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Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Rivaxa

rivaroxabana

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

APRESENTAÇÃO

Comprimidos Revestidos de 10 mg: embalagens contendo 5, 10 ou 30, comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
rivaroxabana....................................................................................................................................................................10 mg
excipientes q.s.p.................................................................................................................................................. 1 comprimido
Excipientes:  celulose  microcristalina,  croscarmelose  sódica,  hipromelose,  lactose  monoidratada,  estearato  de  magnésio,
poloxaleno, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro vermelho, macrogol, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
A rivaroxabana é indicada para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia
eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.
A rivaroxabana é indicada para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda
(TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes, em adultos.
A rivaroxabana é indicado para o tratamento de embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose
venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV)

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos
membros inferiores.
O programa clínico da rivaroxabana foi elaborado para demonstrar a eficácia para a prevenção de eventos tromboembólicos
venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes
submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de
artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de Fase
III controlados, duplo-cegos, randomizados, o programa RECORD.
A rivaroxabana, em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de
enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia.
Em três estudos de Fase III (ver Tabela 1), a rivaroxabana reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP
venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte
relacionada ao TEV), os desfechos finais (“endpoints”) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados. Além
disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV)
foi menor nos pacientes tratados com rivaroxabana, em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.
O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com
10 mg de rivaroxabana, em comparação a 40 mg de enoxaparina

Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de Fase III

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

População
do Estudo

4.541 pacientes submetidos a
cirurgia de artroplastia total
do quadril

2.509 pacientes submetidos a
cirurgia de artroplastia total
do quadril

2.531 pacientes submetidos a
cirurgia de artroplastia total
do joelho

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Dosagem e
Duração do
Tratamento

rivaroxaba
na

10 mg
1x/d

35 ± 4 dias

enoxapari
na

40 mg
1x/d

35 ± 4
dias

rivaroxaba
na

10 mg
1x/d

35 ± 4 dias

enoxapari
na

40 mg
1x/d

12 ± 2
dias

rivaroxaba
na

10 mg
1x/d

12 ± dias

enoxapari
na

40 mg
1x/d

12 ± 2
dias

TEVs totais

18
(1,1%)

(3,7%)

<0,00
1

(2,0%)

(9,3%)

<0,00
1

(9,6%)

166

(18,9%)

<0,00
1

Taxa de
TEVs
importantes

4
(0,2%)

(2,0%)

<0,00
1

(0,6%)

(5,1%)

<0,00
1

(1,0%)

(2,6%)

0,01

TEVs
sintomático
s

6
(0,4%)

(0,7%)

(0,4%)

(1,7%)

(1,0%)

(2,7%)

Sangramen
tos
importantes

6
(0,3%)

(0,1%)

1 (0,1%)

(0,6%)

(0,5%)

A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de Fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais
referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de rivaroxabana uma vez ao
dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.
Além do programa RECORD de fase III, foi conduzido um estudo pós-comercialização, coorte, aberto não-intervencional,
(XAMOS) em 17.413 pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte de joelho ou quadril, para comparar
rivaroxabana com outra tromboprofilaxia farmacológica padrão de tratamento no contexto da vida real. TEV sintomático
ocorreu em 57 (0,6 %) pacientes no grupo rivaroxabana (n=8.778) e 88 (1,0 %) pacientes no grupo padrão de tratamento
((n=8.635; HR 0,63; IC 95 % = 0,43 - 0,91); população de segurança). Ocorreram sangramentos importantes em 35 (0,4 %)
e 29 (0,3 %) dos pacientes do grupo rivaroxabana e do grupo padrão de tratamento, respectivamente (HR 1,10; IC 95 % =
0,67 – 1,80). Este estudo não-intervencional confirmou os resultados de eficácia e segurança observados no programa
RECORD.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP e EP recorrentes

O  programa  clínico  de  rivaroxabana  foi  desenhado  para  demonstrar  a  eficácia  do  medicamento  no  tratamento  inicial  e
continuado  de  trombose  venosa  profunda  (TVP)  aguda  e  embolia  pulmonar  (EP)  e  na  prevenção  de  TVP  e  de  EP
recorrentes.
Mais de 12.800 pacientes foram estudados em quatro estudos clínicos de Fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN
TVP, EINSTEIN EP, EINSTEIN Extension e EINSTEIN CHOICE) e adicionalmente foi realizada uma análise combinada
predefinida dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 4). A duração total do tratamento combinado em
todos os estudos foi de até 21 meses.
No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de
TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.
Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes
ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.
No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e
EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.
Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia por três
semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.
Em  ambos  os  estudos  EINSTEIN  TVP  e  EINSTEIN  EP,  o  regime  de  tratamento  comparador  consistiu  em  administrar
enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse
a faixa terapêutica (> 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os
valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

No  estudo  EINSTEIN  Extension,  1.197  pacientes  com  TVP ou  EP  foram  estudados  para  a prevenção  de  TVP  e de  EP
recorrentes.  A  duração  do  tratamento  foi  de  até  12  meses,  dependendo  do  julgamento  clínico  do  investigador.  A
rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo.
Os estudos EINSTEIN TVP, EP e Extension usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos.
O desfecho primário de eficácia foi TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal
ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como o composto de TVP recorrente, EP não fatal e mortalidade
por todas as causas.
No estudo EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacientes com TVP e/ou EP sintomática confirmada que completaram 6-12 meses
de tratamento anticoagulante foram estudados para a prevenção de EP fatal ou TVP ou EP recorrente sintomática não fatal.
Os pacientes com indicação de anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do
tratamento foi de até 12 meses dependendo da data de randomização individual (mediana: 351 dias). A rivaroxabana 20 mg
uma vez ao dia e rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia foram comparados com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao
dia.
O desfecho primário de eficácia foi a TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP
fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi o composto do desfecho primário de eficácia, infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral isquêmico ou embolia sistêmica não sistema nervoso central.
No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 2), rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho
primário.
O  benefício  clínico  líquido  (NCB  –  Net  Clinical  Benefit)  pré-especificado  (desfecho  primário  de  eficácia  e  eventos  de
sangramento  importante)  foi  reportado  com  HR  de  0,67  (IC  95%  =  0,47  -  0,95),  valor  nominal  p  =  0,027)  a  favor  da
rivaroxabana.
As  taxas  de  incidência  para  o  desfecho  principal  de  segurança  (eventos  de  sangramento  importante  ou  não  importante
clinicamente  relevante)  assim  como  o  desfecho  secundário  de  segurança  (eventos  de  sangramento  importante),  foram
semelhantes para ambos os grupos de tratamento.
No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 3) rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho
primário [p= 0,0026 (teste para não-inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68)].
O  benefício  clínico  global  pré-especificado  (desfecho  primário  de  eficácia  e  eventos  de  sangramento  importante)  foi
reportado com um HR de 0,85 [(IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p= 0,275].
Foi  conduzida uma  análise  agrupada  pré-especificada do  resultado  dos  estudos EINSTEIN  TVP  e  EINSTEIN  EP  (veja
Tabela 4).
No  estudo  EINSTEIN  Extension  (veja  Tabela  5),  rivaroxabana  foi  superior  ao  placebo  para  os  desfechos  primário  e
secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de
incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia
comparado  com  placebo.  O  desfecho  de  segurança  secundário  (eventos  de  sangramento  importante  ou  não  importante
clinicamente  relevante)  demonstrou  taxas  mais  altas  para  pacientes  tratados  com  rivaroxabana  20  mg  uma  vez  ao  dia
comparado com placebo.
No estudo EINSTEIN CHOICE, rivaroxabana 20 mg e 10 mg foram ambos superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico
para o desfecho primário de eficácia. O desfecho secundário de eficácia foi significativamente reduzido quando comparado
com  rivaroxabana  20  mg  ou  10  mg  vs.  100  mg  ácido  acetilsalicílico.  O  desfecho  principal  de  segurança  (eventos  de
sangramento importantes) foi semelhante nos pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg e 10 mg 1x/dia, em comparação
com  100  mg  de  ácido  acetilsalicílico.  O  desfecho  secundário  de  segurança  (sangramento  não  importante  associado  à
interrupção do tratamento por mais de 14 dias) foi semelhante quando comparado rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100
mg de ácido acetilsalicílico. Os resultados foram consistentes entre os pacientes com TEV provocado e não provocado (ver
Tabela 6). Em uma análise pré-especificada do benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) (desfecho primário
de eficácia mais eventos de sangramento importantes) do EINSTEIN CHOICE, foram relatados uma HR de 0,44 (IC 95%
0,27 - 0,71; p = 0,0009) para rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia e uma HR de 0,32 (IC
95% 0,18 - 0,55; p <0,0001) para rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia.

Tabela 2: Resultados de eficácia e segurança do estudo de Fase III EINSTEIN TVP

População do Estudo

3.449 pacientes com trombose venosa profunda aguda sintomática

Dose e Duração do Tratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3

semanas seguido por 20 mg 1x/dia

3, 6 ou 12 meses

n=1.731

enoxaparina por 5 dias seguido de

AVK 3, 6 ou 12 meses

n=1.718

TEV recorrente sintomático*

36 (2,1%)

51 (3,0%)

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

EP recorrente sintomática

20 (1,2%)

18 (1,0%)

TVP recorrente sintomática

14 (0,8%)

28 (1,6%)

TVP e EP sintomáticas

(0,1%)

EP fatal / morte na qual EP não

pode ser excluída

4 (0,2%)

6 (0,3%)

Eventos de sangramento

importante

14 (0,8%)

20 (1,2%)

*p: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 – 1,04)

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de Fase III EINSTEIN EP

População do Estudo

4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda sintomática

Dose e Duração do Tratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3

semanas seguido por 20 mg 1x/dia

3, 6 ou 12 meses

n=2.419

enoxaparina por 5 dias seguido de

AVK 3, 6 ou 12 meses

n=2.413

TEV recorrente sintomático*

(2,1%)

(1,8%)

EP recorrente sintomática

(1,0%)

(0,8%)

TVP recorrente sintomática

(0,7%)

TVP e EP sintomáticas

(< 0,1%)

EP fatal / morte na qual EP não

pode ser excluída

(0,5%)

(0,3%)

Eventos de sangramento

importante

(1,1%)

(2,2%)

*p: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68)

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de Fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN EP

População do Estudo

8.281 pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar agudas

sintomáticas

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Dose e Duração do Tratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3

semanas seguido por 20 mg 1x/dia

3, 6 ou 12 meses

n=4.150

enoxaparina por 5 dias seguido de

AVK 3, 6 ou 12 meses

n=4.131

TEV recorrente sintomático*

86 (2,1%)

95 (2,3%)

EP recorrente sintomática

43 (1,0%)

38 (0,9%)

TVP recorrente sintomática

32 (0,8%)

45 (1,1%)

TVP e EP sintomáticas

1 (<0,1%)

2 (<0,1%)

EP fatal / morte na qual EP não pode

ser excluída

15 (0,4%)

13 (0,3%)

Eventos de sangramento

importante

40 (1,0%)

72 (1,7%)

*p: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19)

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança do estudo de Fase III EINSTEIN Extension

População do Estudo

1.197 pacientes em tratamento continuado e em prevenção de

tromboembolismo venoso recorrente

Dose e Duração do Tratamento

rivaroxabana 20 mg 1 x/dia 6 ou 12

meses

n=602

Placebo 6 ou 12 meses

n=594

TEV recorrente sintomático*

8 (1,3%)

42 (7,1%)

EP recorrente sintomática

2 (0,3%)

13 (2,2%)

TVP recorrente sintomática

5 (0,8%)

31 (5,2%)

EP fatal / morte na qual EP não

pode ser excluída

(0,2%)

Eventos de sangramento

importante

4 (0,7%)

0 (0,0%)

* p: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 - 0,39)

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de Fase III EINSTEIN CHOICE

População do Estudo

3.396 pacientes em prevenção continuada de tromboembolismo venoso
recorrente

Dose do Tratamento

rivaroxabana 20 mg
1 x/dia n=1.107

rivaroxabana 10 mg
1 x/dia n=1.127

AAS 100 mg
1 x/dia n=1.131

Mediana da Duração do
Tratamento [intervalo
interquartil]

349
[189-362] dias

353 [190-362] dias

350 [186-362] dias

TEV recorrente
sintomático*

17 (1,5%)*

13 (1,2%)**

50 (4,4%)

EP recorrente sintomática

6 (0,5%)

19 (1,7%)

TVP recorrente sintomática

9 (0,8%)

8 (0,7%)

30 (2,7%)

EP fatal / morte na qual EP
não pode ser excluída

2 (0,2%)

Eventos de sangramento
importante

6 (0,5%)

5 (0,4%)

3 (0,3%)

* p: < 0,001 (superioridade) rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,34 (0,20 - 0,59)
** p: < 0,001 (superioridade); rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,26 (0,14 - 0,47)

Além  do  programa  EINSTEIN  de  Fase  III,  foi  realizado  um  estudo  de  coorte  aberto,  prospectivo,  não  intervencionista
(XALIA)  com  adjudicação  central  de  desfecho,  incluindo  TEV  recorrente,  sangramento  importante  e  morte.  Foram
incluídos 5.142 pacientes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo de rivaroxabana em comparação com
a terapia de anticoagulação padrão em condições de mundo real. As taxas de sangramento importante, TEV recorrente e
mortalidade por todas as causas de rivaroxabana foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respectivamente. Foram ajustados os “hazard
ratios”  comparando  rivaroxabana  e  padrão  de  cuidados  para  levar  em  conta  as  diferenças  nas  características  basais  do
paciente. Os “hazard ratios” ajustados para sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas
foram 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07), respectivamente.
A rivaroxabana mostrou segurança e eficácia semelhantes em comparação com a anticoagulação padrão. Estes resultados
em  pacientes  que  foram  observados  na  prática  clínica  de  rotina  são  consistentes  com  aqueles  observados  no  estudo
EINSTEIN TVP.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas

- Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.
A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata
da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase
e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula
de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação.
Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e
causa  uma  descarga  explosiva  de  geração  de  trombina.  Os  inibidores  seletivos  de  FXa  podem  encerrar  a  descarga
amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados
pela rivaroxabana.

- Efeitos farmacodinâmicos
Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose-dependente com uma correlação estreita
com  as  concentrações  plasmáticas  (o  valor  de  r  é  igual  a  0,98)  se  for  usado  o  reagente  Neoplastin®  (tromboplastina
liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.
Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão
Normalizada  Internacional)  é  calibrada  e  validada  somente  para  cumarínicos  e  não  pode  ser  usada  para  qualquer  outro
anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2-
4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.
Em um estudo de farmacologia clínica na reversão farmacodinâmica de rivaroxabana em voluntários adultos sadios (n=22),
os efeitos de doses únicas (50 UI/Kg) de dois tipos diferentes de CCPs (concentrados de complexo protrombínico), um
CCP 3-fatores (fatores II, IX e X) e um CPCP 4-fatores (fatores II, VII, IX e X) foram avaliados. O CCPP 3-fatores reduziu
o valor do TP (Neoplastin®) em aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos, comparado a reduções de aproximadamente
3,5 segundos observadas com o CCP 4-fatores. Em contrapartida, o CPP 3-fatores teve um efeito global maior e mais rápido
em reverter alterações na geração de trombina endógena que o CCP 4-fatores (ver “Superdose”).
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto,
não  são  recomendados  para  avaliar  o  efeito  farmacodinâmico  da  rivaroxabana.  A  atividade  anti-fator  Xa  também  é
influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração.
Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com rivaroxabana.

Populações especiais de pacientes
- Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR
No  estudo  randomizado,  aberto,  controlado  por  ativo,  orientado  por  evento,  multicêntrico  de  Fase  III  GALILEO,  1644
pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em
antiagregante  plaquetário,  de  1  a  7  dias  após  uma  sucedida  substituição  da  válvula  aórtica  transcateter.  Pacientes  com
fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.
O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana [10 mg de
rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por
rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia] comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100
mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi
encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.
Na  análise de intenção de  tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito,
ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-
ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o
tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana
comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi
1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).
Na  análise  de  intenção  de  tratar  (ITT),  o  desfecho  primário  de  segurança,  por  exemplo  composto  de  risco  de  vida,
incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em
comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR)
foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).

Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
Em um estudo patrocinado pelo investigador multicêntrico randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a
rivaroxabana  foi  comparada  à  varfarina  em  pacientes  com  histórico  de  trombose,  com  diagnóstico  de  síndrome
antifosfolípide  e  com  alto  risco  de  eventos  tromboembólicos  (positivo  para  todos  os  três  testes  antifosfolípides:
anticoagulante  lúpico,  anticorpos  anticardiolipina  e  anticorpos  anti-beta  2-glicoproteína  I).  O  estudo  foi  encerrado
prematuramente  após  a  inclusão  de  120  pacientes  devido  a  um  excesso  de  eventos  dentre  os  pacientes  no  braço  da
rivaroxabana.  O  seguimento  médio  foi  de  569  dias.  Cinquenta  e  nove  pacientes  foram  randomizados  para  20  mg  de
rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 mL / min) e 61 para varfarina (INR 2,0-3,0). Eventos
tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do
miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4
pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.

Propriedades farmacocinéticas
- Absorção e biodisponibilidade
A  rivaroxabana  é  rapidamente  absorvida,  atingindo  concentrações  máximas  (Cmáx)  2  a  4  horas  após  a  ingestão  do
comprimido.
A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80–100%) para dose de 2,5 mg e 10
mg, independente das condições de jejum/alimentação.
A ingestão com alimentos não afeta a ASC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de
rivaroxabana pode ser tomado com ou sem alimento (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.

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A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma
diminuição de 29% e 56% na ASC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal
em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino
delgado distal,  ou no cólon ascendente.  Deve-se  evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode
resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.
A  biodisponibilidade  (ASC  e  Cmáx)  foi  comparável  entre  20  mg  de  rivaroxabana  administrados  por  via  oral  como
comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma
refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-
proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de
rivaroxabana.

- Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal
componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L

Metabolismo e eliminação
Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada
via  renal  e  a  outra  metade,  via  fecal.  Os  demais  1/3  da  dose  administrada  são  diretamente  excretados  pelos  rins  como
fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação
oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.
Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e
Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).
A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou
ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco
de  baixa  depuração.  A  eliminação  da  rivaroxabana  do  plasma  ocorreu  com  meias-vidas  terminais  de  5  a  9  horas  em
indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

- Pacientes geriátricos
Pacientes  idosos  apresentaram  concentrações  plasmáticas  mais  altas  que  pacientes  mais  jovens,  com  valores  médios  de
ASC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver item
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

- Gênero
Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver item 8. POSOLOGIA
E MODO DE USAR).

- Peso corporal
Pesos  corpóreos  extremos  (<50  kg  vs  >120  kg)  tiveram  apenas  pequena  influência  nas  concentrações  plasmáticas  de
rivaroxabana (menos de 25%) (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Dados  agrupados  obtidos  dos  estudos  clínicos  RECORD  1,  RECORD  2  e  RECORD  3  demonstraram  que  existe  uma
tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.

- Crianças e adolescentes
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver  item 8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR).

- Diferenças étnicas
Não  foram  observadas  diferenças  clinicamente  relevantes  entre  pacientes  caucasianos,  afro-americanos,  hispânicos,
japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

- Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo
com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação
Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de
anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação
normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que
compõem  o  sistema  de  classificação  Child  Pugh,  o  risco  de  sangramento  em  pacientes  pode  não  ser  claramente
correlacionado  com  esta  classificação.  A  decisão  de  tratar  os pacientes com  anticoagulantes  deve  ser,  portanto,  tomada
independentemente da classificação Child Pugh.

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A  rivaroxabana  é  contraindicada  em  pacientes  com  doença  hepática  associada  à  coagulopatia,  levando  a  um  risco  de
sangramento clinicamente relevante.
Pacientes  cirróticos  com  insuficiência  hepática  leve  (classificados  como  Child  Pugh  A)  apresentaram  apenas  pequenas
alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da ASC, em média), próximas das de seu respectivo
grupo  controle  saudável.  Nenhuma  diferença  relevante  nas  propriedades  farmacodinâmicas  foi  observada  entre  estes
grupos.
Em  pacientes  cirróticos  com  insuficiência  hepática  moderada  (classificados  como  Child  Pugh  B),  a  média  da  ASC  da
rivaroxabana  foi  significativamente  aumentada  em  2,3  vezes  comparada  com  voluntários  sadios,  devido  à  importante
insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A ASC da fração não-ligada foi
aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.
A  inibição  da  atividade  do  fator  Xa  foi  aumentada  por  um  fator  de  2,6  quando  comparada  a  voluntários  sadios;  o
prolongamento  do  TP  foi  similarmente  aumentado  por  um  fator  de  2,1.  O  teste  global  de  coagulação  TP  avalia  a  via
extrínseca  que  compreende  os  fatores  de  coagulação  VII,  X,  V,  II  e  I  que  são  sintetizados  no  fígado.  Pacientes  com
insuficiência  hepática  moderada  foram  mais  sensíveis  à  rivaroxabana,  resultando  em  uma  relação  mais  acentuada  de
Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh

C (ver itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Insuficiência renal:
Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como
avaliado pela medida da depuração de creatinina.
Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50-30 mL/min) ou grave (ClCr <
30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (ASC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente,
comparadas  com  voluntários  sadios  (ver  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR  e  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES).  Aumentos  correspondentes  nos  efeitos  farmacodinâmicos  foram  mais  pronunciados  (ver  itens  8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por
um  fator  de  1,5;  1,9  e  2,0,  respectivamente,  quando  comparada  com  voluntários  sadios;  o  prolongamento  do  TP  foi
similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.
O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min.  A rivaroxabana deve ser utilizada com
cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min) (ver itens 8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

- Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4
Em um estudo de Fase I, a coadministração de rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4
e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na ASC média da rivaroxabana, com reduções
paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Em um estudo Fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao
dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados
para  TVP  ou  EP  e  que,  concomitantemente  foram  medicados  com  um  potente  indutor  da  isoenzima  CYP3A4  e  gp-P
(rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares,
quando  comparado  a  pacientes  tratados  para  TVP  (15  mg  duas  vezes  ao  dia  nas  primeiras  três  semanas  de  tratamento,
seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos
A  avaliação  de  segurança  pré-clínica  em  dados  de  estudos  convencionais  e  apropriados  de  segurança  farmacológica,
toxicidade  de  dose  única  e  de  doses  repetidas,  genotoxicidade,  fototoxicidade,  carcinogenicidade  e  toxicidade  para  a
reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana
até a mais alta dose testada.

– Segurança Farmacológica
As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis
de glicose sanguínea.

- Toxicidade aguda e de doses repetidas
A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.
A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base
no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de Efeito Não Observado) em razão dos efeitos
sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos

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e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas,
foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de Efeitos Adversos Não Observados) após
exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

- Carcinogenicidade
A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo)
ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.
A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

- Toxicologia para a reprodução
A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato)
e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente
por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou
potencial teratogênico primário (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação).
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos
fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou ASC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição
média nos fetos, baseada na ASC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias
tinham uma ASC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver item 5.
ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  -  Gravidez  e  lactação).  A  rivaroxabana  não  mostrou  efeito  sobre  a  fertilidade
masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação).

- Lactação
Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3
mg/kg de peso corporal.
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão
em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna
no prazo de 32 horas após a administração (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação).

- Genotoxicidade
Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste  in vitro para
aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

4. CONTRAINDICAÇÕES
A  rivaroxabana  é  contraindicada  em  pacientes  com  hipersensibilidade  à  rivaroxabana  ou  a    qualquer  outro
componente do produto (ver COMPOSIÇÃO); em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por
exemplo,  sangramento  intracraniano,  sangramento  gastrintestinal);  e  ainda  em  pacientes  com  doença  hepática
associada  à  coagulopatia,  levando  a  um  risco  de  sangramento  clinicamente  relevante  (ver  item  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em mulheres grávidas. Dados em animais mostram
que  a  rivaroxabana  atravessa  a  barreira placentária.  Portanto,  o  uso  de  rivaroxabana  é  contraindicado  durante
toda a gravidez (ver itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação e 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínicos).
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em mulheres lactantes. Dados em animais indicam
que a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana só pode ser administrada depois que for
descontinuada  a  amamentação  (ver  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  -  Gravidez  e  lactação  e  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínicos)

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Risco de Sangramento
A  rivaroxabana,  como  outros  antitrombóticos,  deve  ser  utilizado  com  cautela  em  pacientes  com  risco  aumentado  de
sangramento, tais como:
- distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
- hipertensão arterial grave não controlada;
- doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
- ulcerações gastrintestinais recentes;
- retinopatia vascular;
- hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
- anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
- cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
- bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

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O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em
particular no trato gastrointestinal  ou geniturinário.  Pacientes  com doença  maligna podem,  simultaneamente, apresentar
maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação
ao  risco  de  sangramento  em  pacientes  com  câncer  ativo,  dependendo  da  localização  do  tumor,  terapia  antineoplásica  e
estágio da doença.
Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como
os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária (ou seja, agentes
antiplaquetários),  outros  antitrombóticos  ou  inibidores

seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da

recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (ver item
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Qualquer  queda  de  hemoglobina  ou  da  pressão  arterial  sem  explicação  deve  levar  à  investigação  de  um  local  com
sangramento.

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)

Quando  anestesia  neuraxial  (epidural/espinhal)  ou  uma  punção  espinhal  é  realizada,  os  pacientes  tratados  com
antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou
espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.
O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos
que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.
Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou
fraqueza  das  pernas,  disfunção  intestinal  ou  da  bexiga).  Se  forem  observados  déficits  neurológicos,  serão  necessários
diagnóstico e tratamento urgentes.
O  médico  deve  considerar  o  benefício  em  potencial  em  relação  ao  risco  antes  da  intervenção  neuraxial  em  pacientes
anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.
Para  reduzir  o  risco  potencial  de  sangramento  associado  ao  uso  concomitante  de  rivaroxabana  e  anestesia  neuraxial
(epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um
cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo
(ver item 3. CARCTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Um cateter epidural não deve ser removido antes de 18 horas após a última administração de rivaroxabana.
A rivaroxabana deve ser administrado, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter.
Se ocorrer punção traumática, a administração de rivaroxabana deverá ser adiada por 24 horas.

Cirurgia e intervenções

Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, rivaroxabana 10 mg deve ser interrompido
pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.
Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de
tal intervenção.
A  administração  de  rivaroxabana  deve  ser  reiniciada  o  mais  rapidamente  possível  após  o  procedimento  invasivo  ou  a
intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida
(ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes com próteses valvulares cardíacas

A rivaroxabana não é recomendada para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição
da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um
regime de rivaroxabana a um regime de antiagregante plaquetário (ver item 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).
A segurança e a eficácia de rivaroxabana não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou
outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que rivaroxabana forneça anticoagulação adequada
nestas populações de pacientes.

Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
A  rivaroxabana  não  é  recomendada  em  pacientes  com  antecedentes  de  trombose  diagnosticados  com  síndrome
antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-
beta  2-glicoproteína  I),  uma  vez  que  o  tratamento  com  rivaroxabana  está  associado  a  um  aumento  da  taxa  de  eventos
trombóticos  recorrentes  comparados  com  antagonistas  da  vitamina  K  (AVK)  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).

Insuficiência renal

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A rivaroxabana deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50-30 mL/min) que
estejam  recebendo  comedicações  que  levam  ao  aumento  da  concentração  de  rivaroxabana  no  plasma  (ver  item  6.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se
significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de
base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados,
rivaroxabana  deve  ser  usada  com  cautela  nos  pacientes  com  ClCr  <  30-15  mL/min  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de
rivaroxabana não é recomendado nestes pacientes (ver itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 3. CARCTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que
recebem  tratamento  sistêmico  concomitante  com  antimicóticos  azólicos  ou  inibidores  das  proteases  do  HIV  devem  ser
cuidadosamente  monitorados  quanto  a  sinais  de  complicações  hemorrágicas  (ver  Item  6.  INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).  Isto  pode  ser  feito  por  exame  físico  regular  dos  pacientes,  observação  atenta  da  drenagem  da
incisão cirúrgica e dosagens periódicas da hemoglobina.

Medicação Concomitante

A rivaroxabana não é recomendada em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos
(por  exemplo,  cetoconazol)  ou  inibidores  da  protease  do  HIV  (por  exemplo,  ritonavir).  Estes  fármacos  são  potentes
inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana
até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (ver item
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à
rivaroxabana e pode ser coadministrado (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Prolongamento do QTc

Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de rivaroxabana (ver item 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Informação sobre os excipientes

Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à
galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar rivaroxabana
comprimidos (ver COMPOSIÇÃO).
A rivaroxabana comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente
“livre de sódio”.

Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes: Pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente
instáveis ou pacientes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar
A rivaroxabana não é recomendado como uma alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar
que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a
segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas nestas situações clínicas.

Gravidez e Lactação

- Gravidez
A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas em mulheres grávidas.
Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao
seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver item 3.
CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Dados  de  segurança  pré-clínicos).  Não  se  identificou  potencial
teratogênico primário. Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a rivaroxabana atravessa a placenta,
o  uso  de rivaroxabana  é  contraindicado  na  gravidez  (ver  itens  4.  CONTRAINDICAÇÕES  e  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínicos).

- Lactação
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite
materno.  Portanto,  rivaroxabana  só  pode  ser  administrado  depois  de  descontinuada  a  amamentação  (ver  itens  4.
CONTRAINDICAÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínicos).

Mulheres em idade fértil/Contracepção
A rivaroxabana deve ser utilizada em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.

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Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (ver item 9.
REAÇÕES ADVERSAS). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacocinéticas

A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2)
e  por  excreção  renal  do  fármaco  inalterado,  envolvendo  sistemas  de  transportadores  glicoproteína-P  (gp-P)/proteína  de
resistência ao câncer de mama (Bcrp).

Inibição do CYP
A rivaroxabana não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP

Indução do CYP
A rivaroxabana não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Efeitos na rivaroxabana

de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da

magnitude da variabilidade normal da ASC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da
ASC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está

dentro da magnitude de variabilidade normal da ASC e Cmáx

e é considerado clinicamente irrelevante.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da
ASC  média  de  rivaroxabana  e  de  1,6  vezes  da  Cmáx  quando  comparado  a  indivíduos  com  função  renal  normal  sem
comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da ASC
média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação
(ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes
da ASC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal
de ASC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
A  coadministração  de  rivaroxabana  com  rifampicina,  indutor  potente  da  CYP3A4  e  da  gp-P,  levou  a  uma  diminuição
aproximada de 50% da ASC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver
item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

- Propriedades Farmacocinéticas).

O uso concomitante de rivaroxabana com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. A
diminuição das concentrações plasmáticas de rivaroxabana é considerada clinicamente irrelevante para pacientes tratados
com 10 mg de rivaroxabana uma vez ao dia para prevenção do TEV após artroplastia de quadril ou joelho.

Interações farmacodinâmicas
Após  administração  combinada  de  enoxaparina  (40  mg  em  dose  única)  com  rivaroxabana  (10  mg  em  dose  única),  foi
observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação
(TP,  TTPa).  A  enoxaparina  não  afetou  a  farmacocinética  da  rivaroxabana  (ver  item  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES).
O  clopidogrel  (300  mg  em  dose  de  ataque,  seguida  por  75  mg  de  dose  de  manutenção)  não  mostrou  interação
farmacocinética  (rivaroxabana  15  mg),  mas  foi  observado  um  aumento  relevante  dos  tempos  de  sangramento  em  um

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor
GPIIb/IIIa (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de
rivaroxabana  (15  mg)  e  500  mg  de  naproxeno.  Todavia,  pode  haver  indivíduos  com  resposta  farmacodinâmica  mais
pronunciada (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou de rivaroxabana (20 mg) para varfarina
(RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser
observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o
potencial de trombina endógena foram aditivos.
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de rivaroxabana durante o período de conversão, a atividade anti-fator
Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.
A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e
ETP) refletiram apenas o efeito de rivaroxabana (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode
ser  utilizada  na  Cmin  da  rivaroxabana  (24  horas  após  a  ingestão  anterior  da  rivaroxabana)  uma  vez  que  este  teste  é
minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.
Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana.
Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado
de  sangramento  em  caso  de  uso  concomitante  com  ISRSs  ou  IRSNs  devido  ao  seu  efeito  relatado  sobre  as  plaquetas.
Quando  usado  concomitantemente  no  programa  clínico  de  rivaroxabana,  foram  observadas  taxas  numericamente  mais
elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.

Alimentos e laticínios
A rivaroxabana 10 mg pode ser administrado com ou sem alimentos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS

- Propriedades Farmacocinéticas).

Interações cuja existência não foi demonstrada
Não  houve  interações  farmacocinéticas  mútuas  entre  rivaroxabana  e  midazolam  (substrato  de  CYP3A4),  digoxina
(substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P).
A  coadministração  do  inibidor  da  bomba  de  prótons  omeprazol,  do  antagonista  do  receptor  H2  ranitidina,  do  antiácido
hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno,

clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a

farmacocinética da rivaroxabana.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana
foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Interações com parâmetros laboratoriais

Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de
rivaroxabana (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

- Propriedades Farmacodinâmicas).

Interações com tabaco e álcool
Não  foi  realizado  estudo  formal  sobre  a  interação  com  tabaco  ou  álcool,  uma  vez  que  interação  farmacocinética  não  é
prevista. Durante os estudos de Fase I, não era permitido o consumo de álcool pelos pacientes.
Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia. Era permitido
fumar durante o ensaio.
Nos estudos de Fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco. O abuso de álcool foi um
critério de exclusão em todos os estudos de Fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios.
Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da rivaroxabana submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos estudos de
Fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais
durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C.
O prazo de validade da rivaroxabana 10 mg é de 24 meses a partir da data de fabricação

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Organolépticas
Comprimido circular revestido, rosa claro, biconvexo, com gravação 10 em uma das faces e liso na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Dosagem e método de administração: Prevenção de TEV

- Método de administração
Uso oral.

- Dose usual recomendada
A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica é um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou
sem alimento.

- Duração do tratamento
A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia ortopédica.
Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser tratados por 5 semanas.
Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser tratados por 2 semanas.

- Método e frequência da administração
A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia, contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia.

Para  pacientes  que  não  conseguem  engolir  comprimidos  inteiros,  o  comprimido  de  rivaroxabana  pode  ser  triturado  e
misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via
oral.
O comprimido de rivaroxabana triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da
sonda  gástrica  antes  de  administrar  rivaroxabana.  O  comprimido  triturado  deve  ser  administrado  em  uma  pequena
quantidade  de  água  através  de  uma  sonda  gástrica,  que  deve  ser  lavada  com  água  após  a  administração  (ver  item  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Propriedades Farmacocinéticas).

- Doses esquecidas
Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá tomar a dose de 10 mg de rivaroxabana assim
que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, como antes.

Dosagem e método de administração no tratamento e prevenção de TVP e EP Recorrentes
- Método de administração
Uso oral

- Dose usual recomendada
A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos é de 15 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia para as
três primeiras semanas, seguido por 20 mg de rivaroxabana  uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a
prevenção da TVP e de EP recorrentes.
Após  a  conclusão  de  pelo  menos  6  meses  de  tratamento  para  TVP  ou  EP,  rivaroxabana  10  mg  uma  vez  ao  dia  ou
rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia é recomendado com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente
em relação ao risco de sangramento.

Período de tempo

Esquema de dose

Dose diária total

Tratamento e prevenção
de TVP ou EP
recorrentes

Dia 1 – 21

15 mg duas vezes ao dia

30 mg

Dia 22 em diante

20 mg uma vez ao dia

20 mg

Prevenção de TVP ou EP
recorrentes

Após a conclusão de pelo
menos 6 meses de
tratamento para TVP ou EP

10 mg uma vez ao dia ou
20 mg uma vez ao dia, com
base na avaliação risco-
benefício do médico

10 mg ou 20 mg

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco transitórios (por exemplo,
cirurgia importante recente ou trauma).
A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes,
TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

- Método e frequência da administração
Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, rivaroxabana 15 mg deve ser tomado 2 vezes ao dia.
Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com rivaroxabana deve ser continuado com 20 mg uma vez ao dia.
Após  pelo  menos  6  meses  de  tratamento,  rivaroxabana  10  mg  ou  20  mg  deve  ser  tomado  uma  vez  ao  dia  (ver  item  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).
A rivaroxabana 10 mg pode ser tomado com ou sem alimentos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).
Para  pacientes  que  não  conseguem  engolir  comprimidos  inteiros,  o  comprimido  de  rivaroxabana  pode  ser  triturado  e
misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via
oral.  O  comprimido  de  rivaroxabana  triturado  pode  ser  administrado  por  sonda  gástrica.  Deve-se  confirmar  o
posicionamento da sonda gástrica antes de administrar rivaroxabana. O comprimido triturado deve ser administrado em
uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração

- Doses esquecidas
É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.

Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com uma

ingestão ao dia, o paciente deve tomar rivaroxabana imediatamente e continuar no dia seguinte com uma ingestão ao dia,
conforme recomendado. A dose não deve ser dobrada no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

- Dose diária máxima
A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do
tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.

- Informações adicionais para populações especiais

- Pacientes com insuficiência hepática
A  rivaroxabana  é  contraindicada  em  pacientes  com  doença  hepática  associada  à  coagulopatia,  levando  a  um  risco  de
sangramento clinicamente relevante (ver item 4. CONTRAINDICAÇÕES”).
Não  é  necessário  ajuste  de  dose  em  pacientes  com  outras  doenças  hepáticas  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo
da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child
Pugh  C)  (ver  itens  4.  CONTRAINDICAÇÕES  e  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades
Farmacocinéticas”).

- Pacientes com insuficiência renal

•

Para prevenção de TEV não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com

insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ≤ 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50-30 mL/min) (ver item 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
•

Para tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes não é necessário ajuste de dose em pacientes com

insuficiência  renal  leve  (depuração  de  creatinina  (ClCr):  ≤  80-50  mL/min)  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50–30 mL/min) ou grave
[depuração de creatinina (ClCr): < 30-15 mL/min] deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas.
Posteriormente, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia, a redução de dose de 20 mg uma vez por dia para
15 mg uma vez por dia deve ser considerada, se o risco de sangramento do paciente avaliado supera o risco de TVP e EP
recorrente. A recomendação para o uso de 15 mg é baseada em modelo de Farmacocinética e não foi estudada em cenário
clínico  (ver  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  e  3.  CARACTERÍSTCIAS  FARMACOLÓGICAS  -
Propriedades Farmacocinéticas). Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.
Dados  clínicos  limitados  para  pacientes  com  insuficiência  renal  grave  (ClCr  <  30-15  mL/min)  indicam  que  os  níveis
plasmáticos de rivaroxabana aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, rivaroxabana deve ser
utilizado  com  cautela  nestes  pacientes  (ver  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  e  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
O  uso  de  rivaroxabana  não  é  recomendado  para  pacientes  com  ClCr  <15  mL/min  (ver  itens  5  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para rivaroxabana

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

•

Para tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes o tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado

com rivaroxabana assim que os valores de RNI forem ≤ 2,5.
Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana, os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de
rivaroxabana. A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana e desta forma, não deve
ser usada para este fim (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

- Convertendo de rivaroxabana para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe  um  potencial  para  anticoagulação  inadequada  durante  a  transição  de  rivaroxabana  para  AVK.  A  anticoagulação
adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado
que rivaroxabana pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Em pacientes convertidos de rivaroxabana para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de
RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela
dose de AVK ajustada de acordo

com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, rivaroxabana e AVK, a

➢ Resumo do perfil de segurança
A segurança de rivaroxabana foi avaliada em 20 (vinte) estudos de Fase III que incluíram 70.021 pacientes expostos à
rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:

Número de pacientes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III de
rivaroxabana, conforme descrito abaixo:

Indicação investigada em
estudos fase III

Número de pacientes*

Dose diária total

Duração máxima do
tratamento

Prevenção de
tromboembolismo venoso

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(TEV) em pacientes
adultos submetidos à
cirurgia eletiva de
artroplastia de joelho ou
quadril

(RECORD 1-4)

6.097

10 mg

39 dias

Prevenção de
tromboembolismo venoso
em pacientes enfermos
hospitalizados
(MAGELLAN)

3.997

10 mg

39 dias

Tratamento de TVP e EP e
prevenção de TVP e EP
recorrentes

(EINSTEIN TVP, -EP, -
EXT, -CHOICE)

6.790

Dia 1 – 21: 30 mg

Dia 22 em diante: 20 mg.
Após pelo menos 6 meses:
10 mg ou 20 mg

21 meses

Prevenção de acidente
vascular cerebral e embolia
sistêmica em pacientes
adultos com fibrilação
atrial não-valvular

(ROCKET-AF, J-
ROCKET)

7.750

20 mg

41 meses

Prevenção de eventos
aterotrombóticos em
pacientes adultos após
síndrome coronariana
aguda (SCA)

(ATLAS ACS TIMI 51)

10.225

5 mg ou 10 mg
respectivamente, em
associação com AAS ou
AAS mais clopidogrel ou
ticlopidina.

31 meses

Prevenção de acidente
vascular cerebral, infarto
do miocardio e morte
cardiovascular, e
prevenção de isquemia
aguda dos membros e
mortalidade em pacientes
com doença arterial
coronariana (DAC) ou
doença arterial periférica
(DAP)

(COMPASS)

18.244

5 mg em associação com
100 mg AAS ou somente
10 mg

47 meses

Prevenção de acidente
vascular cerebral e
prevenção de embolia
sistêmica em pacientes
com acidente vascular
cerebral embólico recente
de fonte indeterminada
(NAVIGATE ESUS)

3,562

15 mg uma vez ao dia

24 meses

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Prevenção de eventos de
TEV sintomático e mortes
relacionadas a TEV por um
período de 45 dias após a
alta hospitalar em pacientes
com doença aguda de alto
risco
(MARINER)

5,982

10 (ou 7,5) mg uma vez ao
dia

45 dias

Reduzindo o risco de
morte, infarto do miocárdio
ou acidente vascular
cerebral em indivíduos
com insuficiência cardíaca
e doença arterial
coronariana significativa
após um
episódio de insuficiência
cardíaca descompensada
(COMMANDER HF)

2,499

2,5 mg duas vezes ao dia
combinado com AAS 100
mg

42 meses (ou > 1.260 dias)

Reduzindo a
incidência
cumulativa de TVP, EP e
morte relacionada a TEV
em indivíduos adultos com
vários tipos de câncer com
alto risco de desenvolver
TEV (CASSINI)

405

10 mg uma vez ao dia

6,9 meses ou (207 dias)

Comparando uma
estratégia antitrombótica
baseada em rivaroxabana
com uma estratégia com
base antiplaquetária após a
substituição da válvula
aórtica transcateter
(TAVR) para otimizar os
resultados clínicos
(GALILEO)

801

10 mg uma vez ao dia +
baixa dose de AAS / após
90 dias 10 mg sozinho

24 meses (ou 720 dias)

Tratamento de
tromboembolismo venoso
(TEV) e prevenção de TEV
recorrente em recém-
nascidos a termo e criança
s com idade inferior a
18 anos após o início do
tratamento anticoagulante
padrão
(EINSTEIN Junior Fase
III)

329

Dose ajustada ao peso
corporal para atingir uma
exposição semelhante à
observada
em adultos tratados para
TVP e EP com 20 mg de
rivaroxabana uma vez ao
dia

12 meses

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Prevenção de eventos
aterotrombóticos em
pacientes após
procedimento recente de
revascularização do
membro inferior devido a
DAP sintomática
(VOYAGER PAD)

3,256

2,5 mg duas vezes ao dia
combinado com AAS 100
mg

42 meses

*Pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana.

Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes expostos a rivaroxabana nos estudos de Fase III concluídos:

Indicação investigada em
estudos fase III

Qualquer sangramento

Anemia

Prevenção de tromboembolismo
venoso (TEV) em pacientes adultos
submetidos à cirurgia eletiva de
artroplastia de joelho ou quadril
(RECORD 1-4)

6,8 % dos pacientes

5,9 % dos pacientes

Prevenção de tromboembolismo
venoso em pacientes enfermos
hospitalizados (MAGELLAN)

12,6 % dos pacientes

2,1 % dos pacientes

Tratamento de TVP e EP
e prevenção de TVP e EP recorrentes
(EINSTEIN TVP, -EP, -EXT, -
CHOICE)

23 % dos pacientes

1,6 % dos pacientes

Prevenção de acidente vascular
cerebral e embolia sistêmica em
pacientes adultos com fibrilação
atrial não- valvular (ROCKET AF, J-
ROCKET)

28 por 100 pacientes/ano

2,5 por 100 pacientes/ano

Prevenção de eventos
aterotrombóticos em pacientes
adultos após síndrome coronariana
aguda (SCA)
(ATLAS ACS TIMI 51)

22 por 100 pacientes/ano

1,4 por 100 pacientes/ano

Prevenção de acidente vascular
cerebral, infarto do miocardio e
morte cardiovascular, e prevenção de
isquemia aguda dos membros e
mortalidade em pacientes com
doença arterial coronariana (DAC) ou
doença arterial periférica (DAP)
(COMPASS)

6,7 por 100 pacientes/ano

0,15 por 100 pacientes/ano*

Prevenção de acidente vascular
cerebral e prevenção de embolia
sistêmica em pacientes com acidente
vascular cerebral embólico recente de
fonte indeterminada
(NAVIGATE ESUS)

12,4 % dos pacientes

0.3 % dos pacientes*

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Prevenção de eventos de TEV
sintomático e mortes relacionadas a
TEV por um período de 45 dias
após a alta hospitalar em pacientes
com doença aguda de alto risco
(MARINER)

3,0 % dos pacientes

< 0,1 % dos pacientes*

Reduzindo o risco de morte, infarto
do miocárdio ou acidente vascular
cerebral em indivíduos com
insuficiência cardíaca e doença
arterial coronariana significativa após
um episódio de insuficiência cardíaca
descompensada (COMMANDER
HF)

11,5 % dos pacientes

1,4 % dos pacientes*

Reduzindo a incidência cumulativa
de TVP, EP e morte relacionada a
TEV em indivíduos adultos com
vários tipos de câncer com alto risco
de desenvolver TEV (CASSINI)

23,2 % dos pacientes

14,1 % dos pacientes*

Comparando uma estratégia
antitrombótica baseada em
rivaroxabana com uma estratégia
com base antiplaquetária após a
substituição da válvula aórtica
transcateter (TAVR) para otimizar os
resultados clínicos (GALILEO)

25,6 % dos pacientes

2,4 % dos pacientes*

Tratamento de tromboembolismo
venoso (TEV) e prevenção de TEV
recorrente em recém-nascidos a
termo e crianças com idade inferior a
18 anos após o início do tratamento
anticoagulante padrão (EINSTEIN
Junior Fase III)

39,5 % dos pacientes

4,6 % dos pacientes

Prevenção de eventos
aterotrombóticos em pacientes após
procedimento recente de
revascularização do membro inferior
devido a DAP sintomática
(VOYAGER PAD)

(16,9 % dos pacientes)
8,38 por 100 pacientes /
ano

(1,5 % dos pacientes*)
0,74 por 100 pacientes / ano *

*Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos

Em razão do modo de ação farmacológica, rivaroxabana pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto
ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco de sangramentos pode
ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou
com  medicação  concomitante  que  afete  a  hemostasia  (ver  item  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES).  Os  sinais,
sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento
e/ou anemia (ver item 10. SUPERDOSE).
Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia
e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca,
tais como dor no peito ou angina pectoris.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Foram relatadas para rivaroxabana complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome
compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao
avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.

Lista tabulada das reações adversas
As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana em pacientes adultos e pediátricos estão
resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada
grupo de frequência. As frequências estão definidas como:
Muito comum (≥ 1/10)
Comum (

≥ 1/100 a < 1/10)

Incomum (

≥ 1/1.000 a < 1/100)

Rara (

≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Tabela 1: Todas as reações adversas ao medicamento emergentes do tratamento relatadas em pacientes adultos nos
estudos de Fase III [RECORD 1-4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN
(TVP/EP/Extension/CHOICE) e COMPASS*, NAVIGATE ESUS* MARINER*, COMMANDER HF*, CASSINI,
GALILEO*, em dois estudos fase II e um estudo fase III EINSTEIN Junior em pacientes pediátricos, e VOYAGER
PAD*]

Classificação por Sistema
Corpóreo

(MedDRA

Comum

Incomum

Raras

Distúrbios do sistema
sanguíneo e linfático

Anemia (incluindo os
respectivos parâmetros
laboratoriais)

Trombocitose (incluindo
aumento na contagem de
plaquetas) ᴬ

Distúrbios cardíacos

Taquicardia

Distúrbios oculares

Hemorragia ocular (incluindo
hemorragia conjuntival)

Distúrbios gastrintestinais

Sangramento gengival

Hemorragia do trato
gastrintestinal (incluindo
hemorragia retal)

Dores abdominais e
gastrintestinais

Dispepsia

Náusea
Constipação ᴬ

Diarreia
Vômito ᴬ

Boca seca

Distúrbios gerais e
condições no local da
administração

Febre ᴬ

Edema periférico

Diminuição geral da força e
energia (incluindo fadiga e
astenia)

Indisposição (incluindo
mal-estar)

Edema localizadoᴬ

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática

Icterícia

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Distúrbios do sistema
imunológico

Reação alérgica

Dermatite alérgica

Traumas, intoxicação e
complicações pós-
procedimento

Hemorragia pós-procedimento
(incluindo anemia pós-
operatória e hemorragia da
incisão)

Contusão

Secreção da incisão ᴬ

Pseudoaneurisma
vascular ᶜ

Investigações

Aumento das transaminases

Aumento da bilirrubina
Aumento da fosfatase
alcalina no sangue ᴬ
Aumento de DHL ᴬ
Aumento da lipase ᴬ
Aumento da amilase ᴬ
Aumento de GGT ᴬ

Aumento da bilirrubina
conjugada (com ou sem
aumento concomitante de
ALT)

Distúrbios músculo-
esqueléticos, do tecido
conjuntivo e dos ossos

Dor nas extremidades A

Hemartrose

Hemorragia muscular

Distúrbios do sistema
nervoso

Tontura

Cefaleia

Hemorragia cerebral e
intracraniana

Síncope

Distúrbios renais e
urinários

Hemorragia do trato urogenital
(incluindo hematúria e
menorragia B)

Disfunção renal (incluindo
aumento da creatinina e da
ureia no sangue)A

Distúrbios do trato
respiratório

Epistaxe

Hemoptise

Distúrbios da pele e dos
tecidos subcutâneos

Prurido (incluindo casos
incomuns de prurido
generalizado)

Rash

Equimose

Hemorragia cutânea e
subcutânea

Urticária

Distúrbios vasculares

Hipotensão

Hematoma

A observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores;

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

B observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos;
C observado como incomum na terapia de prevenção na SCA (após intervenção percutânea)
*Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos. A incidência das reações adversas
não aumentou e nenhuma reação adversa nova foi identificada, a partir da análise dos dados dos estudos fase III em
adultos.

Observações pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de
rivaroxabana. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes
eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III,
estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos
foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia eosinofílica (nos ensaios de fase III agrupados, esses
eventos foram muito raros (< 1/10.000).)

Atenção:  este  produto  é  um  medicamento  que  possui  nova  indicação  terapêutica  no  país  e,  embora  as  pesquisas
tenham  indicado  eficácia  e  segurança  aceitáveis,  mesmo  que  indicado  e  utilizado  corretamente,  podem  ocorrer
eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed,
disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Casos raros de superdose de até 1960mg foram relatados. Em caso de sobredose, observe o seu paciente cuidadosamente
quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver item 10. SUPERDOSE - Conduta no sangramento).
Devido  à  absorção  limitada,  é  esperado  um  efeito  máximo  sem  aumento  na  exposição  plasmática  média  em  doses
supraterapêuticas de 50 mg ou mais.
Não  está  disponível  um  antídoto  específico  para  antagonizar  os  efeitos  farmacodinâmicos  da  rivaroxabana.  Pode-se
considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de rivaroxabana. Devido à alta ligação
da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.

Conduta no sangramento
Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo rivaroxabana, a próxima administração deve
ser  adiada  ou  o  tratamento  deve  ser  descontinuado,  conforme  apropriado.  A  rivaroxabana  tem  meia-vida  de
aproximadamente  5  a  13  horas.  A  conduta  deve  ser  individualizada  de  acordo  com  a  gravidade  e  a  localização  da
hemorragia.  Tratamento  sintomático  apropriado  pode  ser  utilizado,  se  necessário,  como  compressão  mecânica  (por
exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e
suporte  hemodinâmico,  transfusão  de  hemoderivados  (células  vermelhas  embaladas  ou  plasma  fresco  congelado,
dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um
agente reverso procoagulante específico, como:
- concentrado de complexo protrombínico (CCP);
- concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
- fator VIIa recombinante (r-FVIIa).
No  entanto,  atualmente  a  experiência  clínica  com  o  uso  destes  produtos  em  pacientes  recebendo  rivaroxabana  é  muito
limitada (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).
Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da rivaroxabana.
Existe  experiência  limitada  com  ácido  tranexâmico,  e  não  há  experiência  com  ácido  aminocaproico  e  aprotinina  em
indivíduos que estejam recebendo rivaroxabana. Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com
a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo rivaroxabana.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1347

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete Aparecida Dias Assi – CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 19/08/2022.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/

VPS)

Apresentações

relacionadas

01/10/2021

3876088/21-

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

VP/VPS

Comprimido

revestido

10 mg

26/01/2022

0333566/22-

10450 -

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

- publicação

no Bulário

RDC 60/12

8. Posologia e

modo de usar

9. Reações

adversas

VPS

Comprimido

revestido

10 mg

23/05/2022

4192346/22-

10450 -

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

- publicação

no Bulário

RDC 60/12

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

10 mg

10450 -

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

- publicação

no Bulário

RDC 60/12

9. Reações

adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

10 mg

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Rivaxa

rivaroxabana

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

APRESENTAÇÃO

Comprimidos Revestidos de 15 mg: embalagens contendo 5, 15 ou 30 comprimidos.

Comprimidos Revestidos de 20 mg: embalagens contendo 5 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO COM PESO IGUAL OU SUPERIOR A 30 KG

COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de 15 mg contém:
rivaroxabana....................................................................................................................................................................15 mg
excipientes q.s.p ..................................................................................................................................................1 comprimido
Excipientes:  celulose  microcristalina,  croscarmelose  sódica,  hipromelose,  lactose  monoidratada,  estearato  de  magnésio,
poloxaleno, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro vermelho, macrogol, dióxido de titânio.

Cada comprimido de 20 mg contém:
rivaroxabana....................................................................................................................................................................20 mg
excipientes q.s.p ..................................................................................................................................................1 comprimido
Excipientes:  celulose  microcristalina,  croscarmelose  sódica,  hipromelose,  lactose  monoidratada,  estearato  de  magnésio,
poloxaleno, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro vermelho, macrogol, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Adultos
A  rivaroxabana  é  indicada  para  prevenção  de  acidente vascular  cerebral  e  embolia  sistêmica  em pacientes  adultos  com
fibrilação  atrial  não-valvular  que  apresente  um  ou  mais  fatores  de  risco,  como  insuficiência  cardíaca  congestiva,
hipertensão,  75  anos  de  idade  ou  mais,  diabetes  mellitus,  acidente  vascular  cerebral  ou  ataque  isquêmico  transitório
anteriores.
A rivaroxabana é indicada para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda
(TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes após trombose venosa profunda aguda, em adultos.
A rivaroxabana é indicada para o tratamento de embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose
venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos

População pediátrica
Rivaxa (rivaroxabana) é indicado para o tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de tromboembolismo
venoso (TEV) recorrente em crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg após o
início do tratamento padrão de anticoagulação (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular

O programa clínico de rivaroxabana foi desenhado para demonstrar a eficácia de rivaroxabana na prevenção de AVC e
embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular (FA).
No estudo pivotal duplo-cego ROCKET AF, 14.264 pacientes receberam 20 mg de rivaroxabana via oral uma vez ao dia
[15  mg  via  oral  uma  vez  ao  dia  em  pacientes  com  insuficiência  renal  moderada  (ClCr:  <50-30  mL/min)]  ou  varfarina
titulada tendo como alvo RNI de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0). O tempo mediano do tratamento foi 19 meses e a duração
total do tratamento foi de até 41 meses.
34,9% dos pacientes estavam usando ácido acetilsalicílico e 11,4% antiarrítmicos classe III incluindo amiodarona.
Em  relação  à  varfarina,  rivaroxabana  reduziu  significativamente  o  desfecho  primário  combinado  de  AVC  e  embolia
sistêmica  fora do  SNC.  Adicionalmente,  desfechos  secundários  importantes  (combinação  de  acidente vascular  cerebral,
embolia  sistêmica  fora  do  SNC  e  morte  vascular  e  a  combinação  de  AVC,  embolia  sistêmica  fora  do  SNC,  infarto  do
miocárdio e morte vascular) também foram reduzidos de forma significativa (veja Tabela 1). As taxas de incidência

para o

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

desfecho de segurança principal (eventos de sangramento importante e não importante clinicamente relevante) foram
semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja Tabela 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de Fase III ROCKET AF

População em estudo

Pacientes com fibrilação atrial não-valvular a)

Dose do tratamento

rivaroxabana 20 mg via oral
1x/dia  (15  mg  via  oral
1x/dia  em  pacientes  com
ClCr: < 50 - 30 mL/min)
n=7.061
Taxa de evento
(100 pacientes-ano)

varfarina titulada para RNI
alvo

2,5

(faixa

terapêutica 2,0 a 3,0)
n=7.082
Taxa de evento
(100 pacientes-ano)

Hazard Ratio
(IC 95%)
Valor de p

AVC e embolia sistêmica
fora do SNC*

189 (1,70)

243 (2,15)

0,79 (0,65 – 0,95)

0,015

AVC,  embolia  sistêmica
fora  do  SNC  e  morte
vascular*

346 (3,11

)

410 (3,63)

0,86 (0,74 - 0,99)

0,034

AVC, embolia sistêmica
fora

SNC,

morte

vascular e infarto do
miocárdio*

433 (3,91)

519 (4,62)

0,85 (0,74 - 0,96)

0,010

AVC

184 (1,65)

221 (1,96)

0,85 (0,70 - 1,03)

0,092

Embolia sistêmica fora do
SNC**

5 (0,04)

22 (0,19)

0,23 (0,09 - 0,61)

0,003

a) população de segurança, em tratamento
* estatisticamente superior
** nominalmente significativo

Tabela 2: Resultados de segurança dos estudos de Fase III ROCKET AF

População em estudo

Pacientes com fibrilação atrial não-valvulara)

Dose do tratamento

rivaroxabana 20 mg via oral
1x/dia  (15  mg  via  oral
1x/dia  em  pacientes  com
ClCr: < 50 - 30 mL/min)
n=7.111
Taxa de evento
(100 pacientes-ano)

varfarina titulada para RNI
alvo

2,5

(faixa

terapêutica 2,0 a 3,0)
n=7.125
Taxa de evento
(100 pacientes-ano)

Hazard Ratio
(IC 95%)
Valor de p

Eventos de sangramento
importante e não
importante clinicamente
relevante

1.475

(14,91)

1.449

(14,52)

1,03 (0,96 - 1,11)

0,442

Eventos de sangramento
importante

395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90 - 1,20)

0,576

Morte por
sangramento**

27 (0,24)

55 (0,48)

0,50 (0,31 – 0,79)

0,003

Sangramento em órgão
crítico**

91 (0,82)

133 (1,18)

0,69 (0,53 – 0,91)

0,007

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Hemorragia
intracraniana **

55 (0,49)

84 (0,74)

0,67 (0,47 – 0,93)

0,019

Queda de Hemoglobina
**

305 (2,77)

254 (2,26)

1,22 (1,03 - 1,44)

0,019

Transfusão de duas ou
mais unidades
(concentrado de hemácias
ou sangue total) **

183 (1,65)

149 (1,32)

1,25 (1,01 - 1,55)

0,044

Evento de sangramento
não importante
clinicamente relevante

1.185 (11,80)

1.151 (11,37)

1,04 (0,96 – 1,13)

0,345

a) população de segurança, em tratamento
** nominalmente significativo

Além  do  estudo  de  Fase  III  ROCKET  AF,  foi  conduzido  um  estudo  coorte  aberto,  prospectivo,  braço  único,  pós-
comercialização,  não  intervencionista  (XANTUS)  com  adjudicação  central  de  desfecho,  incluindo  eventos
tromboembólicos  e  sangramento  importante.  Foram  incluídos  6.704  pacientes  com  fibrilação  atrial  não-valvular  para
prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica não sistema nervoso central em condições de mundo real. O
escore  médio  CHADS2  foi  de  1,9  comparado  com  o  escore  médio  CHADS2  de  3,5  no  ROCKET  AF.  Ocorreram
sangramentos importantes em 2,1 por 100 pacientes/ano. Foi reportada hemorragia fatal em 0,2 por 100 pacientes/ano e
hemorragia  intracraniana  em  0,4  por  100  pacientes/ano.  Acidente  vascular  cerebral  ou  embolia  sistêmica  não  sistema
nervoso  central  foram  reportados  em  0,8  por  100  pacientes/ano.  Estas  observações  da  prática  clínica  de  rotina  são
consistentes com os resultados observados no estudo ROCKET AF.

- Pacientes submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (ICP) com colocação de stent
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico (PIONEER AF-PCI) foi realizado em 2.124 pacientes com fibrilação atrial
não-valvular submetidos à ICP com colocação de stent para doença aterosclerótica primária para comparar a segurança de
dois regimes  de  rivaroxabana  e  um  regime  de  antagonista  da  vitamina  K  (AVK).  Os  pacientes foram  randomizados  na
proporção de 1: 1: 1 para uma terapia total de 12 meses.
O grupo 1 recebeu rivaroxabana 15 mg uma vez ao dia (10 mg uma vez ao dia em pacientes com ClCr: 30 a <50 ml / min)
mais inibidor de P2Y12 (antiplaquetário). O grupo 2 recebeu rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia mais DAPT [terapia
antiplaquetária dupla, clopidogrel 75 mg (ou inibidor P2Y12 alternativo) mais ácido acetilsalicílico em baixa dose (AAS)]
durante 1, 6 ou 12 meses seguido de rivaroxabana 15 mg (ou 10 mg para indivíduos com ClCr: 30 a <50 mL / min) uma
vez ao dia mais baixas doses de AAS. O grupo 3 recebeu AVK em dose-ajustada mais DAPT durante 1, 6 ou 12 meses
seguido por AVK em dose-ajustada mais AAS em baixa dose.
O desfecho primário de segurança, eventos de sangramento clinicamente significativos, ocorreram em 109 (15,7%), 117
(16,6%) e 167 (24,0%) pacientes no grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respectivamente (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p <0,001 e
HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p <0,001; respectivamente). O desfecho secundário [composto de eventos cardiovasculares,
morte cardiovascular (CV), infarto do miócardio (IM) ou AVC] ocorreu em 41 (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) indivíduos
no grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respectivamente. Cada um dos regimes de rivaroxabana mostrou uma redução significativa
nos eventos de sangramento clinicamente significativo em comparação com o regime AVK em pacientes com fibrilação
atrial não-valvular que foram submetidos a uma ICP com colocação de stent.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de trombose venosa
profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e
EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.
Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia por três
semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.
Em  ambos  os  estudos  EINSTEIN  TVP  e  EINSTEIN  EP,  o  regime  de  tratamento  comparador  consistiu  em  administrar
enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse
a faixa terapêutica (> 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os
valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.
No  estudo  EINSTEIN  Extension,  1.197  pacientes  com  TVP ou  EP  foram  estudados  para  a prevenção  de  TVP  e de  EP
recorrentes.  A  duração  do  tratamento  foi  de  até  12  meses,  dependendo  do  julgamento  clínico  do  investigador.  A
rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia foi comparada com placebo.
Os estudos EINSTEIN TVP, EP e Extension usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos.
O desfecho primário de eficácia foi TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal
ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como o composto de TVP recorrente, EP não fatal e mortalidade
por todas as causas.
No estudo EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacientes com TVP e/ou EP sintomática confirmada que completaram 6-12 meses
de tratamento anticoagulante foram estudados para a prevenção de EP fatal ou TVP ou EP recorrente sintomática não fatal.
Os pacientes com indicação de anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do
tratamento foi de até 12 meses dependendo da data de randomização individual (mediana: 351 dias). A rivaroxabana 20 mg
uma vez ao dia e rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia foram comparados com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao
dia.
O desfecho primário de eficácia foi a TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP
fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi o composto do desfecho primário de eficácia, infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral isquêmico ou embolia sistêmica não sistema nervoso central.
No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 3), a rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho
primário.
O  benefício  clínico  líquido  (NCB  –  Net  Clinical  Benefit)  pré-especificado  (desfecho  primário  de  eficácia  e  eventos  de
sangramento  importante)  foi  reportado  com  HR  de  0,67  [(IC  95%  =  0,47  -  0,95),  valor  nominal  p  =  0,027]  a  favor  da
rivaroxabana.
As  taxas  de  incidência  para  o  desfecho  principal  de  segurança  (eventos  de  sangramento  importante  ou  não  importante
clinicamente  relevante)  assim  como  o  desfecho  secundário  de  segurança  (eventos  de  sangramento  importante),  foram
semelhantes para ambos os grupos de tratamento.
No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 4) rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho
primário [p = 0,0026 (teste para não-inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68)].
O  benefício  clínico  global  pré-especificado  (desfecho  primário  de  eficácia  e  eventos  de  sangramento  importante)  foi
reportado com um HR de 0,85 [(IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p = 0,275)].
Foi  conduzida  uma  análise  agrupada  pré-especificada do  resultado  dos  estudos EINSTEIN  TVP  e  EINSTEIN  EP  (veja
Tabela 5).
No  estudo  EINSTEIN  Extension  (veja  Tabela  6),  a  rivaroxabana  foi  superior  ao  placebo  para  os  desfechos  primário  e
secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de
incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia
comparado  com  placebo.  O  desfecho  de  segurança  secundário  (eventos  de  sangramento  importante  ou  não

importante

clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia
comparado com placebo

No estudo EINSTEIN CHOICE, rivaroxabana 20 mg e 10 mg foram ambos superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico
para o desfecho primário de eficácia. O desfecho secundário de eficácia foi significativamente reduzido quando comparado
com rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg ácido acetilsalicílico. O desfecho principal de segurança (eventos de
sangramento importantes) foi semelhante nos pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg e 10 mg 1x/dia, em comparação
com 100 mg de ácido acetilsalicílico. O desfecho secundário de segurança (sangramento não importante associado à
interupção do tratamento por mais de 14 dias) foi semelhante quando comparado rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg
de ácido acetilsalicílico. Os resultados foram consistentes entre os pacientes com TEV provocado e não provocado (ver
Tabela 7). Em uma análise pré-especificada do benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) (desfecho primário
de eficácia mais eventos de sangramento importantes) do EINSTEIN CHOICE, foram relatados uma HR de 0,44 (IC 95%
0,27 - 0,71; p = 0,0009) para rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia e uma HR de 0,32 (IC
95% 0,18 - 0,55; p <0,0001) para rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia.

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN TVP

População do Estudo

3.449 pacientes com trombose venosa profunda aguda sintomática

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Dose e duração do tratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3
semanas seguido por 20 mg 1x/dia 3,
6 ou 12 meses
n=1.731

enoxaparina por 5 dias seguido de
AVK 3, 6 ou 12 meses
n=1.718

TEV recorrente sintomático*

36 (2,1%)

51 (3,0%)

EP recorrente sintomática

20 (1,2%)

18 (1,0%)

TVP recorrente sintomática

14 (0,8%)

28 (1,6%)

TVP e EP sintomáticas

1 (0,1%)

EP fatal / morte na qual EP não
pode ser excluída

4 (0,2%)

6 (0,3%)

Eventos de sangramento
importante

14 (0,8%)

20 (1,2%)

*p: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 – 1,04)

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança do estudo de Fase III EINSTEIN EP

População do Estudo

4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda sintomática

Dose e duração do tratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3
semanas seguido por 20 mg 1x/dia 3,
6 ou 12 meses
n=2.419

enoxaparina por 5 dias seguido de
AVK 3, 6 ou 12 meses
n=2.413

TEV recorrente sintomático*

(2,1%)

(1,8%)

EP recorrente sintomática

(1,0%)

(0,8%)

TVP recorrente sintomática

(0,7%)

TVP e EP sintomáticas

(< 0,1%)

EP fatal / morte na qual EP não
pode ser excluída

(0,5%)

(0,3%)

Eventos de sangramento
importante

(1,1%)

(2,2%)

*p: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68)

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de Fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN EP

População do Estudo

8.281 pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
agudas sintomáticas

Dose e duração do tratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3
semanas seguido por 20 mg 1x/dia
3, 6 ou 12 meses
n=4.150

enoxaparina por 5 dias seguido de
AVK 3, 6 ou 12 meses
n=4.131

TEV recorrente sintomático*

(2,1%)

(2,3%)

EP recorrente sintomática

(1,0%)

(0,9%)

TVP recorrente sintomática

(0,8%)

(1,1%)

TVP e EP sintomáticas

(<0,1%)

(< 0,1%)

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

EP fatal / morte na qual EP não
pode ser excluída

(0,4%)

(0,3%)

Eventos de sangramento
importante

(1,0%)

(1,7%)

*p: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19)

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de Fase III EINSTEIN Extension

População do Estudo

1.197 pacientes em tratamento continuado e em prevenção de
tromboembolismo venoso recorrente

Dose e duração do tratamento

rivaroxabana 20 mg 1 x/dia 6 ou 12
meses
n=602

Placebo 6 ou 12 meses
n=594

TEV recorrente sintomático*

(1,3%)

(7,1%)

EP recorrente sintomático

(0,3%)

(2,2%)

TVP recorrente sintomática

(0,8%)

(5,2%)

EP fatal / morte na qual EP não
pode ser excluída

(0,2%)

Eventos de sangramento
importante

(0,7%)

(0,0%)

* p: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 - 0,39)

Tabela 7: Resultados de eficácia e segurança do estudo de Fase III EINSTEIN CHOICE

População do Estudo

3.396 pacientes em prevenção continuada de tromboembolismo venoso
recorrente

Dose do tratamento

Rivaroxabana 20 mg

1 x/dia

n=1.107

Rivaroxabana 10 mg

1 x/dia

n=1.127

AAS 100 mg

1 x/dia

n=1.131

Mediana da Duração do
Tratamento [intervalo
interquartil]

349 [189-362] dias

353 [190-362] dias

350 [186-362] dias

TEV recorrente sintomático

17 (1,5%)*

13 (1,2%)**

50 (4,4%)

EP recorrente sintomática

6 (0,5%)

19 (1,7%)

TVP recorrente sintomática

9 (0,8%)

8 (0,7%)

30 (2,7%)

EP fatal / morte na qual EP
não pode ser excluída

2 (0,2%)

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Eventos de sangramento
importante

6 (0,5%)

5 (0,4%)

3 (0,3%)

* p: < 0,001 (superioridade) rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,34 (0,20 - 0,59)
** p: < 0,001 (superioridade); rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,26 (0,14 - 0,47)

Além  do  programa  EINSTEIN  de  Fase  III,  foi  realizado  um  estudo  de  coorte  aberto,  prospectivo,  não  intervercional
(XALIA)  com  adjudicação  central  de  desfecho,  incluindo  TEV  recorrente,  sangramento  importante  e  morte.  Foram
incluídos 5.142 pacientes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo de rivaroxabana em comparação com
a terapia de anticoagulação padrão em condições de mundo real. As taxas de sangramento importante, TEV recorrente e
mortalidade por todas as causas de rivaroxabana foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respectivamente. Foram ajustados os “hazard
ratios”  comparando  rivaroxabana  e  padrão  de  cuidados  para  levar  em  conta  as  diferenças  nas  características  basais  do
paciente. Os “hazard ratios” ajustados para sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas
foram 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07), respectivamente.
A rivaroxabana mostrou segurança e eficácia semelhantes em comparação com a anticoagulação padrão. Estes resultados
em  pacientes  que  foram  observados  na  prática  clínica  de  rotina  são  consistentes  com  aqueles  observados  no  estudo
EINSTEIN TVP

Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente em crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso
igual ou superior a 30 kg
Um total de 727 crianças com TEV agudo confirmado, das quais 528 receberam rivaroxabana, foi estudado em seis estudos
pediátricos multicêntricos abertos. A dose ajustada ao peso corporal em pacientes desde o nascimento até <18 anos resultou
em  exposição  à  rivaroxabana  semelhante  à  observada  em  pacientes  adultos  com  TVP  tratados  com  dose  de  20  mg  de
rivaroxabana uma vez ao dia, conforme confirmado no estudo de fase III (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

O estudo de fase III EINSTEIN Junior foi um estudo clínico multicêntrico aberto, randomizado e com controle ativo com
500 pacientes pediátricos (do nascimento até <18 anos de idade) com TEV agudo confirmado. Havia 276 crianças de 12 a
<18 anos, 101 crianças de 6 a <12 anos, 69 crianças de 2 a <6 anos e 54 crianças de <2 anos.

O índice de TEV foi classificado como TEV relacionado a cateter venoso central (CVCTEV), trombose das veias cerebrais
e dos seios venosos (TVC), e todos os outros incluindo TVP e EP (não CVC-TEV). A apresentação mais comum de índice
de trombose em crianças de 12 a <18 anos foi não-CVC-TEV em 211 (76,4%); em crianças de 6 a <12 anos e de 2 a <6
anos foi CVST em 48 (47,5%) e 35 (50,7%), respectivamente; e em crianças <2 anos foi CVC-TEV em 37 (68,5%). O TEV
foi provocado por fatores de risco persistentes, transitórios ou ambos persistentes e transitórios em 438 (87,6%) crianças.

Os pacientes receberam tratamento inicial com doses terapêuticas de HNF, HBPM ou fondaparinux por pelo menos 5 dias
e foram randomizados 2:1 para receber tanto doses de rivaroxabana ajustadas ao peso corporal quanto grupo comparador
(heparinas, antagonista de vitamina K [VKA]) para um período de tratamento do estudo principal de 3 meses (1 mês para
crianças <2 anos com CVC-TEV). No final do período de tratamento do estudo principal, o teste de diagnóstico por imagem,
que foi obtido no início do estudo, foi repetido, se clinicamente viável. O tratamento do estudo poderia ser interrompido
neste ponto ou, a critério do investigador continuado por até 12 meses (para crianças <2 anos com CVC-TEV até 3 meses)
no total.

O  desfecho  primário  de  eficácia  foi  TEV  sintomático  recorrente.  O  principal  desfecho  de  segurança  foi  o  composto  de
sangramento maior e sangramento não maior clinicamente relevante (CRNMB). Todos os principais desfechos de eficácia
e segurança foram adjudicados centralmente por um comitê cego independente para a alocação de tratamento. Os principais
resultados de eficácia e segurança são mostrados nas Tabelas 8 e 9 abaixo.

Houve numericamente menos TEVs recorrentes sintomáticos com rivaroxabana do que com o grupo comparador, para uma
razão de risco (HR) de 0,40 (IC de 95% 0,11 - 1,41). O composto de sangramento maior e CRNMB foi relatado em taxas
numericamente mais altas para pacientes tratados com rivaroxabana com um HR de 1,58 (IC 95% 0,51 - 6,27). O benefício
clínico líquido pré-especificado (TEV recorrente sintomático mais eventos de sangramentos maiores) foi relatado com um
HR de 0,30 (IC de 95% 0,08 - 0,93) em favor de rivaroxabana. A normalização da carga de trombo em imagens repetidas
ocorreu mais frequentemente com o tratamento com rivaroxabana, com uma razão de chances de 1,73 (IC de 95% 1,14 -
2,62) em favor de rivaroxabana. Esses achados foram geralmente semelhantes entre as faixas etárias.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Tabela 8: Resultados de eficácia no final do período principal de tratamento

Evento

rivaroxabana
(N=335*)

Grupo comparador
(N=165*)

TEV recorrente (desfecho de
eficácia primário)

4 (1,2%)

5 (3,0%)

Composto: TEV recorrente
sintomático + deterioração
assintomática em imagens
repetidas

5 (1,5%)

6 (3,6%)

Composto: TEV recorrente
sintomático + deterioração

21 (6,3%)

19 (11,5%)

assintomática + sem alteração na
imagem repetida

Normalização na imagem repetida 128 (38,2%)

43 (26,1%)

Composto: TEV recorrente
sintomático + sangramento maior
(benefício clínico líquido)

4 (1,2%)

7 (4,2%)

Embolia pulmonar Fatal ou não-
fatal

1 (0,3%)

1 (0,6%)

* FAS = conjunto de análise completo, todas as crianças que foram randomizadas

Tabela 9: Resultados de segurança no final do período principal do tratamento

rivaroxabana
(N= 329*)

Grupo comparador (N=
162*)

Composto: sangramento maior +
CRNMB (desfecho de segurança
principal)

10
(3,0%)

3 (1,9%)

Sangramento Maior

0 (0,0%)

2 (1,2%)

*SAF = conjunto de análise de segurança, todas as crianças que foram randomizadas e receberam pelo menos 1 dose do
medicamento do estudo

O perfil de eficácia e segurança de rivaroxabana foi semelhante entre a população pediátrica com TEV e a população adulta
com TVP/EP.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

reação  do  FXa  ligado  à  protrombinase  aumenta  300.000  vezes  em  comparação  à  do  FXa  livre,  e  causa  uma  descarga
explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de
trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.

- Efeitos farmacodinâmicos
Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos. O tempo de protrombina (TP) é influenciado
pela rivaroxabana de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de
r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para
a  realização  deste  ensaio.  Outros  reagentes  proporcionariam  resultados  diferentes.  A  leitura  do  TP  deve  ser  feita  em
segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser
usada para qualquer outro anticoagulante.
Em um estudo de farmacologia clínica na reversão farmacodinâmica de rivaroxabana em indivíduos adultos sadios (n=22),
os  efeitos de  doses  únicas  (50  UI/kg)  de  dois  tipos  diferentes  de  CCPs (concentrados  de  complexo  protrombínico),  um
CCP-3 fatores (fatores II, IX e X) e um CCP-4 fatores (fatores II, VII, IX e X) foram avaliados. O CCP-3 fatores reduziu a
média  dos  valores  do  TP  (Neoplastin®)  em  aproximadamente  1,0  segundo  em  30  minutos,  comparado  a  reduções  de
aproximadamente 3,5 segundos observadas com o CCP-4 fatores. Em contrapartida, o CCP-3 fatores teve um efeito global
melhor  e  mais  rápido  em  reverter  alterações  na  geração  de  trombina  endógena  que  o  CCP-4  fatores  (ver  item  10.
SUPERDOSE).
Em pacientes recebendo rivaroxabana para tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e de EP recorrentes, os valores
correspondentes  aos  percentis  5/95  para  o  TP  (Neoplastin®)  2-4  horas  depois  da  ingestão  do  comprimido  (ou  seja,  no
momento de efeito máximo)

variaram de 17 a 32 segundos para 15 mg duas vezes ao dia ou de 15 a 30 segundos para 20

mg uma vez ao dia, respectivamente.
Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular recebendo rivaroxabana para a prevenção de AVC e embolia sistêmica, os
percentis 5/95 para o TP (Neoplastin®) 1-4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo)

variaram de 14 a 40 segundos em pacientes tratados com 20 mg uma vez ao dia e de 10 a 50 segundos em pacientes com
insuficiência renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia.
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto,
não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana.
Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com rivaroxabana.
Entretanto,  se  indicado  clinicamente,  as  concentrações  de  rivaroxabana  podem  ser  mensuradas  por  testes  de  calibração
quantitativa de fator anti-Xa (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - propriedade farmacocinéticas).

- População pediátrica
TP  (reagente  de  neoplastina),  TTPa  e  teste  anti-Xa  (com  um  teste  quantitativo  calibrado)  apresentam  uma  correlação
próxima  com as  concentrações  plasmáticas  em  crianças. A  correlação  entre  o  anti-Xa e  as  concentrações  plasmáticas  é
linear com uma taxa de variação próxima a 1. Podem ocorrer discrepâncias individuais com valores de anti-Xa maiores ou
menores em  comparação  com as  concentrações  plasmáticas correspondentes.  Não há necessidade de monitoramento  de
rotina dos parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico com Rivaxa (rivaroxabana). No entanto, se clinicamente
indicado, as concentrações de rivaroxabana podem ser medidas por testes anti-Fator Xa quantitativos calibrados (ver item
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - propriedade farmacocinéticas). O limite inferior de quantificações deve
ser considerado quando o teste anti-Xa é usado para quantificar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana em crianças.

- Populações especiais de pacientes
- Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR
No  estudo  randomizado,  aberto,  controlado  por  ativo,  orientado  por  evento,  multicêntrico  de  Fase  III  GALILEO,  1644
pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em
antiagregante  plaquetário,  de  1  a  7  dias  após  uma  sucedida  substituição  da  válvula  aórtica  transcateter.  Pacientes  com
fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.
O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de
rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por
rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100
mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi
encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.
Na análise de intenção de  tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito,
ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-
ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o
tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana
comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi
1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).
Na  análise  de  intenção  de  tratar  (ITT),  o  desfecho  primário  de  segurança,  por  exemplo  composto  de  risco  de  vida,
incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR)
foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).

- Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
Em um estudo patrocinado pelo investigador multicêntrico randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a
rivaroxabana  foi  comparada  à  varfarina  em  pacientes  com  histórico  de  trombose,  com  diagnóstico  de  síndrome
antifosfolípide  e  com  alto  risco  de  eventos  tromboembólicos  (positivo  para  todos  os  três  testes  antifosfolípides:
anticoagulante  lúpico,  anticorpos  anticardiolipina  e  anticorpos  anti-beta  2-glicoproteína  I).  O  estudo  foi  encerrado
prematuramente  após  a  inclusão  de  120  pacientes  devido  a  um  excesso  de  eventos  dentre  os  pacientes  no  braço  da
rivaroxabana.  O  seguimento  médio  foi  de  569  dias.  Cinquenta  e  nove  pacientes  foram  randomizados  para  20  mg  de
rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 mL / min) e 61 para varfarina (INR 2,0-3,0). Eventos
tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do
miocárdio). Nenhum evento foi relatado

em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4

pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.

Propriedades farmacocinéticas

- Absorção e biodisponibilidade
A seguinte informação é baseada nos dados obtidos em adultos.
A  rivaroxabana  é  rapidamente  absorvida,  atingindo  concentrações  máximas  (Cmáx)  2  a  4  horas  após  a  ingestão  do
comprimido.
A  absorção  oral  da  rivaroxabana é  quase  completa  e  a  biodisponibilidade  oral  é  alta  (80-100%)  para  a  dose  de  10 mg,
independentemente  das  condições  de  jejum/alimentação.  A  ingestão  com  alimentos  não  afeta  a  ASC  ou  a  Cmáx  da
rivaroxabana na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg

de rivaroxabana pode ser tomado com ou sem alimento (ver item

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Devido ao grau reduzido de absorção, uma biodisponibilidade oral de 66% foi determinada para o comprimido de 20 mg
sob condições de jejum. Quando rivaroxabana 20 mg comprimidos é tomado junto com alimentos, aumentos na ASC média
ao  redor  de  39%  foram  observados  quando  comparados  a  ingestão  sob  condições  de  jejum,  indicando  absorção  quase
completa e elevada biodisponibilidade oral. Rivaroxabana 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos (ver item 8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Sob condições de alimentação, rivaroxabana 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstraram proporcionalidade de dose.
A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.
A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma
diminuição de 29% e 56% na ASC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal
em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino
delgado distal,  ou no cólon ascendente.  Deve-se  evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode
resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.
A  biodisponibilidade  (ASC  e  Cmáx)  foi  comparável  entre  20  mg  de  rivaroxabana  administrados  por  via  oral  como
comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma
refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-
proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de
rivaroxabana.

População pediátrica
Crianças  receberam  comprimido  de  rivaroxabana  durante ou  logo  após  a  refeição ou  ingestão  de  alimentos  e  com  uma
porção usual de líquido para garantir uma dosagem confiável em crianças.
Tal  como  nos  adultos,  a  rivaroxabana  é  prontamente  absorvida  após  administração  oral  na  forma  de  comprimidos  em
crianças.

Não há dados farmacocinéticos disponíveis após administração intravenosa em crianças, de modo que a biodisponibilidade
absoluta do rivaroxabana em crianças  é desconhecida.  Verificou-se uma diminuição na biodisponibilidade relativa para
doses crescentes (em mg/kg de peso corporal), sugerindo limitações de absorção para doses mais elevadas, mesmo quando
administradas com alimentos.
A  rivaroxabana  15  mg  ou  20  mg  comprimidos  devem  ser  tomados  com  a  refeição  ou  com  alimentos  (ver  item  8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR).

- Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal
componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

População pediátrica
Não existem dados disponíveis sobre a ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas em crianças. Não existem dados
farmacocinéticos disponíveis após a administração intravenosa de rivaroxabana para crianças. Vss estimado por meio de
modelagem farmacocinética populacional em crianças (faixa etária 0-<18 anos) após a administração oral de rivaroxabana
depende do peso corporal e pode ser descrito com uma função alométrica, com uma média de 113 L para um indivíduo
com peso corporal de 82,8 kg.

- Metabolismo e eliminação
Em adultos, aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo
eliminada via renal e a outra metade via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins
como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação
oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.
Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e
Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).
A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou
ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco
de  baixa  depuração.  A  eliminação  da  rivaroxabana  do  plasma  ocorreu  com  meias-vidas  terminais  de  5  a  9  horas  em
indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

População pediátrica
Não há dados de metabolismo disponíveis específicos para crianças. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis após
a  administração  intravenosa  de  rivaroxabana  para  crianças.  CL  estimado  por  meio  de  modelagem  farmacocinética
populacional em crianças (faixa etária 0-<18 anos) após a administração oral de rivaroxabana é dependente do peso corporal
e pode ser descrito com uma função alométrica, com uma média de 8 L/h para um sujeito com peso corporal de 82,8 kg.
Os valores geométricos médios estimados para as meias-vidas de disposição (t1/2) por meio da modelagem farmacocinética
(PK) populacional diminuem com a diminuição da idade e variaram de 4,2h em adolescentes a aproximadamente 3h em
crianças de 2-12 anos de idade até 1,9 e 1,6h em crianças de 0,5 - <2 anos e menos de 0,5 anos, respectivamente.

- Pacientes geriátricos
Pacientes  idosos  apresentaram  concentrações  plasmáticas  mais  altas  que  pacientes  mais  jovens,  com  valores  médios  de
ASC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver item
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

- Gênero
Em adultos, não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver item 8.
POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR).  Uma  análise  exploratória  não  revelou  diferenças  relevantes  na  exposição  à
rivaroxabana entre crianças do sexo masculino e feminino.

- Peso Corporal
Em  adultos,  pesos  corpóreos  extremos  (<50  kg  vs  >120  kg)  tiveram  apenas  pequena  influência  nas  concentrações
plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Em crianças, o Rivaxa
(rivaroxabana) é administrado com base no peso corporal. Uma análise exploratória em crianças não revelou um impacto
relevante de baixo peso ou obesidade na exposição à rivaroxabana.

- Crianças e adolescentes
A  segurança  e  a  eficácia  não  foram  estabelecidas  na  indicação  de  prevenção  de  acidente  vascular  cerebral  e  embolia
sistêmica em fibrilação atrial não-valvar, em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver item 8.  POSOLOGIA
E MODO DE USAR).

- Diferenças étnicas
Em  adultos,  não  foram  observadas  diferenças  clinicamente  relevantes  entre  pacientes  caucasianos,  afro-americanos,
hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver item 8. POSOLOGIA E MODO
DE  USAR).  Uma  análise  exploratória  não  revelou  diferenças  interétnicas  relevantes  na  exposição  à  rivaroxabana  entre
crianças japonesas, chinesas ou asiáticas fora do Japão e da China em comparação com a respectiva população pediátrica
em geral.

Informações adicionais sobre populações especiais
- Insuficiência hepática
Não há dados clínicos disponíveis em crianças com insuficiência hepática. Em adultos, o efeito da insuficiência hepática
na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh,
um  procedimento  padrão  no  desenvolvimento  clínico.  O  propósito  original  da  classificação  Child  Pugh  é  avaliar  o

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

prognóstico  da  doença  hepática  crônica,  principalmente  cirrose.  Em  pacientes  nos  quais  o  uso  de  anticoagulantes  é
pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado.
Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema
de  classificação  Child  Pugh,  o  risco  de  sangramento  em  pacientes  pode  não  ser  claramente  correlacionado  com  esta
classificação.  A  decisão  de  tratar  os  pacientes  com  anticoagulantes  deve  ser,  portanto,  tomada  independentemente  da
classificação Child Pugh.
A  rivaroxabana  é  contraindicada  em  pacientes  com  doença  hepática  associada  à  coagulopatia  e  risco  de  sangramento
clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.
Pacientes  cirróticos  com  insuficiência  hepática  leve  (classificados  como  Child  Pugh  A)  apresentaram  apenas  pequenas
alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da ASC, em média), próximas das de seu respectivo
grupo  controle  saudável.  Nenhuma  diferença  relevante  nas  propriedades  farmacodinâmicas  foi  observada  entre  estes
grupos.
Em  pacientes  cirróticos  com  insuficiência  hepática  moderada  (classificados  como  Child  Pugh  B),  a  média  da  ASC  da
rivaroxabana  foi  significativamente  aumentada  em  2,3  vezes  comparada  com  voluntários  sadios,  devido  à  importante
insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significativa doença hepática. A ASC da fração não-ligada foi
aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.
A  inibição  da  atividade  do  fator  Xa  foi  aumentada  por  um  fator  de  2,6  quando  comparada  a  voluntários  sadios;  o
prolongamento  do  TP  foi  similarmente  aumentado  por  um  fator  de  2,1.  O  teste  global  de  coagulação  TP  avalia  a  via
extrínseca  que  compreende  os  fatores  de  coagulação  VII,  X,  V,  II  e  I  que  são  sintetizados  no  fígado.  Pacientes  com
insuficiência  hepática  moderada  foram  mais  sensíveis  à  rivaroxabana,  resultando  em  uma  relação  mais  acentuada  de
Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP

Não  há  dados  disponíveis  para  pacientes  Child  Pugh  C  (ver  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR  e  4.
CONTRAINDICAÇÕES).

- Insuficiência renal
Não há dados clínicos disponíveis em crianças com 1 ano de idade ou mais com insuficiência renal moderada ou grave
(taxa  de  filtração  glomerular  <50  mL/min  /1,73  m2).  Em  adultos,  houve  um  aumento  na  exposição  à  rivaroxabana
inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.
Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50-30 mL/min) ou grave (ClCr <
30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (ASC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente,
comparadas  com  voluntários  sadios  (ver  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR  e  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES).
Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver itens 8. POSOLOGIA E MODO
DE USAR e ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por
um  fator  de  1,5;  1,9  e  2,0,  respectivamente,  quando  comparada  com  voluntários  sadios;  o  prolongamento  do  TP  foi
similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.
O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. A rivaroxabana deve ser utilizada com
cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30-15 mL/min) (ver itens 8. POSOLOGIA
E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

- Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4
Em um estudo de Fase I em adultos, a coadministração de rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima
CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na ASC média da rivaroxabana, com
reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Em  um  estudo  Fase  IIa  em  adultos,  a  relação  farmacocinética/farmacodinâmica  de  um  regime  de  dose  adaptado  de
rivaroxabana (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia)
foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor
da  isoenzima  CYP3A4  e  gp-P  (rifampicina  ou  fenitoína).  O  regime  de  dose  adaptado  nesses  pacientes  levou  a  uma
exposição e

farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas

primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente
indutor da isoenzima CYP3A4

Não há dados disponíveis sobre o uso concomitante de pontentes indutores da CYP3A4 em crianças.

- Dados farmacocinéticos em pacientes
Em pacientes adultos recebendo rivarovabana 20 mg uma vez ao dia para o tratamento de

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

TVP aguda, a média geométrica da concentração (intervalo de 90%) em 2 – 4h e cerca de 24h após a dose (representando
aproximadamente concentrações máximas e mínimas durante o intervalo de dose) foi de 215 (22 - 535) e 32 (6 - 239) μg/L,
respectivamente.

Em pacientes pediátricos com TEV agudo recebendo rivaroxabana ajustada pelo peso corporal, levando a uma exposição
semelhante à de pacientes adultos com TVP que receberam uma dose diária de 20 mg, as concentrações médias geométricas
(intervalo de 90%) em intervalos de tempo de amostragem representando aproximadamente as concentrações máximas e
mínimas durante o intervalo de dose estão resumidos na Tabela 10:

Tabela  10:  Resumos  de  estatísticas  (média  geométrica  [intervalo  de  90%])  das  concentrações  plasmáticas  de
rivaroxabana em estado estacionário (μg/L) por dose recomendada e idade

Intervalos de
tempo

Uma vez ao
dia

12<18
anos

6 -<12 anos

Após 2,5-
4h

171

241,5
(105-
484)

229,7
(91,5-777)

Após 20-
24h

151

20,6
(5,69-
66,5)

15,9
(3,42-45,5)

Duas vezes ao
dia

6-<12
anos

2 -<6 anos

0,5 <2
anos

Após 2,5-
4h

145,4
(46,0-
343)

171,8
(70,7-438)

n.c.

Após 10-
16h

26,0
(7,99-
94,9)

22,2
(0,25-127)

10,7
(n.c.n.c.)

Três vezes ao
dia

2 -<6
anos

Nascimento
-<2 anos

0,5 <2
anos

Nascimento-
<0,5 anos

Após 0,5-
3h

164,7
(108-
283)

111,2
(22,9-320)

114,3
(22,9-
346)

108,0
(19,2-320)

Após 7-8h

33,2
(18,7-
99,7)

18,7
(10,1-36,5)

21,4
(10,5-
65,6)

16,1
(1,03-33,6)

nc=não calculado
Valores abaixo de LLOQ (limite inferior de quantificação) foram substituídos por 1/2 LLOQ para o cálculo das estatísticas
(LLOQ = 0,5 μg /L)

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Dados de segurança pré-clínicos
A  avaliação  de  segurança  pré-clínica  em  dados  de  estudos  convencionais  e  apropriados  de  segurança  farmacológica,
toxicidade  de  dose  única  e  de  doses  repetidas,  genotoxicidade,  fototoxicidade,  carcinogenicidade  e  toxicidade  para  a
reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.
Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada.

- Segurança farmacológica
As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis
de glicose sanguínea.

- Toxicidade aguda e de doses repetidas
A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.
A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base
no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer

NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos  sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos,
exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico
exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos.
Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em
cães

- Carcinogenicidade
A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo)
ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.
A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

- Toxicologia para a reprodução
A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato)
e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente
por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou
potencial teratogênico primário (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação).
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos
fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou ASC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição
média nos fetos, baseada na ASC (0 - 24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias
tinham uma ASC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver item 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação).
A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver item 5. ADVERTÊNCIAS
E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação).

- Lactação
Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3
mg/kg de peso corporal.
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão
em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna
no prazo de 32 horas após a administração (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação).

- Genotoxicidade
Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um  teste in vitro para
aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

- Toxicidade juvenil
A rivaroxabana foi testada em ratos juvenis até a duração do tratamento de 3 meses, começando no dia 4 pós-nascimento.
A rivaroxabana foi geralmente bem tolerada, exceto por sinais indicando farmacodinâmica exagerada. Nenhuma evidência
de toxicidade órgão-alvo específica foi observada.

4. CONTRAINDICAÇÕES
A  rivaroxabana  é  contraindicada  em  pacientes  com  hipersensibilidade  à  rivaroxabana  ou  a  qualquer  outro
componente do produto (ver COMPOSIÇÃO); em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por
exemplo,  sangramento  intracraniano,  sangramento  gastrintestinal);  e  ainda  em  pacientes  com  doença  hepática

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associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente

relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child

Pugh B e C (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em mulheres grávidas. Dados em animais mostram
que a rivaroxabana atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de rivaroxabana é contraindicado durante
toda a gravidez (ver itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação e 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS -

Dados de segurança pré-clínicos).

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em mulheres lactantes. Dados em animais indicam
que a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana só pode ser administrado depois que for
descontinuada a amamentação (ver itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e lactação e 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínicos).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Pacientes com próteses valvulares cardíacas
A rivaroxabana não é recomendado para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição
da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um
regime  de  rivaroxabana  a  um  regime  de  antiagregante  plaquetário  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).
A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou
outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que rivaroxabana forneça anticoagulação adequada
nestas populações de pacientes.

Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco

A  rivaroxabana  não  é  recomendada  em  pacientes  com  antecedentes  de  trombose  diagnosticados  com  síndrome
antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-
beta  2-glicoproteína  I),  uma  vez  que  o  tratamento  com  rivaroxabana  está  associado  a  um  aumento  da  taxa  de  eventos
trombóticos  recorrentes  comparados  com  antagonistas  da  vitamina  K  (AVK)  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).

Medicação concomitante

Não há dados clínicos disponíveis em crianças recebendo tratamento sistêmico concomitante com potentes inibidores da
CYP 3A4 e gp-P.
A rivaroxabana não é recomendada em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos
(por  exemplo,  cetoconazol)  ou  inibidores  das  proteases  do  HIV  (por  exemplo,  ritonavir).  Estes  fármacos  são  potentes
inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas da rivaroxabana
até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento do risco de sangramentos (ver item
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Dados  clínicos  limitados  estão  disponíveis  em  crianças  recebendo  inibidores  moderados  da  CYP  3A4.  O  antimicótico
azólico  fluconazol,  um  inibidor  moderado  da  CYP3A4,  tem  menor  efeito  na  exposição  à  rivaroxabana  e  pode  ser
coadministrado (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes: Insuficiência renal
A rivaroxabana deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal que estejam recebendo comedicações
que levem ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Prevenção  de  acidente  vascular  cerebral  e  embolia  sistêmica  em  pacientes  com  fibrilação  atrial  não-valvular,
tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes: Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se
significativamente (1,6 vezes na média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de
base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose.
Em  virtude  dos  dados  clínicos  limitados,  rivaroxabana  deve  ser  utilizada  com  cautela  nos  pacientes  com  ClCr  <  30-15
mL/min (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto, o uso de
rivaroxabana  não  é  recomendado  nestes  pacientes  (ver  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR  e  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Após o início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que
recebem  tratamento  sistêmico  concomitante  com  antimicóticos  azólicos  ou  inibidores  das  proteases  do  HIV  devem  ser
cuidadosamente  monitorados  quanto  a  sinais  de  complicações  hemorrágicas  (ver  item  6.  INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).
Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente em pacientes pediátricos: Insuficiência renal:
Rivaxa (rivaroxabana) não é recomendado para crianças com 1 ano ou mais com insuficiência renal moderada ou grave
(taxa de filtração glomerular <50 mL/min/1,73 m2), pois não há dados clínicos disponíveis.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Risco de sangramento
A rivaroxabana, como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de
sangramento, tais como:

- distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
- hipertensão arterial grave não controlada;
- doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
- ulcerações gastrintestinais recentes;
- retinopatia vascular;
- hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
- anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
- cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
- bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em
particular no trato gastrointestinal  ou geniturinário.  Pacientes  com doença maligna podem,  simultaneamente, apresentar
maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação
ao  risco  de  sangramento  em  pacientes  com  câncer  ativo,  dependendo  da  localização  do  tumor,  terapia  antineoplásica  e
estágio da doença.

Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como
os  anti-inflamatórios  não-esteroidais  (AINEs),  ácido  acetilsalicílico,  os  inibidores  da  agregação  plaquetária,  outros
antitrombóticos  ou  inibidores  seletivos  da  recaptação  de  serotonina  (ISRSs)  e  inibidores  da  recaptação  de  serotonina  e
noradrenalina (IRSNs) (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (ver item
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Qualquer  queda  de  hemoglobina  ou  da  pressão  arterial  sem  explicação  deve  levar  à  investigação  de  um  local  com
sangramento.

Cirurgia e intervenções

Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, rivaroxabana deve ser interrompido pelo
menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.
Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de
tal intervenção.
A  administração  de  rivaroxabana  deve  ser  reiniciada  o  mais  rapidamente  possível  após  o  procedimento  invasivo  ou  a
intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida
(ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)

e punção lombar

Quando  anestesia  neuraxial  (epidural/espinhal)  ou  uma  punção  espinhal  é  realizada,  os  pacientes  tratados  com
antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou
espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.
O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos
que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.
Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, dormência
ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários
diagnóstico e tratamento urgentes
O  médico  deve  considerar  o  benefício  potencial  em  relação  ao  risco  antes  da  intervenção  neuraxial  em  pacientes
anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.
Não há experiência clínica com o uso de rivaroxabana 15 mg e 20 mg nestas situações.
Para  reduzir  o  risco  potencial  de  sangramento  associado  ao  uso  concomitante  de  rivaroxabana  e  anestesia  neuraxial
(epidural/espinhal)  ou  punção  lombar,  deve  ser  considerado  o  perfil  farmacocinético  de  rivaroxabana.  A  inserção  ou
remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é
estimado  ser  baixo.  No  entanto,  não  é  conhecido  o  momento  exato  para  atingir  um  efeito  anticoagulante  considerado
suficientemente baixo em cada paciente e deve ser avaliado em relação à urgência de um procedimento diagnóstico.
Para a remoção de um cateter epidural, e com base nas características farmacocinéticas gerais, deve-se esperar o tempo de
pelo menos 2x a meia-vida do medicamento, ou seja, pelo menos 18 horas para pacientes adultos jovens e 26 horas para
pacientes idosos, após a última administração de rivaroxabana (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).
A rivaroxabana deve ser administrado, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter.
Se ocorrer punção traumática, a administração de rivaroxabana deverá ser adiada por 24 horas.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Não há dados disponíveis sobre o momento da colocação ou remoção do cateter neuraxial em crianças durante o tratamento
com Rivaxa (rivaroxabana). Descontinue Rivaxa (rivaroxabana) e considere anticoagulante parenteral de curta ação.

Prolongamento do QTc

Não  foi  observado  efeito  de  prolongamento  do  QTc  com  o  uso  de  rivaroxabana  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Informação sobre os excipientes
Como  este  medicamento  contém  lactose,  os  pacientes  com  problemas  hereditários  raros  de  intolerância  à  lactose  ou  à
galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar rivaroxabana
comprimidos(ver COMPOSIÇÃO).
A rivaroxabana comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente
“livre de sódio”.

Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes:

pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis

ou pacientes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar

A rivaroxabana não é recomendada como uma alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar
que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a
segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas nestas situações clínicas.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular:

Pacientes submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (ICP) com colocação de stent.
Os dados clínicos disponíveis foram gerados a partir de um estudo intervencionista com o objetivo primário de avaliar a
segurança  em pacientes  com  fibrilação  atrial  não-valvular  submetidos  à ICP  com  colocação  de  stent. Os  dados  sobre  a
eficácia  nesta  população  são  limitados  (ver  itens  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR  –  Informações  adicionais  para
populações especiais e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacodinâmicas).

Gravidez e lactação
- Gravidez
A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas em mulheres grávidas.
Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao
seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver item 3.
CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Dados  de  segurança  pré-clínicos).  Não  se  identificou  potencial
teratogênico primário. Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a rivaroxabana atravessa a placenta,
o  uso  de  rivaroxabana  é  contraindicado  na  gravidez  (ver  itens  4.  CONTRAINDICAÇÕES  e  3.    CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínicos).

- Lactação
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite
materno.  Portanto,  rivaroxabana  só  pode  ser  administrado  depois  de  descontinuada  a  amamentação  (ver  itens  4.
CONTRAINDICAÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínicos).

Mulheres em idade fértil/Contracepção
A rivaroxabana deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas (ver item 9.
REAÇÕES ADVERSAS). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A extensão das interações na população pediátrica não é conhecida. Os dados de interação abaixo mencionados obtidos em
adultos e as advertências do item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES devem ser levados em consideração para a
população pediátrica.

Interações farmacocinéticas

A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2)
e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P) / proteína de
resistência ao câncer de mama (Bcrp).

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Inibição do CYP
A rivaroxabana não inibe o CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Indução do CYP

A rivaroxabana não induz o CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Efeitos na rivaroxabana

O uso concomitante de rivaroxabana com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da
depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.
A coadministração de rivaroxabana com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor
da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da ASC média da rivaroxabana  no estado de equilíbrio e um
aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.
A coadministração de rivaroxabana com o inibidor da protease do HIV ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente
inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da ASC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6
vezes da Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.
Portanto, rivaroxabana não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com
antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (ver Item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-
P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.
A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P,
levou ao aumento de 1,5 vezes da ASC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da
magnitude da variabilidade normal da ASC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente a CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes
da ASC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da ASC e Cmáx
e é considerado clinicamente irrelevante.
Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da
ASC  média  de  rivaroxabana  e  de  1,6  vezes  da  Cmáx  quando  comparado  a  indivíduos  com  função  renal  normal  sem
comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da ASC
média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação
(ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes
da ASC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da
ASC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Em função de dados clínicos limitados disponíveis com dronedarona, a coadministração deve ser evitada.
A  coadministração  de  rivaroxabana  com  rifampicina,  indutor  potente  da  CYP3A4  e  da  gp-P,  levou  a  uma  diminuição
aproximada de 50% da ASC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver
ITEM 3- CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Propriedades Farmacocinéticas).
O uso concomitante de rivaroxabana com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital  ou  Erva  de  São  João)  também  pode

levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana.

Indutores potentes da CYP3A4 devem ser coadministrados com cautela (ver item 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Interações farmacodinâmicas

Após  administração  combinada  de  enoxaparina  (40  mg  em  dose  única)  com  rivaroxabana  (10  mg  em  dose  única),  foi
observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação
(TP,  TTPa).  A  enoxaparina  não  afetou  a  farmacocinética  da  rivaroxabana  (ver  item  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES).
O  clopidogrel  (300  mg  em  dose  de  ataque,  seguida  por  75  mg  de  dose  de  manutenção)  não  mostrou  interação
farmacocinética com (rivaroxabana 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um
subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor
de GPIIb/IIIa (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de
rivaroxabana  (15  mg)  e  500  mg  de  naproxeno.  Todavia,  pode  haver  indivíduos  com  resposta  farmacodinâmica  mais
pronunciada (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou de rivaroxabana (20 mg) para varfarina
(RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser
observados valores individuais de RNI de até 12), enquanto os efeitos
sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de rivaroxabana durante o período de conversão, a atividade anti-fator
Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.

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A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e
ETP) refletiram apenas o efeito da rivaroxabana (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode
ser  utilizada  na  Cmin  da  rivaroxabana  (24  horas  após  a  ingestão  anterior  da  rivaroxabana),  uma  vez  que  este  teste  é
minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.
Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana.
Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado
de  sangramento  em  caso  de  uso  concomitante  com  ISRSs  ou  IRSNs  devido  ao  seu  efeito  relatado  sobre  as  plaquetas.
Quando  usado  concomitantemente  no  programa  clínico  de  rivaroxabana,  foram  observadas  taxas  numericamente  mais
elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.

Alimentos e laticínios

A rivaroxabana 15 mg e rivaroxabana 20 mg devem ser administrados com alimentos (ver item 3 – CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Interações cuja existência não foi demonstrada
Não  houve  interações  farmacocinéticas  mútuas  entre  rivaroxabana  e  midazolam  (substrato  da  CYP3A4),  digoxina
(substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato da CYP3A4 e gp-P).
A  coadministração  do  inibidor  da  bomba  de  prótons  omeprazol,  do  antagonista  do  receptor  H2  ranitidina,  do  antiácido
hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a
farmacocinética da rivaroxabana.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana
foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.

Interações com parâmetros laboratoriais

Os  testes  de  parâmetros  da  coagulação  (TP,  TTPa,  HepTest®)  são  afetados  como  esperado  pelo  modo  de  ação  de
rivaroxabana (ver item 3 – CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C.
O prazo de validade de rivaroxabana 15 mg e 20 mg é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

15 mg: comprimido circular revestido, rosa, biconvexo, com gravação 15 em uma das faces e liso na outra.
20 mg: comprimido circular revestido, vermelho escuro, biconvexo, com gravação 20 em uma das faces e liso na outra.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Dosagem e método de administração: Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com
fibrilação atrial não-valvular em adultos

- Método de administração
Uso oral

- Dose usual recomendada
A dose recomendada é de 20 mg uma vez ao dia.

- Duração do tratamento
A terapia deve ser continuada enquanto os fatores de risco para AVC e embolia sistêmica persistirem.

- Método e frequência da administração
Deve ser ingerido um comprimido de 20 mg de rivaroxabana por dia.
rivaroxabana  20  mg  e  rivaroxabana  15  mg  devem  ser  ingeridos  com  alimentos  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Para  pacientes  que  não  conseguem  engolir  comprimidos  inteiros,  o  comprimido  de  rivaroxabana  pode  ser  triturado  e
misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

oral. Após a administração do comprimido triturado de rivaroxabana 15 mg ou de rivaroxabana 20 mg, a dose deve ser
imediatamente seguida por alimento.
O comprimido de rivaroxabana triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da
sonda  gástrica  antes  de  administrar  rivaroxabana.  O  comprimido  triturado  deve  ser  administrado  em  uma  pequena
quantidade  de  água  através  de  uma  sonda  gástrica,  que  deve  ser  lavada  com  água  após  a  administração.  Após  a
administração do comprimido triturado de rivaroxabana 15 mg ou de rivaroxabana 20 mg, a dose deve ser imediatamente
seguida  por  nutrição  enteral  (ver  item  3  –  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades
Farmacocinéticas).

- Doses esquecidas
Em caso de esquecimento de uma dose, o paciente deve tomar rivaroxabana imediatamente e continuar com a tomada uma
vez ao dia, conforme recomendado, no dia seguinte.
Não deve ser tomada dose em dobro para compensar uma dose esquecida dentro do mesmo dia.

- Dose diária máxima
A dose máxima recomendada diariamente é 20 mg.

- Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática
A  rivaroxabana  é  contraindicada  em  pacientes  com  doença  hepática  associada  à  coagulopatia  e  risco  de  sangramento
clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (ver itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 3 –
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80-50 mL/min)
(ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades  Farmacocinéticas).  Para  pacientes  com
insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50-30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr):
<  30-15  mL/min)  a  dose  recomendada  é  de  15  mg  uma  vez  ao  dia  (ver  item  3.    CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Dados  clínicos  limitados  para  pacientes  com  insuficiência  renal  grave  (ClCr:  <  30-15  mL/min)  indicam  que  as
concentrações plasmáticas da rivaroxabana são significativamente aumentadas, portanto, rivaroxabana deve ser utilizado
com  precaução  nestes  pacientes  (ver  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  e  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
O  uso  de  rivaroxabana  não  é  recomendado  em  pacientes  com  ClCr  <  15  mL/min  (ver  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES e 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para rivaroxabana
O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciada a terapia com rivaroxabana assim que o valor de RNI for ≤ 3,0.
Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana, os valores de RNI serão falsamente elevados após a ingestão de
rivaroxabana. O RNI não é válido para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana, e desta forma não deve ser usado
para este fim (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Convertendo de rivaroxabana para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe  um  potencial  para  anticoagulação  inadequada  durante  a  transição  de  rivaroxabana  para  AVK.  A  anticoagulação
adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado
que rivaroxabana pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Em pacientes convertidos de rivaroxabana para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de
RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela
dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, rivaroxabana e AVK, a
medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de rivaroxabana).
Com a descontinuação de rivaroxabana, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver
item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Convertendo de anticoagulantes parenterais para rivaroxabana
Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, rivaroxabana deve ser iniciado 0 a 2 horas
antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso
molecular)  ou  no  momento  da  descontinuação  da  administração  parenteral  contínua  do  medicamento  (por  exemplo,
heparina não fracionada intravenosa).
Convertendo de rivaroxabana para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de rivaroxabana e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima
dose de rivaroxabana seria administrada.
Pacientes submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (ICP) com colocação de stent

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Os pacientes com fibrilação atrial não-valvular submetidos a ICP com colocação de stent devem receber uma dose reduzida
de 15 mg de rivaroxabana uma vez ao dia [ou 10 mg de rivaroxabana uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal
moderada  (ClCr:  <50-30  mL/min)]  associado  a  um  inibidor  de  P2Y12  (e.x.:  clopidogrel).  Este  regime  de  tratamento  é
recomendado por no máximo 12 meses após a ICP com colocação de stent (ver itens 5. ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES
e  3.    CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades  Farmacodinâmicas).  Após  o  término  da  terapia
antiplaquetária, a dose de rivaroxabana deve ser aumentada para a dose padrão para pacientes com fibrilação atrial não-
valvular.
Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.
Pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver item 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).
Gênero
Não é necessário ajuste de dose com base no gênero do paciente (ver item 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).
Peso corporal
Não  é  necessário  ajuste  de  dose  com  base  no  peso  corporal  do  paciente  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Diferenças étnicas
Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver item 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).

Dosagem e método de administração no tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes em adultos

- Método de administração
Uso oral

- Dose usual recomendada
A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos é de 15 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia para as
três primeiras semanas, seguido por 20 mg de  rivaroxabana uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a
prevenção da TVP e de EP recorrentes.
Após  a  conclusão  de  pelo  menos  6  meses  de  tratamento  para  TVP  ou  EP,  rivaroxabana  10  mg  uma  vez  ao  dia  ou
rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia é recomendado com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente
em relação ao risco de sangramento.

Período de tempo

Esquema de dose

Dose diária total

Tratamento e prevenção
de TVP ou EP
recorrentes

Dia 1 - 21

15 mg duas vezes ao dia

30 mg

Dia 22 em diante

20 mg uma vez ao dia

20 mg

Prevenção de TVP ou EP
recorrentes

Após a conclusão de pelo
menos 6 meses de
tratamento para TVP ou EP

10 mg uma vez ao dia ou
20 mg uma vez ao dia, com
base na avaliação risco-
benefício do médico

10 mg ou 20 mg

- Duração do tratamento
Para TVP e EP, a duração do tratamento deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento
contra o risco de sangramento (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). A terapia de curta duração (3 meses)
deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco transitórios (por exemplo,
cirurgia importante recente ou trauma).
A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes,
TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

- Método e frequência da administração
Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, rivaroxabana 15 mg deve ser tomado 2 vezes ao dia.
Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com rivaroxabana deve ser continuado com 20 mg uma vez ao dia.
Após  pelo  menos  6  meses  de  tratamento,  rivaroxabana  10  mg  ou  20  mg  deve  ser  tomado  uma  vez  ao  dia  (ver  item  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).

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Rivaroxabana 15 mg e rivaroxabana 20 mg devem ser tomados junto com alimentos. rivaroxabana 10 mg pode ser tomado
com ou sem alimentos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Para  pacientes  que  não  conseguem  engolir  comprimidos  inteiros,  o  comprimido  de  rivaroxabana  pode  ser  triturado  e
misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via
oral. Após a administração do comprimido triturado de rivaroxabana 15 mg ou de rivaroxabana 20 mg, a dose deve ser
imediatamente seguida por alimento.
O comprimido de rivaroxabana triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da
sonda  gástrica  antes  de  administrar  rivaroxabana.  O  comprimido  triturado  deve  ser  administrado  em  uma  pequena
quantidade  de  água  através  de  uma  sonda  gástrica,  que  deve  ser  lavada  com  água  após  a  administração.  Após  a
administração do comprimido triturado de rivaroxabana 15 mg ou de rivaroxabana 20 mg, a dose deve ser imediatamente
seguida por nutrição enteral (ver item 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

- Doses esquecidas
É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.
Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com 15 mg duas vezes ao dia (dia 1 - 21), o paciente deve tomar
rivaroxabana imediatamente para garantir a ingestão de 30 mg por dia do medicamento. Nesse caso, dois comprimidos de
15 mg podem ser tomados de uma só vez. O paciente deve continuar tomando a dose regular de 15 mg duas vezes ao dia
no dia seguinte, conforme recomendado.
Se  for  esquecida  uma dose durante  a fase de  tratamento  com uma ingestão  ao dia, o  paciente deve tomar  rivaroxabana
imediatamente e continuar no dia seguinte com uma ingestão ao dia, conforme recomendado. A dose não deve ser dobrada
no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

- Dose diária máxima
A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do
tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.

- Informações adicionais para populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
rivaroxabana  é  contraindicado  em  pacientes  com  doença  hepática  associada  à  coagulopatia  e  risco  de  sangramento
clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (ver itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80-50 mL/min)
(ver item 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50–30 mL/min) ou grave
[depuração de creatinina (ClCr): < 30-15 mL/min] deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas.
Posteriormente, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia, a redução de dose de 20 mg uma vez por dia para
15 mg uma vez por dia deve ser considerada, se o risco de sangramento do paciente avaliado supera o risco de TVP e EP
recorrente. A recomendação para o uso de 15 mg é baseada em modelo de Farmacocinética e não foi estudada em cenário
clínico  (ver  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  e  3.    CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -
Propriedades Farmacocinéticas).
Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.
Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15 mL/min) indicam que as concentrações
plasmáticas de rivaroxabana aumentam significativamente, portanto, rivaroxabana deve ser utilizado com cautela nestes
pacientes  (ver  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E  PRECAUÇÕES  e  3.    CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -
Propriedades Farmacocinéticas).
O  uso  de  rivaroxabana  não  é  recomendado  para  pacientes  com  ClCr  <  15  mL/min  (ver  itens  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES e item 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para rivaroxabana
O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com rivaroxabana assim que os valores de RNI forem <2,5.
Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana, os valores de RNI serão falsamente elevados após a administração
de rivaroxabana. A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana, e desta forma não
deve ser usada para este fim (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Convertendo de rivaroxabana para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe  um  potencial  para  anticoagulação  inadequada  durante  a  transição  de  rivaroxabana  para  AVK.  A  anticoagulação
adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado
que rivaroxabana pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Em pacientes convertidos de rivaroxabana para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de
RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela
dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, rivaroxabana e AVK, a

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de rivaroxabana).
Com a descontinuação de rivaroxabana, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver
item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Convertendo de anticoagulantes parenterais para rivaroxabana
Para  pacientes recebendo atualmente um anticoagulante parenteral, rivaroxabana deve ser  iniciado 0 a 2 horas antes do
horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular)
ou  no  momento  da  descontinuação  da  administração  parenteral  contínua  do  medicamento  (por  exemplo,  heparina  não
fracionada intravenosa).
Convertendo de rivaroxabana para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de rivaroxabana e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima
dose de rivaroxabana seria administrada.
Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)
Rivaxa (rivaroxabana) 15 mg e 20 mg comprimidos revestidos não é recomendado para uso em crianças com menos de 18
anos de idade em outras indicações que não para o tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente.
Pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver item 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).
Gênero
Não é necessário ajuste de dose com base no gênero do paciente (ver item 3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).
Peso corporal
Não  é  necessário  ajuste  de  dose  com  base  no  peso  corporal  do  paciente  (ver  item  3.    CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Diferenças étnicas
Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).
Dosagem e método de administração no tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente crianças e adolescentes
com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg após o início do tratamento padrão de anticoagulação.

- Método de administração
Uso oral
Rivaxa (rivaroxabana) está disponível para uso pediátrico como comprimido.

Comprimidos
O paciente deve ser orientado a engolir o comprimido com líquido.

- Dose usual recomendada
Crianças e Adolescentes com menos de 18 anos
O tratamento com Rivaxa (rivaroxabana) para crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade deve ser iniciado
seguido  de  pelo  menos  5  dias  de  tratamento  inicial  de  anticoagulação  com  heparinas  parenterais  (ver  “Propriedades
Farmacodinâmicas”).  Rivaxa  (rivaroxabana)  é  administrado  com  base  no  peso  corporal  utilizando  a  formulação  mais
adequada (ver Tabela 11).

- Peso corporal de 30 a 50 kg: uma dose diária de 15 mg de rivaroxabana é recomendada. Esta é a dose diária máxima.
- Peso corporal igual ou superior a 50 kg: uma dose diária de 20 mg de rivaroxabana é recomendada. Esta é a dose diária
máxima.

Tabela 11: Cronograma de dose de Rivaxa (rivaroxabana) ajustado pelo peso corporal para crianças e adolescentes
com menos de 18 anos em mg de comprimidos

Forma farmacêutica

Peso corporal
(kg)

Regime [m

Dose diária
total [mg]

Comprimidos

<50

15 mg

≥ 50

20 mg

O peso das crianças deve ser monitorado e a dosagem revisada regularmente. Isso é para garantir que uma dose terapêutica
seja mantida.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

- Duração do tratamento
A terapia com Rivaxa (rivaroxabana) deve ser continuada por pelo menos 3 meses em crianças e adolescentes. O tratamento
pode ser estendido por até 12 meses, quando clinicamente necessário. O risco-benefício da terapia continuada após 3 meses
deve ser avaliado individualmente, levando em consideração o risco de trombose recorrente versus o risco potencial de
sangramento.

- Método e frequência de administração
Rivaxa (rivaroxabana) 15 mg ou 20 mg comprimidos devem ser tomados com alimentos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas.
Deve ser tomado com intervalo de aproximadamente 24 horas.

Cada dose de Rivaxa (rivaroxabana) deve ser imediatamente seguida pela ingestão de uma porção típica de líquido. Esta
porção típica pode incluir o volume de líquido usado na alimentação.
Caso  o  paciente  cuspa  a  dose  imediatamente  ou  vomite  30  minutos  após  receber  a  dose,  uma  nova  dose  deve  ser
administrada.  No  entanto,  se  o  paciente  vomitar  mais  de  30  minutos  após  a  dose,  a  dose  não  deve  ser  administrada
novamente e a próxima dose deve ser tomada conforme programado.

O comprimido não deve ser dividido na tentativa de fornecer uma fração da dose do comprimido.

Para crianças que não conseguem engolir comprimidos inteiros, quando forem prescritas doses de Rivaxa (rivaroxabana)
15 mg ou 20 mg, elas podem ser fornecidas  triturando o comprimido de 15 mg ou 20 mg e misturando-o com água ou
alimentos  pastosos,  como  purê  de  maçã,  imediatamente  antes  da  utilização,  e  administrado  por  via  oral  (ver  item  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Rivaxa  (rivaroxabana)  comprimido  triturado  pode  ser  administrado  por  sonda  nasogástrica  ou  gástrica.  O  comprimido
triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda nasogástrica ou gástrica. Deve-
se  confirmar  o  posicionamento  da  sonda  gástrica  antes  de  administrar  Rivaxa  (rivaroxabana).  Evite  a  administração  de
Rivaxa (rivaroxabana) distal ao estômago. Após a administração, a sonda de alimentação deve ser lavada com água. Isso
deve  ser  imediatamente  seguido  por  alimentação  nasogástrica  ou  gástrica  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Doses esquecidas
Uma dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível após ser percebido, mas apenas no mesmo dia. Se isso não for
possível, o paciente deve pular a dose e continuar com a próxima dose conforme prescrito. O paciente não deve tomar duas
doses para compensar uma dose esquecida.

No dia seguinte, a criança deve continuar com o regime regular uma vez ao dia.

- Informações adicionais para populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
Não há dados clínicos disponíveis em crianças com insuficiência hepática.
Rivaxa (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento
clinicamente relevante (ver item 4. CONTRAINDICAÇÕES).  Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras
doenças hepáticas (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).
Dados clínicos limitados em pacientes com comprometimento hepático moderado (Child Pugh B) indicam um aumento
significativo  da  atividade  farmacológica  (ver  item  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades
Farmacocinéticas).
Não existem dados clínicos disponíveis em pacientes com comprometimento hepático grave (Child Pugh C) (ver itens 4.
CONTRAINDICAÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose para crianças e adolescentes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular: 50-
<80  mL/min  /1,73  m2),  com  base  em  dados  em  adultos  e  dados  limitados  em  pacientes  pediátricos  (ver  item  3.
CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades  Farmacocinéticas).  Rivaxa  (rivaroxabana)  não  é
recomendado para crianças e adolescentes com insuficiência renal moderada ou grave (taxa de filtração glomerular: <50
mL/min /1,73 m2), uma vez que não há dados clínicos disponíveis (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Convertendo de anticoagulantes parenterais para Rivaxa (rivaroxabana)
Para pacientes recebendo atualmente um anticoagulante parenteral, Rivaxa (rivaroxabana) deve ser iniciado 0 a 2 horas
antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

molecular)  ou  no  momento  da  descontinuação  da  administração  parenteral  contínua  do  medicamento  (por  exemplo,
heparina não fracionada intravenosa).

Convertendo de Rivaxa (rivaroxabana) para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de Rivaxa (rivaroxabana) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que
a próxima dose de Rivaxa (rivaroxabana) seria administrada.

Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Rivaxa (rivaroxabana)
O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com Rivaxa (rivaroxabana) assim que os valores de RNI forem ≤
2,5.
Em  pacientes  convertidos  de  AVKs  para  Rivaxa  (rivaroxabana),  os  valores  de  RNI  serão  falsamente  elevados  após  a
administração de Rivaxa (rivaroxabana). A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de Rivaxa
(rivaroxabana), e desta forma não deve ser usada para este fim (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Convertendo de Rivaxa (rivaroxabana) para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe  um  potencial  para  anticoagulação  inadequada  durante  a  transição  de  Rivaxa  (rivaroxabana)  para  AVK.  A
anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve
ser observado que Rivaxa (rivaroxabana) pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Crianças convertidas de Rivaxa (rivaroxabana) para AVK precisam continuar com o Rivaxa (rivaroxabana) por 48 horas
após a primeira dose de AVK. Após 2 dias de coadministração uma medida de RNI deve ser obtida antes da próxima dose
programada de Rivaxa (rivaroxabana). É aconselhável continuar a coadministração de Rivaxa (rivaroxabana) com AVK
até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Uma vez que Rivaxa (rivaroxabana) é descontinuado, o teste de RNI pode ser feito de
forma confiável 24 horas após a última dose (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Gênero
Não é necessário ajuste de dose com base no gênero do paciente (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).

Peso corporal
A dose é determinada com base no peso corporal (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades
Farmacocinéticas).

Diferenças étnicas
Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades Farmacocinéticas).

9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança
A  segurança  de  rivaroxabana  foi  avaliada  em  20  (vinte)  estudos  de  fase  III  que  incluíram  70.021  pacientes  expostos  à
rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:

Número  de  pacientes  estudados,  dose  diária  total  e  duração  máxima  do  tratamento  nos  estudos  de  Fase  III  de
rivaroxabana, conforme descrito abaixo:

Indicação investigada em
estudos fase III

Número de pacientes*

Dose diária total

Duração

máxima do tratamento

Prevenção de
tromboembolismo venoso
(TEV) em pacientes
adulto s submetidos à
cirurgia eletiva de
artroplastia de joelho ou
quadril
(RECORD 1-4)

6,097

10 mg

39 dias

Prevenção de
tromboembolismo venoso
em pacientes enfermos
hospitalizados
(MAGELLAN)

3,997

10 mg

39 dias

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Tratamento de TVP e EP
e prevenção de TVP e EP
recorrentes
(EINSTEIN TVP, -EP, -
EXT, -CHOICE)

6,790

Dia 1 – 21: 30 mg

Dia 22 em diante: 20 mg

Após pelo menos 6 meses:

10 mg ou 20 mg

21 meses

Prevenção de acidente
vascular cerebral e
embolia sistêmica em
pacientes adultos com
fibrilação atrial não-
valvular (ROCKET-AF,
J- ROCKET)

7,750

20 mg

41 meses

Prevenção de eventos
aterotrombóticos em
pacientes adultos após
síndrome coronariana
aguda (SCA)
(ATLAS ACS TIMI 51)

10,225

5 mg ou 10 mg

respectivamente, em

associação com AAS ou

AAS mais clopidogrel ou

ticlopidina.

31 meses

Prevenção de acidente
vascular cerebral, infarto
do miocardio e morte
cardiovascular, e
prevenção de isquemia
aguda dos membros e
mortalidade em pacientes
doença arterial
coronariana (DAC) ou
doença arterial periférica
(DAP) (COMPASS)

18,244

5 mg em associação com

100 mg AAS ou somente

10 mg

47 meses

Prevenção de acidente
vascular cerebral e
prevenção de embolia
sistêmica em pacientes
com acidente vascular
cerebral embólico recente
de fonte indeterminada
(NAVIGATE ESUS)

3,562

15 mg uma vez ao dia

24 meses

Prevenção de eventos de
TEV sintomático e
mortes relacionadas a
TEV por um período de
45 dias após a alta
hospitalar em pacientes
com doença aguda de alto
risco
(MARINER)

5,982

10 (ou 7,5) mg uma vez ao
dia

45 dias

Reduzindo o risco de
morte, infarto do
miocárdio ou acidente
vascular cerebral em
indivíduos co m
insuficiência cardíaca e
doença arterial
coronariana significativa
após um episódio de
insuficiência cardíaca
descompensada
(COMMANDER HF)

2,499

2,5 mg duas vezes ao dia

combinado com AAS

100mg

42 meses (ou > 1.260 dias)

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Reduzindo a incidência
cumulativa de TVP, EP e
morte relacionada a TEV
em indivíduos adultos
com vários tipos de
câncer com alto risco de
desenvolver TEV
(CASSINI)

405

10 mg uma vez ao dia

6,9 meses ou (207 dias)

Comparando uma
estratégia antitrombótica
baseada em rivaroxabana
com uma estratégia com
base antiplaquetária após
a substituição da válvula
aórtica transcateter
(TAVR) para otimizar os
resultados clínicos
(GALILEO)

801

10 mg uma vez ao dia +

baixa dose de AAS / após

90 dias 10 mg apenas

24 meses (ou 720 dias)

Tratamento de
tromboembolismo venoso
(TEV) e prevenção de
TEV recorrente em
recém-nascidos a termo e
crianças com idade
inferior a 18 anos após o
início do tratamento
anticoagulante padrão
(EINSTEIN Junior Fase
III)

329

Dose ajustada ao peso

corporal para atingir uma

exposição semelhante à

observada em adultos

tratados para TVP e EP

com 20 mg de

rivaroxabana uma vez ao

dia

12 meses

Prevenção de eventos
aterotrombóticos em
pacientes após
procedimento recente de
revascularização do
membro inferior devido a
DAP sintomática
(VOYAGER PAD)

3,256

2,5 mg duas vezes ao dia

combinado com AAS 100

42 meses

*Pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana.

Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes expostos a rivaroxabana nos estudos de Fase III concluídos

Indicação investigada em

estudos fase III

Qualquer sangramento

Anemia

Prevenção de tromboembolismo
venoso (TEV) em pacientes
adultos submetidos à cirurgia
eletiva de artroplastia de joelho ou
quadril (RECORD 1-4)

6,8 % dos pacientes

5,9 % dos pacientes

Prevenção de tromboembolismo
venoso em pacientes enfermos
hospitalizados (MAGELLAN)

12,6 % dos pacientes

2,1 % dos pacientes

Tratamento de TVP e EP e
prevenção de TVP e EP
recorrentes (EINSTEN TVP, -EP, -
EXT, - CHOICE)

23 % dos pacientes

1,6 % dos pacientes

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Prevenção de acidente vascular
cerebral e embolia sistêmica em
pacientes adultos com fibrilação
atrial não-valvular (ROCKET AF,
J- ROCKET)

28 por 100 pacientes/ano

2,5 por 100 pacientes/ano

Prevenção de eventos
aterotrombóticos em pacientes
adultos após síndrome coronariana
aguda (SCA)
(ATLAS ACS TIMI 51)

22 por 100 pacientes/ano

1,4 por 100 pacientes/ano

Prevenção de acidente vascular
cerebral, infarto do miocardio e
morte cardiovascular, e prevenção
de isquemia aguda dos membros e
mortalidade em pacientes com
doença arterial coronariana (DAC)
ou doença arterial periférica (DAP)
(COMPASS)

6,7 por 100 pacientes/ano

0,15 por 100 pacientes/ano*

Prevenção de acidente vascular
cerebral e prevenção de embolia
sistêmica em pacientes com
acidente vascular cerebral
embólico recente de fonte
indeterminada (NAVIGATE
ESUS)

12,4 % dos pacientes

0.3 % dos pacientes*

Prevenção de eventos de TEV
sintomático e mortes relacionadas
a TEV por um período de 45 dias
após a alta hospitalar em pacientes
com doença aguda de alto risco
(MARINER)

3,0 % dos pacientes

< 0,1 % dos pacientes*

Reduzindo o risco de morte, infarto
do miocárdio ou acidente vascular
cerebral em indivíduos com
insuficiência cardíaca e doença
arterial coronariana significativa
após um episódio de insuficiência
cardíaca descompensada
(COMMANDER HF)

11,5 % dos pacientes

1,4 % dos pacientes*

Reduzindo a incidência cumulativa
de TVP, EP e morte relacionada a
TEV em indivíduos adultos com
vários tipos de câncer c o m alto
risco de desenvolver TEV
(CASSINI)

23,2 % dos pacientes

14,1 % dos pacientes*

Comparando uma estratégia
antitrombótica baseada em
rivaroxabana com uma estratégia
com base antiplaquetária após a
substituição da válvula aórtica
transcateter (TAVR) para otimizar
os resultados clínicos (GALILEO)

25,6 % dos pacientes

2,4 % dos pacientes*

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Tratamento de tromboembolismo
venoso (TEV) e prevenção de TEV
recorrente em recém-nascidos a
termo e crianças com idade inferior
a 18 anos após o início do
tratamento anticoagulante padrão
(EINSTEIN Junior Fase III)

39,5 % dos pacientes

4,6 % dos pacientes

Prevenção de eventos
aterotrombóticos em pacientes
após procedimento recente de
revascularização do membro
inferior devido a DAP sintomática
(VOYAGER PAD)

(16,9 % dos pacientes)
8,38 por 100 pacientes / ano

(1,5 % dos pacientes*)
0,74 por 100 pacientes / ano

*Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos.

Em razão do modo de ação farmacológica, rivaroxabana pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto
ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco de sangramentos pode
ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou
com medicação concomitante que afete a hemostasia (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). O sangramento
menstrual pode ser intensificado e/ou prolongado.
Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do
sangramento e/ou anemia (ver item 10. SUPERDOSE).
Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia
e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca,
tais como dor no peito ou angina pectoris.
Foram  relatadas  para  rivaroxabana  complicações  conhecidas  secundárias  ao  sangramento  grave,  como  síndrome
compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao
avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.

Lista tabulada das reações adversas
As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana em pacientes adultos e pediátricos estão
resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade dentro de cada
grupo de frequência. As frequências estão definidas como:
Muito comum (≥ 1/10)
Comum (≥ 1/100 a < 1/10)
Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)
Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Tabela 1: Todas as reações adversas ao medicamento emergentes do tratamento relatadas em pacientes adultos nos
estudos de Fase III (RECORD 1-4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (TVP/
EP/Extension/CHOICE)  e  COMPASS*,  NAVIGATE  ESUS*  MARINER*,  COMMANDER  HF*,  CASSINI,
GALILEO*, em dois estudos fase II e um estudo fase III EINSTEN Junior em pacientes pediátricos, e VOYAGER
PAD*)

Classificação por Sistema
Corpóreo
(MedDRA)

Comum

Incomum

Raras

Distúrbios do sistema
sanguíneo e linfático

Anemia (incluindo os
respectivos parâmetros
laboratoriais)

Trombocitose (incluindo
aumento na contagem de
plaquetas) ᴬ

Distúrbios cardíacos

Taquicardia

Distúrbios oculares

Hemorragia ocular (incluindo
hemorragia conjuntival

Sangramento gengival

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Distúrbios
gastrintestinais

Hemorragia do trato
gastrintestinal (incluindo
hemorragia retal)
Dores abdominais e
gastrintestinais
Dispepsia
Náusea
Constipação ᴬ
Diarreia
Vômito ᴬ

Boca seca

Distúrbios gerais e
condições no local da
administração

Febre ᴬ
Edema periférico
Diminuição geral da força e
energia (incluindo fadiga e
astenia)

Indisposição (incluindo
mal-estar)

Edema localizadoᴬ

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática

Icterícia

Distúrbios do sistema
imunológico

Reação alérgica
Dermatite alérgica

Traumas, intoxicação e
complicações pós-
procedimento

Hemorragia pós-procedimento
(incluindo anemia pós-
operatória e hemorragia da
incisão)
Contusão

Secreção da incisão ᴬ

Pseudoaneurisma
vascularᶜ

Investigações

Aumento das transaminases

Aumento da bilirrubina
Aumento da fosfatase
alcalina no sangue ᴬ
Aumento de DHL ᴬ
Aumento da lipase ᴬ
Aumento da amilase ᴬ
Aumento de GGT ᴬ

Aumento da bilirrubina
conjugada (com ou sem
aumento concomitante de
ALT)

Distúrbios músculo-
esqueléticos, do tecido
conjuntivo e dos ossos

Dor nas extremidadesA

Hemartrose

Hemorragia muscular

Distúrbios do sistema
nervoso

Tontura
Cefaleia

Hemorragia cerebral e
intracraniana
Síncope

Distúrbios renais e
urinários

Hemorragia do trato urogenital
(incluindo hematúria e
menorragiaB)
Disfunção renal (incluindo
aumento da creatinina e da
ureia sanguínea)A

Distúrbios do trato
respiratório

Epistaxe
Hemoptise

Distúrbios da pele e dos
tecidos subcutâneos

Prurido (incluindo casos
incomuns de prurido
generalizado)
Rash
Equimose
Hemorragia cutânea e
subcutânea

Urticária

Distúrbios vasculares

Hipotensão

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Hematoma

A observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores;
B observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos;
C observado como incomum na terapia de prevenção na SCA (após intervenção percutânea);
*Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos. A incidência das reações
adversas não aumentou e nenhuma reação adversa nova foi identificada, a partir da análise dos dados dos estudos
fase III em adultos.

Observações pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de
rivaroxabana. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.

Distúrbios  do  sistema  imunológico:  angioedema  e  edema  alérgico  (nos  dados  agrupados  dos  estudos  Fase  III,  estes
eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100).
Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III,
estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III,
estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia eosinofílica (nos ensaios de fase III agrupados, esses
eventos foram muito raros (< 1/10.000).)

Informações adicionais para populações especiais
Pacientes pediátricos
A avaliação da segurança em crianças e adolescentes é baseada nos dados de segurança de dois estudos clínicos fase II e
um fase III abertos com controle ativo em pacientes pediátricos com idade entre o nascimento e menos de 18 anos. Os
resultados  de  segurança  foram  geralmente  semelhantes  entre  rivaroxabana  e  o  comparador  nos  vários  grupos  de  idade
pediátrica. No geral, o perfil de segurança em 412 crianças e adolescentes tratados com rivaroxabana foi semelhante ao
observado na população adulta e consistente em todos os subgrupos de idade, embora a avaliação seja limitada pelo pequeno
número de pacientes.
Em pacientes pediátricos, cefaleia (muito comum, 16,7%), febre (muito comum, 11,7%), epistaxe (muito comum, 11,2%),
vômitos  (muito  comum,  10,7%),  taquicardia  (comum,  1,5%),  aumento  de  bilirrubina  (comum,  1,5%)  e  bilirrubina
conjugada aumentada (incomum, 0,7%) foram relatados com mais frequência em comparação com adultos. Consistente
com a população adulta, menorragia foi observada em 6,6% (comum) das adolescentes do sexo feminino após a menarca.
A trombocitopenia, assim como observada na experiência pós-comercialização na população adulta, foi comum (4,6%) em
estudos  clínicos  pediátricos.  As  reações  adversas  medicamentosas  em  pacientes  pediátricos  foram  principalmente  de
gravidade leve a moderada.

Atenção:  este  produto  é um  medicamento  que  possui  nova  indicação  terapêutica  e,  embora  as  pesquisas tenham
indicado  eficácia  e  segurança  aceitáveis,  mesmo  que  indicado  e  utilizado  corretamente,  podem  ocorrer  eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível
no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Em  adultos,  casos  raros  de  superdose  de  até  1960mg  foram  relatados.  Em  caso  de  superdose,  observe  seu  paciente
cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver item 10. SUPERDOSE - Conduta no
sangramento). Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento na exposição plasmática média em
doses  supraterapêuticas  de  50  mg  ou  mais.  Não  está  disponível  um  antídoto  específico  para  antagonizar  os  efeitos
farmacodinâmicos da rivaroxabana. Os dados sobre superdose em crianças são limitados. Não há dados disponíveis sobre
doses  supraterapêuticas  em  crianças.  Pode-se  considerar  o  uso  de  carvão  ativado  para  reduzir  a  absorção  no  caso  de
superdosagem de rivaroxabana. Devido à alta ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja
dialisável.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

suporte  hemodinâmico,  transfusão  de  hemoderivados  (células  vermelhas  embaladas  ou  plasma  fresco  congelado,
dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um
agente reverso procoagulante específico, como:
- concentrado de complexo protrombínico (CCP);
- concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
- fator VIIa recombinante (r-FVIIa).
No  entanto,  atualmente  a  experiência  clínica  com  o  uso  destes  produtos  em  pacientes  recebendo  rivaroxabana  é  muito
limitada (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).
Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da rivaroxabana.
Existe  experiência  limitada  com  ácido  tranexâmico,  e  não  há  experiência  com  ácido  aminocaproico  e  aprotinina  em
indivíduos  adultos  que  estejam  recebendo  rivaroxabana.  Não  há  experiência  sobre  o  uso  desses  agentes  em  crianças
recebendo  Rivaxa  (rivaroxabana).  Também  não  há  racional  científico  para  o  benefício,  nem  experiência  com  a
desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo rivaroxabana.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

DIZERES LEGAIS
M.S.: 1.0043.1347

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete Aparecida Dias Assi – CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 19/08/2022.

Rivaxa (rivaroxabana)_com rev_VPS_V03

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

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Dados das alterações de bulas

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o do

expediente

Assunto

Data do

expediente

o do

expediente

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/

VPS)

Apresentações

relacionadas

01/10/2021

3876088/21-

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

VP/VPS

Comprimido

revestido

15 e 20 mg

26/01/2022

0333566/22-

10450 -

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula -

publicação no

Bulário RDC

60/12

Identificação do

medicamento

1. Indicações

2. Resultados de

eficácia

Características

farmacológicas

5. Advertências

e precauções
6. Interações

medicamentosas

8. Posologia e

modo de usar

9. Reações

adversas

10. Superdose
Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

15 e 20 mg

23/05/2022

4192346/22-

10450 -

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula -

publicação no

Bulário RDC

60/12

Características

farmacológicas

5. Advertências

e precauções

9. Reações

adversas

10. Superdose
Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

15 e 20 mg

10450 -

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula -

publicação no

Bulário RDC

60/12

9. Reações

adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

15 e 20 mg