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Proexty

exemestano

Bula para profissional da saúde

Comprimido revestido

25 mg

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Proexty

exemestano

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFEÊNCIA

Comprimido revestido 25 mg: Embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

exemestano................................................................................................................... ......................................25 mg

excipientes*q.s.p...............................................................................................................................................1 comprimido

*Excipientes: polissorbato 80, crospovidona, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, celulose microcristalina,
dióxido de silício, hipromelose, manitol, dióxido de titânio e propilenoglicol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Proexty (exemestano) é indicado para o tratamento adjuvante em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama
inicial com receptor de estrogênio positivo ou desconhecido tendo como objetivo a redução do risco de recorrência
(distante  e  loco-regional)  e  a  redução  do  risco  de  desenvolvimento  de  câncer  na  mama  contralateral,  após  o
tratamento com tamoxifeno durante 2 ou 3 anos.
O tempo total do tratamento deve ser de 5 anos (sendo 2-3 anos com tamoxifeno e 3-2 anos de exemestano, de
modo sequencial).
Proexty (exemestano) é indicado para o tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado com receptor
hormonal positivo em mulheres com pós-menopausa natural ou induzida.
Este  medicamento  é  indicado  também  para  o  tratamento  de  segunda  linha  do  câncer  de  mama  avançado  com
receptor  hormonal  positivo  em  mulheres  com  pós-menopausa  natural  ou  induzida  em  pacientes,  cuja  doença
progrediu após terapia antiestrogênica.
Proexty  (exemestano)  também  é  indicado  para  o  tratamento  de  terceira  linha  do  câncer  de  mama  avançado  em
mulheres com pós-menopausa natural ou induzida, cuja doença progrediu após múltiplos tratamentos hormonais.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama Inicial
Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego [Estudo de Intergrupo do exemestano (IES)], conduzido em
4724 pacientes  na  pós-menopausa  com  câncer  de  mama positivo  para  receptor de  estrogênio  ou  com  câncer  de
mama primário com status hormonal desconhecido, as pacientes que haviam permanecido livres da doença após
receberem  terapia  adjuvante  com  tamoxifeno  por  2  a  3  anos  foram  randomizadas  para  receber  3  a  2  anos  de
exemestano (25 mg/dia) ou tamoxifeno (20 ou 30 mg/dia) para completar um total de 5 anos de terapia hormonal.
Após  um  acompanhamento  médio  de  30,6  meses,  foram  relatados  449  eventos  iniciais  (recorrência  local  ou
metastática,  câncer  de  mama  contralateral  ou  morte),  sendo  183  no  grupo  de  exemestano  e  266  no  grupo  de
tamoxifeno.  Em  três  anos  após  a  randomização,  o  risco  relativo  não  ajustado  no  grupo  de  exemestano  em
comparação com o grupo de tamoxifeno foi de 0,68 (intervalo de confiança de 95%, 0,56 a 0,82;  p < 0,001 pelo
teste de log-rank), o que representa uma redução de 32% do risco e que corresponde a um benefício absoluto, em
termo de sobrevida livre de doença, de 4,7% (IC 95%, 2,6 a 6,8). A sobrevida global l não foi significativamente
diferente nos dois grupos, com 93 mortes reportadas no grupo de exemestano e 106 mortes no grupo de tamoxifeno.
Efeitos tóxicos graves de exemestano foram raros. Câncer de mama contralateral ocorreu em 20 pacientes do grupo

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de tamoxifeno e 9 no grupo de exemestano (p = 0,04). A sobrevida livre da doença após terapia com exemestano
melhorou significativamente depois de dois ou três anos em comparação com os parâmetros de cinco anos de terapia
com tamoxifeno.

Acompanhamento mediano de 35 meses (Análise de eficácia primária)
Após uma duração mediana de terapia de 27 meses e um período de acompanhamento mediano de 35 meses, os
resultados demonstraram que o tratamento sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com
tamoxifeno foi associado a uma melhora clínica e estatisticamente significativa da sobrevida livre de doença (SLD)
em comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o período de
estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em 31% em comparação ao
tamoxifeno (razão de risco de 0,69; p = 0,00003). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno em relação
à  sobrevida  livre  de  doença  foi  evidente  independentemente  do  status  nodal  ou  da  utilização  de  quimioterapia
anterior. O exemestano também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contralateral (razão de risco
de 0,32, p = 0,0034) e prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,65; p
< 0,00001) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,70; p = 0,00083). No momento da
análise, a sobrevida global não foi significativamente diferente nos dois grupos, com 116 óbitos ocorrendo no grupo
exemestano e 137 no grupo tamoxifeno (razão de risco de 0,86; p = 0,23). Observou-se uma menor incidência de
outros tipos de câncer (não de mama) primários diferentes em pacientes tratadas com o exemestano versus pacientes
tratadas com o tamoxifeno (2,2% vs. 3,5%).

Acompanhamento mediano de 52 meses
Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um período de acompanhamento mediano de 52 meses,
os resultados demonstraram que o tratamento adjuvante sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de tamoxifeno
foi associado a uma melhora significativa do ponto de vista estatístico e clínico da sobrevida livre de doença (SLD)
em comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o período de
estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em 24% em comparação ao
tamoxifeno (razão de risco de 0,76; p = 0,00015). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno em relação
à sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status nodal ou de quimioterapia prévia.
O exemestano também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contralateral (razão de risco de 0,57;
p  =  0,04158)  e  prolongou  significativamente  a  sobrevida  livre  de  câncer  de  mama  (razão  de  risco  de  0,76;  p  =
0,00041) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,83; p = 0,02621). Na população total do
estudo, uma tendência para o aumento da sobrevida global foi observada no grupo tratado com exemestano (222
mortes)  comparado  com  tamoxifeno  (262  mortes)  com  razão  de  risco  de  0,85  (teste  log-rank:  p  =  0,07362),
representando uma redução de 15% no risco de morte em favor do exemestano. Entretanto, no subgrupo de pacientes
com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de risco para a sobrevida global foi de 0,83 (teste log-
rank: p = 0,04250), representando uma redução clínica e estatisticamente significativa de 17% no risco de morte.
Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 23% no risco de morte (razão de risco
de  sobrevida  geral  de  0,77;  teste  qui-quadrado  de  Wald:  p  =  0,0069)  foi  observada  no  grupo  tratado  com  o
exemestano  comparado  ao  tamoxifeno  quando  ajustado  para  os  fatores  prognósticos  pré-especificados  (por
exemplo, status do receptor de estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal
e uso de bisfosfonatos).
Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não de mama) foi observada em pacientes tratados
com exemestano comparado aos pacientes tratados apenas com tamoxifeno (3,6% vs. 5,3%).
Os resultados de um subestudo endometrial indicaram que, após 2 anos de tratamento, houve uma redução mediana
na espessura endometrial de 33% nas pacientes tratadas com exemestano, enquanto que nas pacientes tratadas com
tamoxifeno não houve variação notável. A espessura endometrial, relatada no início do tratamento em estudo, foi
revertida ao normal em 54% das pacientes tratadas com exemestano.

Acompanhamento mediano de 87 meses
Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um período de acompanhamento mediano de cerca de 87
meses,  os  resultados  demonstraram  que  o  tratamento  sequencial  com  exemestano  após  2  a  3  anos  de  terapia
adjuvante  com  tamoxifeno  foi  associado  a  uma  melhora  significativa  do  ponto  de  vista  estatístico  e  clínico  da
sobrevida  livre  de  doença  (SLD)  em  comparação  com  a  continuidade  da  terapia  com  o  tamoxifeno.  A  análise

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demonstrou que durante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de
mama em 16% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,84; p = 0,002). O efeito benéfico do exemestano
sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status nodal ou de
quimioterapia prévia.
O exemestano também prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,82;
p = 0,00263) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,85; p = 0,02425). O exemestano
também  reduziu  o  risco  de  câncer  de  mama  contralateral,  porém,  o  efeito  não  foi  estatisticamente  significativo
(razão de risco de 0,74; p = 0,12983). Na população total do estudo, uma tendência para a melhora da sobrevida
global foi observada no grupo tratado com exemestano (373 mortes) comparado com tamoxifeno (420 mortes), com
razão de risco de 0,89 (teste log rank: p = 0,08972), representando uma redução de 11% no risco de morte em favor
do exemestano. Entretanto, no subgrupo de pacientes com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido, a razão
de risco de sobrevida global não ajustado foi de 0,86 (teste  log-rank: p = 0,04262), representando uma redução
clínica e estatisticamente significativa de 14% no risco de morte.
Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 18% no risco de morte (razão de risco
de  sobrevida  geral  de  0,82;  teste  qui-quadrado  de  Wald:  p  =  0,0082)  foi  observada  no  grupo  tratado  com  o
exemestano  comparado  ao  tamoxifeno  quando  ajustado  para  os  fatores  prognósticos  pré-especificados  (por
exemplo, status do receptor de estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal
e uso de bisfosfonatos).
Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não de mama) foi observada em pacientes tratados
com exemestano comparado aos pacientes tratados apenas com tamoxifeno (5,6% vs. 7,6%).
Resultados de um subestudo de osso indicam que o tratamento com exemestano por 2 a 3 anos, após 3 a 2 anos de
tratamento com tamoxifeno aumentou a perda óssea durante o tratamento [% média de alteração da linha de base
para densidade mineral óssea (DMO) em 36 meses:  -3,37 (coluna), - 2,96 (total do quadril) para exemestano e -
1,29 (coluna), -2,02 (total do quadril), para o tamoxifeno]. Entretanto, até o final do período de acompanhamento
houve diferenças mínimas entre os braços de tratamento na alteração da DMO da linha de base, com o braço do
tamoxifeno apresentando uma redução final levemente maior na DMO em todos os locais  [% média na alteração
da linha de base para DMO em 24 meses pós-tratamento -2,17 (coluna), -3,06 (total do quadril) para exemestano e
-3,44 (coluna), -4,15 (total do quadril) para o tamoxifeno].

Acompanhamento final de 119 meses
Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um período de acompanhamento mediano de 119 meses,
os resultados demostraram que o tratamento sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com
tamoxifeno foi associado a uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa na sobrevida livre de doença
(SLD) em comparação com a continuidade da terapia com tamoxifeno. A análise demostrou que durante o período
de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência do câncer de mama em 14% em comparação ao
tamoxifeno (razão de risco de 0,86; p = 0,00393). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno em relação
à sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status nodal ou quimioterapia prévia.
O exemestano também prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco 0,83; p <
0,00152) e sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco 0,86; p = 0,02213). O exemestano também
reduziu o risco de câncer de mama contralateral; porém, o efeito não foi mais estatisticamente significativo (razão
de risco de 0,75; p = 0,10707).
Na população total do estudo, a sobrevida global não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos com 467
óbitos (19,9%) ocorrendo no grupo exemestano e 510 óbitos (21,5%) no grupo tamoxifeno (razão de risco 0,91; p
= 0,15737, não ajustado para testes múltiplos). Para o subgrupo de pacientes com receptor de estrógeno positivo ou
desconhecido, a razão de risco para a sobrevida global não ajustada foi de 0,89 (teste  log-rank: p = 0,07881) no
grupo exemestano em relação ao grupo tamoxifeno.
Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 14% no risco de morte (razão de risco
de sobrevida geral de 0,86, teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0257) foi observada para exemestano em comparação
com tamoxifeno ao ajustar os fatores prognósticos pré-especificados (por exemplo, status do receptor de estrógeno,
status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso de bisfosfonatos). Uma incidência
menor de outros tipos de tumores primários (não de mama) foi observada em pacientes tratados com exemestano
comparado aos pacientes tratados apenas com tamoxifeno (9,9% vs. 12,4%).

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Tratamento de Câncer de Mama Avançado
Em um estudo de Fase III conduzido pelo EORTC (European Organization for Research on Treatment of Cancer),
o  exemestano  foi  comparado  ao  tamoxifeno  no  tratamento  de  primeira  linha  no  câncer  de  mama  avançado.  Os
resultados indicam que as pacientes do grupo tratado com exemestano apresentaram uma maior sobrevida livre de
progressão (SLP) comparado ao tamoxifeno (9,9 meses vs. 5,8 meses) com uma razão de risco de 0,84 em favor do
exemestano (p = 0,028 pelo teste de Wilcoxon; p = 0,121 pelo teste de log-rank). Pacientes tratados com exemestano
também tiveram uma maior taxa de resposta objetiva tumoral comparada ao tamoxifeno (44% vs. 31%).
Em um estudo clínico controlado, randomizado, revisado por pares de segunda linha de tratamento, o exemestano
na dose diária de 25 mg demonstrou um prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida, do tempo para
progressão do tumor (TPT), do tempo para falha do tratamento (TFT) em comparação com um tratamento hormonal
padrão com acetato de megestrol em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado que apresentaram
progressão após, ou durante, o tratamento com tamoxifeno tanto como terapia adjuvante como no tratamento de
primeira linha para doença avançada.
Em  uma  análise  de  371  pacientes  em  79  locais  (182  pacientes  no  grupo  exemestano  e  189  pacientes  no  grupo
tamoxifeno) ambos os tratamentos foram bem tolerados sem grande toxicidade. A taxa de resposta global foi maior
para exemestano do que para o tratamento com tamoxifeno (46% vs. 31% odds ratio = 1,85; IC 95%; 1,21 a 2,82;
p = 0,005). A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi maior com exemestano (9,9 meses; IC 95%, 8,7
a  11,8  meses)  do  que  com  tamoxifeno  (5,8  meses;  IC  95%,  5,3  para  8,1  meses).  No  entanto,  essas  primeiras
diferenças  (Wilcoxon  p  = 0,028) não  se  traduziu  como  um  benefício  a  longo  prazo na  PFS,  que  era  o  endpoint
primário do estudo. Também não houve diferença na sobrevida entre os dois braços do estudo. O exemestano é um
tratamento hormonal de primeira linha eficaz e bem tolerado para mulheres na menopausa com câncer de mama
metastático.
Outro  estudo  avaliou  693  mulheres  distribuídas  aleatoriamente  para  tratamento  com  fulvestranto  (n  =  351)  ou
exemestano (n = 342). Aproximadamente 60% das pacientes receberam pelo menos duas endocrinoterapias prévias.
O tempo médio de progressão foi de 3,7 meses em ambos os grupos (taxa de risco = 0,963; IC 95%; 0,819 a 1,133;
p = 0,6531). A taxa global de resposta entre fulvestranto e exemestano foi relativamente similar (7,4% vs. 6,7%; p
= 0,736) e taxa de benefício clínico (32,2% vs. 31,5%; p = 0,853) respectivamente. A duração média do benefício
clínico  foi  de  9,3  e  8,3  meses,  respectivamente.  Ambos  os  tratamentos  foram  bem  tolerados,  sem  diferença
significativa na incidência de evento  adverso ou qualidade de vida. O fulvestranto e exemestano são igualmente
ativos e bem tolerados numa porção significativa de mulheres na menopausa com câncer de mama avançado que
apresentaram progressão ou recorrência da doença durante tratamento com inibidor da aromatase não esteroidal.
Em outro estudo, 60 pacientes que receberam anteriormente dois tratamentos hormonais foram avaliadas. A resposta
do tumor foi atingida em 12 (20%) das pacientes (IC 95%; 9,6 - 30,4). O benefício clínico global foi de 38,3% (IC
95%; 21,2 – 49,3), e a duração média da resposta do tumor foi de 20 meses (variação 9 - 26). O tempo médio para
óbito  (IC  95%,  16,14  –  18,66).  O  exemestano  representou  uma  opção  de  tratamento  ativo  e  bem  tolerado  em
pacientes com câncer de mama avançado que receberam hormonioterapia padrão de primeira e segunda linha. Ao
estender  a  sequência  de  terapia  hormonal,  a  progressão  da  doença  e  a  necessidade  de  quimioterapia  podem  ser
significativamente atrasadas.

O  exemestano  foi  administrado  como  terapia  hormonal  de  terceira  linha  em  mulheres  pós-menopausadas  com
metástase refratária ao tamoxifeno e acetato de megestrol. Noventa e uma pacientes foram tratadas. Ocorreram 4
respostas  completas  (CR)  e  8  respostas  parciais  (PR),  para  uma  taxa  de  resposta  objetiva  de  13%  em  toda  a
população tratada. A taxa de sucesso global  [CR, PR, ou doença estável  (SD) > / = 24 semanas] foi de 30%. A
duração  média  da  resposta  e  sucesso  global  foi  de  9  e  8  meses,  respectivamente.  A  maioria  das  pacientes  com
CR/PR (83%; 10 dos 12 pacientes) e SD > / = 24 semanas (80%; 12 dos 15 pacientes) apresentaram melhora ou
estabilizaram em relação aos sinais e sintomas relacionados ao tumor. O exemestano é uma terapia hormonal ativa
e de terceira linha bem tolerada que representa uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer de mama
avançado na pós-menopausa que se tornou refratária as terapias hormonais padrões de primeira e segunda linha.

Referências
1.

Coombes RC et al. A Randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in

postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350:1081–1092.

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Paridaens RJ et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of

metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of
Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2008;26:4883–90.

Chia S et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after

prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive,
advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26:1664–70.

Gennatas C et al. Third-line hormonal treatment with exemestane in postmenopausal patients with advanced

breast cancer progressing on letrozole or anastrozole. A phase II trial conducted by the Hellenic Group of
Oncology (HELGO). Tumori. 2006 Jan-Feb;92(1):13-7.

Jones S et al. Multicenter, phase II trial of exemestane as third-line hormonal therapy of postmenopausal women

with metastatic breast cancer. Aromasin Study Group. J Clin Oncol. 1999 Nov;17(11):3418-25.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidores esteroidais da aromatase; agente antineoplásico.
O  exemestano  é  um  inibidor  irreversível  da  aromatase  esteroidal,  relacionado  estruturalmente  com  o  substrato
natural  androstenediona.  Em  mulheres  pós-menopausadas,  o  estrógeno  é  produzido  principalmente  a  partir  da
conversão de andrógeno em estrógeno por ação da enzima aromatase nos tecidos periféricos. A privação estrogênica
por  inibição  da  aromatase  é  um  tratamento  eficaz  e  específico  do  câncer  de  mama  hormônio-dependente  em
mulheres  pós-menopausadas.  Em  mulheres  pós-menopausadas,  o  exemestano  reduziu  significativamente  as
concentrações séricas de estrógenos, a partir de uma dose de 5 mg atingindo a supressão máxima (> 90%) com uma
dose de 10 - 25 mg. Em pacientes pós-menopausadas com câncer de mama tratadas com doses diárias de 25 mg, a
aromatização em todo o corpo foi reduzida em 98%.
O  exemestano  não  possui  atividade  progestagênica  ou  estrogênica.  Foi  observada  uma  discreta  atividade
androgênica, provavelmente em virtude do derivado 17-hidro, principalmente em doses elevadas. Nos estudos de
doses múltiplas diárias, o exemestano não produziu efeitos detectáveis na biossíntese de cortisol ou de aldosterona
pela suprarrenal, medida antes ou após a provocação por ACTH, demonstrando assim sua seletividade em relação
a outras enzimas envolvidas na via esteroidogênica. Estes achados indicam que a reposição de glicocorticoides ou
de mineralocorticoides não é garantida.
Um discreto aumento não dependente da dose dos níveis séricos de LH e de FSH foi observado mesmo em baixas
doses.  Esse  efeito,  entretanto,  é  esperado  para  a  classe  farmacológica  e  provavelmente  resulta  do  feedback  na
hipófise em virtude da redução dos níveis de estrógenos que estimulam a secreção hipofisária de gonadotrofinas
(também em mulheres pós-menopausadas).

Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral dos comprimidos revestidos de exemestano, o fármaco é rapidamente absorvido. A fração
da  dose  absorvida  pelo  trato  gastrintestinal  é  alta.  A  biodisponibilidade  absoluta  em  humanos  é  desconhecida,
embora esteja previsto que seja limitada por um amplo efeito de primeira passagem. Um efeito similar resultou em
uma biodisponibilidade absoluta em ratos e cães de 5%. Após a administração de uma dose única de 25 mg, são
obtidos  picos  plasmáticos  máximos  de  17  ng/mL  dentro de  2  horas.  A  farmacocinética  do  exemestano  é  linear,
independente do tempo e não demonstra um acúmulo inesperado com a administração repetida. A meia-vida de
eliminação terminal do exemestano é de aproximadamente 24 horas. A administração concomitante com alimentos
aumenta a biodisponibilidade do exemestano em aproximadamente 40%.

Distribuição
O volume de distribuição do exemestano, não corrigido para a biodisponibilidade oral (V/F), é de cerca de 20.000
L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 90% e não depende da concentração.
O exemestano e seus metabólitos não se ligam às hemácias.

Metabolismo e Excreção

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O exemestano é metabolizado por oxidação da porção metileno na posição 6 pela CYP3A4 e/ou redução do grupo
17-ceto  pela  aldocetoredutase  seguida  por  conjugação.  O  clearance  do  exemestano  não  corrigido  para  a
biodisponibilidade oral (CL/F) é de cerca de 500 L/h. Os metabólitos do exemestano são inativos ou demonstram
uma inibição acentuadamente menor da aromatase do que o composto mãe. Após a administração de uma dose de
exemestano  radiomarcado  com  14C,  quantidades  aproximadamente  iguais  (cerca  de  40%)  de  radioatividade
derivada  do  fármaco  foram  eliminadas  na  urina  e  fezes  em  1  semana.  Entre  0,1%  a  1%  da  dose  radioativa  foi
excretada na urina como exemestano radiomarcado com 14C inalterado

Populações especiais
Idade
Não se observou correlação significativa entre a exposição sistêmica ao exemestano e a idade dos indivíduos.

Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (Clcr < 30 mL/min) a exposição sistêmica ao exemestano foi 2 vezes
maior em comparação com voluntários sadios.
Devido ao perfil de segurança do exemestano, nenhum ajuste de dose é necessário.
Insuficiência hepática
Em  pacientes  com  insuficiência  hepática  moderada  ou  grave,  a  exposição  ao  exemestano  é 2-3  vezes maior  em
comparação a voluntários sadios. Devido ao perfil de segurança do exemestano, nenhum ajuste de dose é necessário.

Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
A toxicidade aguda do exemestano oral é baixa com DL50 em roedores > 2000 mg/kg e o composto foi bem tolerado
em cães na dose de até 1000 mg/kg.
Toxicidade crônica
Nos estudos de toxicidade de doses repetidas, os níveis sem efeitos tóxicos após um ano de tratamento foram 50
mg/kg/dia em ratos e 30 mg/kg/dia em cães, o que proporcionou uma exposição sistêmica aproximadamente 3 a 6
vezes maior em comparação a exposição em humanos a 25 mg/dia. Em todas as espécies testadas e em ambos os
sexos, ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores e acessórios, que foram relacionados à atividade farmacológica
do exemestano. Foram observados outros efeitos toxicológicos (no fígado, rins ou sistema nervoso central) apenas
em exposições consideradas suficientemente acima da exposição máxima em humanos indicando pouca relevância
para o uso clínico.
Mutagenicidade
O exemestano não foi genotóxico em bactérias (teste de Ames), em células de hamster chinês V79, em hepatócitos
de ratos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos. Embora o exemestano seja clastogênico em linfócitos in
vitro, ele não foi clastogênico em 2 estudos in vivo.
Carcinogenicidade
Em  um  estudo  de  carcinogenicidade  de  2  anos  conduzido  com  ratas,  não  foi  observado  tumor  relacionado  ao
tratamento. Em ratos machos, o estudo foi encerrado na Semana 92, devido à morte precoce por nefropatia crônica.
Em  um  estudo  de  carcinogenicidade  de  2  anos  em  camundongos,  foi  observado  um  aumento  da  incidência  de
neoplasias hepáticas em ambos os sexos nas doses intermediárias e altas (150 e 450 mg/kg/dia).
Este achado foi considerado relacionado à indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito observado em
camundongos, porém não observado nos estudos clínicos. Um aumento na incidência de adenomas tubulares renais
também  foi  observado  em  camundongos  machos  com  dose  alta  (450  mg/kg/dia).  Esta  alteração  é  considerada
espécie e sexo específica e ocorreu em uma dose que representa uma exposição 63 vezes maior do que a que ocorre
com a dose terapêutica humana. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes no tratamento de pacientes
com exemestano.

Toxidade reprodutiva
Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, o exemestano foi embriotóxico, fetotóxico e abortivo.
Quando os ratos foram administrados com exemestano a partir de 14 dias antes do acasalamento até os dias 15 ou
20  da  gestação  e  retomando  para  os  21  dias  de  lactação,  um  aumento  no  peso  da  placenta  foi  observado  em  4
mg/kg/dia (aproximadamente 1,5 vezes a dose diária humana recomendada em uma base de mg/m2). Aumento de
reabsorções,  redução  do  número  de  fetos  vivos,  diminuição  do  peso  fetal,  ossificação  retardada,  gestação

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prolongada e trabalho de parto anormal ou difícil foram observados em doses iguais ou superiores a 20 mg/kg/dia
(aproximadamente 7,5 vezes a dose diária recomendada para o ser humano em uma base de mg/m2).
As doses diárias de exemestano administradas em coelhos durante a organogênese provocaram uma diminuição do
peso da placenta em 90 mg/kg/dia (aproximadamente 70 vezes a dose diária humana recomendada, em uma base
de mg/m2), e na presença de toxicidade materna, abortos, um aumento nas reabsorções e uma redução do peso
corporal fetal foram observados em 270 mg/kg/dia (aproximadamente 210 vezes a dose humana recomendada em
uma base de mg/m2). Não foram observadas malformações quando o exemestano foi administrado a ratas grávidas
ou coelhos durante o período de organogênese em doses até 810 e 270 mg/kg/dia, respectivamente
(aproximadamente 320 e 210 vezes a dose humana recomendada em uma base mg/m2, respectivamente).

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer um de
seus excipientes, a mulheres pré-menopausadas, as gestantes ou lactantes.

Este medicamento é classificado na categoria X de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve
ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O  exemestano  não  deve  ser  administrado  a  mulheres  pré-menopausadas  devido  ao  seu  mecanismo  de  ação.  O
exemestano não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos que contêm estrógenos, pois esses
antagonizam sua ação farmacológica.
Como exemestano é um potente redutor da produção de estrógeno, podem ocorrer reduções na densidade mineral
óssea. Durante o tratamento adjuvante com exemestano, mulheres com osteoporose ou com risco de osteoporose
devem realizar avaliações da densidade mineral óssea por densitometria óssea no  início do tratamento. Pacientes
tratadas com exemestano devem ser monitoradas cuidadosamente e tratamento para osteoporose deve ser iniciado
quando apropriado.
Deve ser considerada na avaliação de rotina, a dose dos níveis de 25 hidroxi-vitamina D previamente ao uso de
inibidores  da  aromatase,  devido  à  alta  prevalência  de  deficiência  severa  em  mulheres  com  câncer  de  mama  em
estágio precoce. Mulheres com deficiência de vitamina D devem receber suplementação de vitamina D.

Este medicamento pode causar doping.

Fertilidade, gravidez e lactação
Gravidez
O exemestano não deve ser usado em mulheres que estão ou possam ficar grávidas, pois podem ocorrer danos ao
feto.  Estudos  em  animais  demonstraram  toxicidade  reprodutiva  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS – Dados de Segurança Pré-Clínicos).

Lactação
Não é conhecido se o exemestano é excretado no leite materno. O exemestano não deve ser utilizado em mulheres
que estejam amamentando.

Efeitos na capacidade de dirigir automóveis e usar máquinas
O  efeito  de  exemestano  na  habilidade  de  dirigir  e  operar  máquinas  ainda  não  foi  sistematicamente  avaliado.  O
exemestano  pode  comprometer  a  capacidade  das  pacientes  em  dirigir  automóveis  ou  operar  máquinas.  Foram
relatados casos de tontura com o uso do fármaco. As pacientes devem ser advertidas de que, se ocorrerem esses
sintomas,  sua  capacidade  física  e/ou  mental  necessária  para  operar  máquinas  ou  dirigir  automóveis  poderá  ser
prejudicada.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Evidências in vitro demonstraram que o fármaco é metabolizado através do citocromo P450 (CYP) 3A4 e
aldocetoredutases, não inibindo qualquer das principais isoenzimas do CYP. Em um estudo farmacocinético clínico,
a inibição específica do CYP3A4 pelo cetoconazol não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética
de exemestano.

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A coadministração com indutores do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,
ou erva de São João) pode reduzir significativamente a exposição ao exemestano.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e pode ser utilizado por 24
meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características  físicas  e  organolépticas:  comprimido  revestido  circular,  branco  e  biconvexo  com  a  letra  E
impressa em um dos lados.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Pacientes adultas e idosas
A  dose  recomendada  de  exemestano  é  um  comprimido  revestido  de  25  mg,  uma  vez  ao  dia,  administrado
preferencialmente após uma refeição.
Em pacientes com câncer de mama inicial, o tratamento com exemestano  deve continuar até completar-se cinco
anos de terapia endócrina adjuvante (considerando o tempo de utilização de tamoxifeno e de exemestano), ou até
recorrência local ou distante ou novo câncer de mama contralateral.
Em pacientes com câncer de mama avançado, o tratamento com exemestano deve ser mantido, até que a progressão
do tumor seja evidente.

Insuficiência renal ou hepática
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Dose Omitida: Caso o paciente esqueça de tomar exemestano  no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que
lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e
tomar a próxima.
Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose
pode comprometer a eficácia do tratamento.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Estudos Clínicos
O  exemestano  foi  geralmente  bem  tolerado  durante  todos  os  estudos  e  nos  estudos  clínicos  conduzidos  com  o
produto na dose de 25 mg/dia, os eventos adversos foram geralmente leves a moderados.
A taxa de descontinuação do  tratamento devido a eventos adversos nos estudos foi de 7,4 % em pacientes com
câncer de mama inicial recebendo tratamento adjuvante com exemestano após terapia inicial com tamoxifeno.
As reações adversas mais frequentemente relatadas incluíram fogacho (22%), artralgia (18%) e fadiga (16%).
A taxa de descontinuação devido a eventos adversos na população total de pacientes com câncer de mama avançado
foi de 2,8%. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram fogacho(14%) e náusea (12%).
A  maioria  das  reações  adversas  pode  ser  atribuída  às  consequências  farmacológicas  normais  da  privação  de
estrógeno (por ex., fogacho).

Os eventos adversos relacionados a medicamentos que ocorreram durante os ensaios clínicos estão listados abaixo.
Os dados de vigilância pós-comercialização também estão incluídos. As reações adversas notificadas estão listadas
abaixo em cada Classe de Sistema de Órgãos (SOC) da MedDRA por ordem decrescente de gravidade médica.

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Tabela 1. Reações Adversas Medicamentosas (RAMs) por Classe de Sistemas de Órgãos e Categoria de
Frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciência Médica (CIOMS) Listadas por
Ordem Decrescente da Gravidade Médica ou Importância Clínica em Cada Categoria de Frequência e SOC

Classes de Sistemas de Órgãos

Muito

comuns

≥ 1/10

Comuns

≥1/100 a <

1/10

Incomuns

≥ 1/1.000 a

< 1/100

Raras

≥ 1/10.000 a

< 1/1.000

Muito

raras

< 1/10.000

Frequência

desconhecida
(não pode ser

estimada a

partir dos

dados

disponíveis)

Distúrbios do sistema
imunológico

Hipersensibi
lidade*

Distúrbios
metabólicos e
nutricionais

Anorexia

Distúrbios psiquiátricos

Depressão
Insônia

Distúrbios do sistema
nervoso

Cefaleia
Tontura

Síndrome do
túnel carpal
Parestesia*

Distúrbios vasculares

Fogacho

DIstúrbios
gastrointestinais

Dor
abdominal
Náusea

Vômito
Diarreia
Constipação
Dispepsia

Distúrbios
hepatobiliares

Hepatite*§
Hepatite
colestática*§

Distúrbios da pele e
tecidos subcutâneos

Hiperidrose

Erupção
cutânea
Alopecia
Urticária*
Prurido*

Pustulose
exantematos
a aguda
generalizada
*§

Distúrbios
musculosqueléticos e
dos tecidos
conjuntivos

Dor articular
e
musculosquel
éticaa

Fratura
Osteoporose

Dedo em
gatilho*

Tenossinovi
te
estenosante*
§

Distúrbios gerais e
alterações no local de
administração

Dor
Fadiga

Edema
periférico

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Exames laboratoriais

Aumento das
enzimas
hepáticas
Aumento da
bilirrubina
sanguínea
Aumento da
fosfatase
alcalina
sanguínea

* Reação adversa medicamentosa (RAM) identificada após comercialização.
§ Frequência da RAM representada pelo limite superior estimado do intervalo de confiança de 95% calculado com
base na "Regra de 3".
a Inclui: artralgia e dor menos frequente nos membros, osteoartrite, dor nas costas, artrite, mialgia e rigidez articular

Em  pacientes  com  câncer  de  mama  avançado  foi  observada  uma  redução  ocasional  nos  linfócitos  em
aproximadamente 20% das pacientes tratadas com exemestano, particularmente em pacientes com linfopenia pré-
existente. Entretanto, os valores médios dos linfócitos nessas pacientes não se modificaram significativamente no
decorrer do tempo e não foi observado aumento correspondente nas infecções virais. Nos estudos em câncer de
mama  precoce,  a  frequência  de  eventos  cardíacos  isquêmicos  nos  braços  de  tratamento  com  exemestano  e
tamoxifeno  foi  4,5%  vs.  4,2%,  respectivamente.  Nenhuma  diferença  significativa  foi  observada  para  qualquer
evento cardiovascular individual incluindo hipertensão (9,9% vs. 8,4%), infarto do miocárdio (0,6% vs. 0,2%) e
insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,7%).
Nos  estudos  em  câncer  de  mama  precoce, foi  observada  uma  frequência  levemente  maior  de  úlcera  gástrica no
braço tratado com exemestano comparado com tamoxifeno (0,7% vs. < 0,1%). A maioria das pacientes tratadas
com  exemestano  com  úlcera  gástrica  recebeu  tratamento  concomitante  com  agentes  anti-inflamatórios  não
esteroidais e/ou tinha um histórico prévio de doença péptica.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Foram realizados estudos clínicos com exemestano, administrado em uma dose única de até 800 mg a voluntárias
sadias e em uma dose de até 600 mg por dia a mulheres pós-menopausadas com câncer de mama avançado; essas
doses foram bem toleradas. Em ratos e cães, foi observada letalidade após a administração de doses orais únicas
equivalentes, respectivamente, a doses 2000 e 4000 vezes mais elevadas que a dose humana recomendada, com
base na dose em mg/m2. Não existe um antídoto específico para a superdose e o tratamento deve ser sintomático.

Pacientes Idosas
Não foi encontrada correlação significativa entre a exposição sistêmica ao exemestano e a idade dos indivíduos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1336

Farm. Resp.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

Fabricado por:
GENEPHARM S.A.
18th km Marathonos Ave
Pallini Attiki, 15351, Grécia

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Histórico de Alteração da Bula – Proexty (exemestano)

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que

altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/

VPS)

Apresentações

relacionadas

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

VP/VPS

25 mg

Comprimido

revestido