaxel) (no mínimo 5 mL de volume disponível, quando

diluir o frasco-ampola de 40 mg/mL e no mínimo 6 mL de volume

disponível, quando diluir o frasco-ampola 60 mg/1,5 mL). A segunda

diluição deve ser realizada imediatamente para evitar contaminação

microbológica, sendo a estabilidade física e química demonstrada em

até 1 hora e 30 minutos se armazenada em temperatura ambiente,

conforme detalhado na Etapa 2 a seguir.

Mais do que um frasco-ampola da solução inicialmente diluída pode ser necessário para administrar a dose prescrita.

Por exemplo, uma dose de 45 mg de Proazitax® (cabazitaxel) requer 4,5 mL da mistura concentrado-diluente

preparada na Etapa 1.

ETAPA 2: SEGUNDA DILUIÇÃO (FINAL) PARA INFUSÃO

Etapa 2.1

De forma asséptica retire a quantidade necessária da solução inicialmente

diluída (Etapa 1) de [Proazitax® (cabazitaxel) (10 mg/mL de cabazitaxel)]

com uma seringa graduada acoplada a uma agulha.

Considerando que a espuma pode persistir na parede do frasco-ampola da

solução inicialmente diluída (ETAPA 1) de [Proazitax® (cabazitaxel) (10

mg/mL)], é preferível posicionar a agulha da seringa no meio da solução,

para extraí-la do frasco-ampola.

Etapa 2.2

Injete o conteúdo em um recipiente estéril livre de PVC, contendo solução

glicosilada a 5% ou solução de cloreto de sódio a 0,9% para infusão. A

concentração da solução para infusão deve estar entre 0,10 mg/mL e 0,26

mg/mL.

Etapa 2.3

Remova a seringa e misture manualmente o conteúdo da bolsa ou frasco de

infusão, utilizando movimentos oscilantes.

Etapa 2.4

Assim como todos os produtos de uso parenteral, a solução para infusão

resultante deve ser inspecionada visualmente antes do uso. Soluções

contendo precipitados devem ser descartadas.

Preparo e administração

• Proazitax® (cabazitaxel) é administrado por uma infusão de 1 hora.

• Não use recipientes para infusão contendo PVC.

• Não use kits de infusão de poliuretano.

Utilize um filtro em linha com tamanho de poro nominal de 0,22 micrômetros (também conhecido com 0,2 micrômetros)

durante a administração.

A solução para infusão de Proazitax® (cabazitaxel) deve ser utilizada imediatamente. Entretanto, o tempo de

Proazitax_bula_VPS_V8

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

02/12/2016

2550736/16-2

10457 -

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

– RDC 60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Solução

injetável

60 mg/1,5mL

12/05/2017

0872884/17-4

10450 -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

Precauções

9. Reações

Adversas

VPS

Solução

injetável

60 mg/1,5mL

30/11/2018

1130414/18-6

10450 -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

3. Características

Farmacológicas

Contraindicações

5. Advertências e

Precauções

8. Posologia e

Modo de Usar

Dizeres Legais

VPS

Solução

injetável

60 mg/1,5mL

15/07/2019

0616474/19-9

10450 -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

08/03/2019

0206686/19-6

Modificação

Pós-registro -

CLONE

10/06/2019

7. Cuidados de

armazenamento

do medicamento

9. Reações

adversas

VPS

Solução

injetável

60 mg/1,5mL

07/08/2019

1942070/19-6

10450 -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

Dizeres legais

VPS

Solução

injetável

60 mg/1,5mL

15/07/2020

2291245/20-2

10450 -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

24/10/2019

2579446/19-9

Modificação

Pós-Registro

– CLONE

(nova

apresentação)

06/04/2020

Identificação

5. Advertências e

precauções

7. Cuidados de

armazenamento

do medicamento

8. Posologia e

modo de usar

Dizeres legais

Instruções de

preparo

VPS

Solução

injetável

60 mg/1,5mL e

40 mg/1,0mL

21/06/2019

0547455/19-8

Modificação

Pós-Registro

– CLONE

(alteração do

local de

fabricação -

Itapevi)

15/06/2020

23/03/2021

1116355/21-1

10450 -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

9. Reações

adversas

VPS

Solução

injetável

60 mg/1,5mL e

40 mg/1,0mL

22/11/2022 4967986/22-6

10450 -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

Dizeres legais

VPS

Solução

injetável

60 mg/1,5mL e

40 mg/1,0mL

Não

aplicável

Não aplicável

10450 -

Notificação

de Alteração

de Texto de

Não

aplicável

Não aplicável

Não

aplicável

3. Características

Farmacológicas

5. Advertências e

Precauções

VPS

Solução

injetável