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VERSÃO 09 - Esta versão altera a VERSÃO 08

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Seletiv®

(fulvestranto)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES
Solução injetável 250mg/5mL: embalagem com 2 seringas preenchidas, contendo 5mL da solução injetável, acompanhada
de 2 agulhas estéreis descartáveis.

USO INTRAMUSCULAR
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada seringa preenchida contendo 5mL da solução injetável contém:
fulvestranto ................................................................................................................ ..........................................250 mg
Excipientes q.s.p......................................................................................................................................................5 mL
Excipientes: álcool etílico, álcool benzílico, benzoato de benzila e óleo de rícino.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Monoterapia
Seletiv® (fulvestranto) é indicado para o tratamento de câncer de mama localmente avançado ou metastático em mulheres
de qualquer idade e que estejam na pós-menopausa que:

• não foram previamente tratadas com terapia endócrina, com câncer receptor hormonal (RH) positivo e receptor do

fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo ou;

• previamente tratadas com terapia endócrina (terapia com antiestrógeno ou inibidor de aromatase), com câncer

receptor hormonal (RH) positivo independente se o estado pós-menopausal ocorreu naturalmente ou foi induzido
artificialmente.

Terapia em combinação com palbociclibe
Seletiv® (fulvestranto) é indicado em combinação com palbociclibe para o tratamento de mulheres portadoras de câncer de
mama localmente avançado ou metastático positivo para o receptor hormonal (RH) e negativo para o receptor do fator de
crescimento epidérmico humano 2 (HER-2) previamente tratadas com terapia endócrina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Efeitos no tecido de câncer de mama in vivo
Estudos clínicos em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama primário e com tumores com receptor de estrógeno
(RE) positivo mostraram que o fulvestranto suprimiu significativamente a expressão dos RE, de modo dose dependente.
Houve  também  diminuição  significativa  da  expressão  dos  receptores  de  progesterona  (RP  –  um  marcador  da  ação
estrogênica),  consistente  com  os  dados  pré-clínicos,  que  demonstraram  que  fulvestranto  não  tem  atividade  estrogênica
agonista intrínseca (Howell A et al. J Clin Oncol. 2002;20(16):3396-403, Wakeling AE et al Cancer Res 1991; (51): 3867).
Estas  alterações  nas  expressões  de  RE  e  RP  foram  acompanhadas  de  redução  na  expressão  de  Ki67,  um  marcador  de
proliferação da célula tumoral, que também foi relacionado à dose de fulvestranto 500 mg que teve efeito melhor que a
dose de 250 mg (Osborne CK et al. J Clin Oncol. 2002;20(16):3386-95).

Efeitos no câncer de mama avançado
Um estudo clínico de Fase III (Estudo D6997C00002 - CONFIRM) foi finalizado, com 736 mulheres na pós-menopausa
com câncer de mama avançado que tiveram recorrência da doença ou após terapia endócrina adjuvante ou progrediu após
terapia endócrina para doença avançada (Di Leo, A  et al. Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abs 25). O estudo incluiu 423
pacientes,  que  apresentaram  recorrência  ou  progressão  da  doença  durante  terapia  antiestrogênio  (subgrupo  AE)  e  313
pacientes com recorrência ou progressão durante terapia com inibidor de aromatase (subgrupo AI). Este ensaio comparou
a eficácia e segurança de fulvestranto 500 mg (n=362) com fulvestranto 250 mg (n=374). A sobrevida livre de progressão
(SLP) foi o desfecho primário. Os desfechos secundários de eficácia incluíram: taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de
benefício clínico (CBR) e sobrevida global (SG).
A sobrevida livre de progressão para fulvestranto 500 mg foi significativamente mais longa que para fulvestranto 250 mg
(mediana de 6,5 meses para fulvestranto 500 mg e 5,5 meses para fulvestranto 250 mg; HR=0,80; IC 95%: 0,68 a 0,94; p
= 0,006).

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A  análise  final  da  sobrevida  global,  com  75%  de  maturidade,  demonstrou  que  fulvestranto  500  mg  foi  associado  a  um
aumento  de  4,1  meses  na  mediana  de  sobrevida  global  e  a  uma  redução  de  19%  no  risco  de  morte,  em  comparação  à
fulvestranto 250 mg [HR  = 0,81; 95% IC 0,69  – 0,96; p = 0,016 (valor nominal, uma vez que não foi feito ajuste para
multiplicidade)]. Os resultados de eficácia são resumidos na Tabela 1.

Tabela  1  Resumo  dos  resultados  de  desfecho  primário  (SLP)  e  desfechos  de  eficácia  secundários  no  estudo

CONFIRM

Variável

Tipo de avaliação; comparação do
tratamento

fulvestranto
500 mg
(n = 362)

fulvestranto
250 mg
(n = 374)

Comparação entre grupos

(fulvestranto 500 mg/

fulvestranto 250 mg)

Taxa

risco

IC 95%

Valor

de p

SLP

Mediana de K-M (meses); taxa de

risco

Todas
pacientes

6,5

5,5

0,80

0,68, 0,94

0,006

Subgrupo
AE (n=423)

8,6

5,8

0,76

0,62, 0,94

0,013

Subgrupo AI
(n = 313)a

5,4

4,1

0,85

0,67, 1,08

0,195

SG
atualizadab

Mediana de K-M (meses); taxa de

risco

Todas
pacientes

26,4

22,3

0,81

0,69, 0,96

0,016c

Subgrupo
AE (n=423)

30,6

23,9

0,79

0,63, 0,99

0,038c

Subgrupo AI
(n = 313)a

24,1

20,8

0,86

0,67, 1,11

0,241c

Variável

Tipo de avaliação; comparação

do tratamento

fulvestranto
500 mg
(n = 362)

fulvestranto
250 mg
(n = 374)

Comparação entre grupos
(fulvestranto

500

mg/

fulvestranto 250 mg)
Diferença
absoluta
(%)

IC 95%

ORRd

% de pacientes com OR; diferença

absoluta (%)

Todas
pacientes

13,8

14,6

-0,8

-5,8, 6,3

Subgrupo
AE (n=296)

18,1

19,1

-1,0

-8,2, 9,3

Subgrupo AI
(n=205)a

7,3

8,3

-1,0

-5,5, 9,8

CBRe

% de pacientes com CB, diferença

absoluta (%)

Todas
pacientes

45,6

39,6

6,0

-1,1, 13,3

Subgrupo
AE (n=423)

52,4

45,1

7,3

-2,2, 16,6

Subgrupo AI
(n=313)a

36,2

32,3

3,9

-6,1, 15,2

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a fulvestranto é indicado para pacientes com recorrência ou progressão da doença com terapia antiestrogênio. Os resultados
no subgrupo AI são inconclusivos.
b SG (Sobrevida global) é apresentada para as análises atualizada e madura de sobrevida (75%).
c Valor nominal de p, sem ajustes para multiplicidade, entre as análises iniciais de SG a 50% de maturidade e as análises
atualizadas de sobrevida a 75% de maturidade (acompanhamento mínimo de 50 meses).
d ORR (taxa de resposta objetiva) foi analisada em pacientes passíveis de avaliação de resposta na linha basal, isto é, aqueles
com doença mensurável na linha basal: 240 pacientes no grupo de fulvestranto 500 mg e 261 pacientes no grupo de
fulvestranto 250 mg.
e Pacientes com a melhor resposta objetiva da resposta completa, resposta parcial ou doença estável ≥ 24 semanas.
SLP: Sobrevida livre de progressão (tempo entre a randomização e a primeira progressão ou morte por qualquer causa.
Duração mínima de acompanhamento de 18 meses); OR: Resposta objetiva; CBR: taxa de benefício clínico; CB: benefício
clínico; K-M: Kaplan-Meier; IC: Intervalo de Confiança; AI: inibidor de aromatase; AE: antiestrogênio.

A Figura 1 representa um gráfico Kaplan-Meier dos dados atualizados de SG para o estudo CONFIRM.

FALCON  (Estudo  D699BC00001)  foi  um  estudo  de  Fase  III  randomizado,  duplo-cego,  duplicado,  multicêntrico,  de
fulvestranto 500 mg versus anastrozol 1 mg, conduzido em mulheres na pós-menopausa, com câncer de mama metastático
ou localmente avançado positivo para RE e/ou PR, que não foram previamente tratadas com nenhuma terapia hormonal
(Robertson JFR et al. Lancet 2016;388(10063):2997-3005). Um total de 462 pacientes foram randomizadas 1:1 para receber
fulvestranto  500  mg  ou  anastrozol  1  mg  como  tratamento  hormonal.  Este  estudo  comparou  a  eficácia  e  segurança  de
fulvestranto 500 mg e de anastrozol 1 mg.

A randomização foi estratificada pela definição da doença (localmente avançada ou metastática), quimioterapia prévia para
a doença avançada e doença mensurável.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador de acordo
com RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos).
Os principais desfechos secundários de eficácia incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (ORR), duração
da resposta (DoR), duração esperada da resposta (EDoR), taxa de benefício clínico (CBR), duração do benefício clínico
(DoCB), duração esperada do benefício clínico (EDoCB) e qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS).

As pacientes incluídas neste estudo tinham idade mediana de 63 anos (intervalo 36-90). A maioria das pacientes (87,0%)
apresentava doença metastática na linha basal. Cinquenta e cinco por cento (55,0%) das pacientes apresentavam metástase
visceral na linha basal. Um total de 17,1% das pacientes receberam um regime de quimioterapia anterior para a doença
avançada;  84,2%  das  pacientes  apresentavam  doença  mensurável.  Os  locais  de  metástase  ocorreram  conforme  segue:
ossos/locomotor  58,7%,  linfonodos  50,2%,  respiratório  40,0%,  fígado  (incluindo  vesícula  biliar)  18,4%  e  apenas
ossos/locomotor 10,4%.

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Observou-se uma melhora estatisticamente significante na SLP para o braço fulvestranto em relação ao braço anastrozol
[HR=0,797 (IC 95%: 0,637-0,999; 2-sided p=0,0486). A SLP mediana foi de 16,6 meses (IC 95%: 13,83-20,99) no braço
fulvestranto e 13,8 meses (IC 95%: 11,99-16,59) no braço anastrozol. Resultados consistentes foram observados na maioria
dos subgrupos de pacientes pré-especificados. Para o subgrupo de pacientes com doença limitada a metástase não visceral
(n=208), a HR foi de 0,592 (IC 95%: 0,419-0,837) para o braço fulvestranto comparado ao braço anastrozol. Para o
subgrupo de pacientes com metástase visceral (n=254), a HR foi de 0,993 (IC 95%: 0,740-1,331) para o braço fulvestranto
comparado ao braço anastrozol.

Tabela 2 Resumo dos resultados do desfecho primário de eficácia (SLP) e principais desfechos secundários de
eficácia (avaliação do investigador, população com intenção de tratar) – estudo FALCON

fulvestranto 500mg (n=230)

Anastrozol 1mg (n=232)

Sobrevida Livre de Progressão

Número de eventos de SLP (%)

143 (62,2%)

166 (71,6%)

Taxa de Risco da SLP (IC 95%)
e valor de p

HR 0,797 (0,637 - 0,999)

p = 0,0486

Número de eventos de SG*

67 (29,1%)

75 (32,3%)

Taxa de Risco da SG (IC 95%)
e valor de p

HR 0,875 (0,629 – 1,217)

p = 0,4277

ORR**

89 (46,1%)

88 (44,9%)

Diferença absoluta (%) da ORR
(IC 95%) e valor de p

OR 1,074 (0,716 – 1,614)

p = 0,7290

DoR Mediana (meses)

20,0

13,2

CBR

180 (78,3%)

172 (74,1%)

Diferença absoluta (%) da
CBR (IC 95%) e valor de p

OR 1,253 (0,815 – 1,932)

p = 0,3045

*(31% maturidade) – análise de SG não final
**para pacientes com a doença mensurável

Figura 2 Gráfico de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão (avaliação do investigador, população com
intenção de tratar) – estudo FALCON

Estudos clínicos Fase III (9238IL/0020 e 9238IL/0021) compararam a segurança e eficácia de fulvestranto 250 mg com um
inibidor da aromatase de terceira geração, o anastrozol.

Estes dois estudos clínicos de Fase III foram finalizados com um total de 851 mulheres na pós-menopausa com câncer de
mama avançado que tiveram recorrência da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou progressão após terapia

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endócrina para doença avançada (Howell A et al. J Clin Oncol. 2002;20(16):3396-403, Kuter I et al. Breast Cancer Res
Treat.  2007;106(Suppl  1):Abs  23).  No  estudo  9238IL/0021  o  tempo  para  progressão  (TTP)  para  a  comparação  entre  o
fulvestranto 250 mg vs anastrozol foi como se segue: taxa de risco (IC 95,14%) = 0,92 (0,74 a 1,14) p= 0,43. No estudo
9238IL/0020 o TTP para a comparação de fulvestranto 250 mg vs anastrozol foi como se segue: taxa de risco (IC 95,14%)
= 0,98 (0,80 a 1,21), p= 0,84 (Howell A et al. J Clin Oncol. 2002;20(16):3396-403, Kuter I et al. Breast Cancer Res Treat.
2007;106(Suppl 1):Abs 23).
Em geral, fulvestranto de 250 mg foi, pelo menos, tão eficaz quanto o anastrozol em termos de resposta objetiva, benefício
clínico, tempo para progressão, tempo para falha de tratamento e qualidade de vida.
O  fulvestranto  250  mg  mostrou  maior  duração  de  resposta  em  ambos  os  estudos.  No  estudo  norte-americano  (Estudo
9238IL/0021), a duração mediana da resposta foi de 19,3 meses para fulvestranto 250 mg e 10,5 meses para anastrozol. No
outro estudo (Estudo 9238IL/0020 – resto do mundo), a duração mediana da resposta foi de 14,3 e 14,0 para fulvestranto
250 mg e anastrozol, respectivamente (Howell A. et al. J Clin Oncol 2002; 20 (16):3396; Osborne CK et al. J Clin Oncol
2002; 20 (16): 3386).

Terapia em combinação com palbociclibe
PALOMA-3  foi  um  estudo  randomizado,  duplo-cego,  de  grupo  paralelos  e  multicêntrico  de  fulvestranto  500  mg  com
palbociclibe  125  mg  versus  fulvestranto  500  mg  com  placebo,  conduzido  em  mulheres  portadoras  de  câncer  de  mama
positivo para o receptor hormonal (RH), negativo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2) e
localmente  avançado  não  passível  de  ressecção  ou  terapia  de  radiação  com  intenção  curativa  ou  metastático,
independentemente do estado menopausal, cuja doença progrediu após terapia endócrina prévia no cenário (neo) adjuvante
ou metastático (Cristofanilli M. et al. Lancet 2016; 17 (4):425).

Um total de 521 mulheres pré/peri e pós-menopáusicas que progrediram em ou dentro de 12 meses após a conclusão da
terapia  endócrina  adjuvante  ou  em  ou  dentro  de  1  mês  após  a  terapia  endócrina  prévia  para  doença  avançada  foram
randomizadas  2:1  para  fulvestranto  com  palbociclibe  ou  fulvestranto  com  placebo  e  estratificadas  por  sensibilidade
documentada à terapia hormonal prévia, estado menopausal ao entrar no estudo (pré/peri versus pós-menopausa), e presença
de  metástases  viscerais.  As  mulheres  pré/peri-menopáusicas  receberam gosserrelina,  agonista  da  LHRH.  Pacientes  com
disseminação visceral, sintomática, avançada/metastática que corriam o risco de complicações com risco à vida no curto
prazo [incluindo pacientes com derrames maciços não controlados (pleural, pericárdico, peritoneal), linfangite pulmonar e
mais de 50% de envolvimento hepático] não eram elegíveis para a inclusão no estudo.
As pacientes continuaram a receber o tratamento atribuído até a progressão objetiva da doença, deterioração sintomática,
toxicidade inaceitável, morte ou retirada do consentimento, o que ocorreu primeiro. Não foi permitido o cruzamento entre
os braços de tratamento.

As  pacientes  foram  bem  balanceadas  para  dados  demográficos  basais  e  características  prognósticas  entre  o  braço  de
fulvestranto com palbociclibe e o braço fulvestranto com placebo. A idade mediana das pacientes incluídas neste estudo foi
de  57  anos  (faixa  entre  29  e  88).  Em  cada  braço  de  tratamento  a  maioria  das  pacientes  era  branca,  tinha  sensibilidade
documentada à terapia hormonal prévia e estava na pós-menopausa.
Aproximadamente 20% das pacientes eram pré/perimenopáusicas. Todas as pacientes receberam terapia sistêmica prévia e
a maioria das pacientes em cada grupo de tratamento receberam um regime de quimioterapia prévio para seu diagnóstico
primário. Mais da metade (62%) apresentaram PSECOG igual a 0, das quais 60% apresentaram metástases viscerais, e 60%
receberam mais de 1 regime hormonal prévio para o diagnóstico primário.

O objetivo primário do estudo foi a SLP avaliada pelo investigador e analisada de acordo com o RECIST 1.1. As análises
de suporte da SLP foram baseadas em uma Revisão Radiológica Central Independente. Os desfechos secundários incluíram
SG, OR, resposta de benefício clínico (CBR), segurança e tempo para a deterioração no desfecho de dor.

O estudo atingiu o seu objetivo primário de prolongar a SLP avaliada pelo investigador na análise interina realizada com
82%  dos  eventos  da  SLP  planejados;  os  resultados  cruzaram  o  limite  de  eficácia  pré-especificado  de  Haybittle-Peto
(alfa=0,00135),  demonstrando  um  prolongamento  estatisticamente  significativo  na  SLP  e  um  efeito  de  tratamento
clinicamente significativo. Uma atualização mais madura dos dados de eficácia é relatada na Tabela 3.

Tabela 3 Resultados da eficácia - Estudo PALOMA-3 (avaliação do investigador, população com intenção de tratar)

Análise atualizada

(cutoff de 23 de outubro 2015)

fulvestranto com palbociclibe

(n=347)

fulvestranto com placebo

(n=174)

Sobrevida Livre de Progressão

Mediana [meses (IC 95%)]

11,2 (9,5; 12,9)

4,6 (3,5; 5,6)

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Taxa de Risco (IC 95%) e valor p

0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001

Desfechos secundários*
OR [% (IC 95%)]

21,0 (16,9; 25,7)

8,6 (4,9; 13,8)

OR (doença mensurável) [% (IC
95%)]

27,3 (22,1; 33,1)

10,9 (6,2; 17,3)

DDR (doença mensurável)
[meses (IC 95%)]

10,4 (8,3; NE)

9,0 (5,6; NE)

CBR [% (IC 95%)]

66,3 (61,0; 71,2)

39,7 (32,3; 47,3)

*Desfechos de resposta baseados nas respostas confirmadas.
n=número de pacientes; IC=intervalo de confiança; NE=não estimável; OR=resposta objetiva; CBR=resposta de benefício
clínico; DDR=duração da resposta; SLP=sobrevida livre de progressão.

Figura 3 Gráfico de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (avaliação do investigador, população com
intenção de tratar) – Estudo PALOMA-3

FUL=fulvestranto; PAL=palbociclibe; PCB=placebo.

Foi observada uma redução no risco de progressão da doença ou de morte no braço de fulvestranto com palbociclibe em
todos os subgrupos individuais de pacientes definidos por fatores de estratificação e características de linha de base. Isso
foi evidente para as mulheres pré/perimenopáusicas [HR de 0,46 (IC 95%: 0,28; 0,75)] e mulheres pós-menopáusicas [HR
de 0,52 (IC 95%: 0,40; 0,66)] e pacientes com localização visceral de doença metastática [HR de 0,50 (IC 95%: 0,38; 0,65)]
e  sítio  não  visceral  de  doença  metastática  [HR  de  0,48  (IC  95%:  0,33;  0,71)].  O  benefício  também  foi  observado
independentemente das linhas de terapia prévias no grupo metastático, seja 0 [HR de 0,59 (IC 95%: 0,37; 0,93)], 1 [HR de
0,46  (IC  95%:  0,32;  0,64)],  2  [HR  de  0,48  (IC  95%:0,30; 0,76)], ou ≥  3  linhas  [HR  de 0,59  (IC  95%:  0,28,  1,22)]. As
medidas  de  eficácia  adicionais  (OR  e  TTR)  avaliadas  nos  subgrupos  de  pacientes  com  ou  sem  doença  visceral  são
apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4 Resultados de eficácia em doenças viscerais e não viscerais do estudo PALOMA-3 (população com intenção
de tratar)

Doença visceral

Doença não visceral

fulvestranto com

palbociclibe (n=206)

fulvestranto com

placebo (n=105)

fulvestranto com

palbociclibe

(n=141)

fulvestranto

com

placebo (n=69)

OR [% (IC 95%)]

28,0

(21,7; 34,3)

6,7

(2,7; 13,3)

11,3

(6,6; 17,8)

11,6

(5,1; 21,6)

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TTR*, Mediana
[meses (variação)]

3,8

(3,5; 14,0)

3,6

(3,5; 7,4)

3,7

(1,9; 5,7)

3,6

(3,4; 3,7)

*Resultados de resposta baseados nas respostas confirmadas.
n=número de pacientes; IC=intervalo de confiança; OR= resposta objetiva; TTR= tempo para a primeira resposta do tumor.

Os  sintomas  relatados  pelo  paciente  foram  avaliados  utilizando-se  o questionário  de  Qualidade  de  Vida  (QLQ)-C30 da
Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) e seu módulo para câncer de mama (EORTC QLQ-
BR23). Um total de 335 pacientes no braço de fulvestranto com palbociclibe e 166 pacientes no braço FULVESTRANTO
com placebo completaram o questionário na linha de base e em pelo menos 1 visita pós linha de base.

O tempo para deterioração foi pré-especificado como o tempo entre a linha de base e a primeira ocorrência de ≥10 pontos
de aumento a partir da linha de base na pontuação de sintomas de dor. A adição de palbociclibe ao fulvestranto resultou em
um benefício de sintoma ao atrasar significativamente o tempo para deterioração do sintoma de dor em comparação ao
fulvestranto com placebo [mediana de 8,0 meses versus 2,8 meses, HR de 0,64 (IC 95%: 0,49; 0,85); p <0,001].

Efeitos no endométrio na pós-menopausa
Os  dados  pré-clínicos  de  fulvestranto  sugerem  que  ele  não  terá  efeito  estimulador  no  endométrio  na  pós-menopausa
(Wakeling AE et al Cancer Res 1991; (51): 3867).
Um estudo em voluntárias saudáveis na pós-menopausa mostrou que, em comparação ao placebo, o pré-tratamento com
fulvestranto 250 mg resultou em significativa redução da estimulação do endométrio na pós-menopausa em voluntárias
tratadas  com  20  mcg  por  dia  de  etinilestradiol.  Isso  demonstra  o  potente  efeito  antiestrogênico  no  endométrio  na  pós-
menopausa (Addo S, Yates RABr J Cancer. 2002;87(12):1354-9).
Tratamento neoadjuvante de duração de até 16 semanas em pacientes com câncer de mama tratadas tanto com fulvestranto
500 mg ou fulvestranto 250 mg não resultaram em alterações significativas na espessura do endométrio, indicando falta de
efeito agonista (Kuter I et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(Suppl 1):Abs 23). Não há evidências de efeitos adversos
no endométrio das pacientes com câncer de mama estudadas.

Efeitos nos ossos
Tratamento neoadjuvante por até 16 semanas em pacientes com câncer de mama tratadas tanto com  fulvestranto 500 mg
ou fulvestranto 250 mg não resultou em alterações clinicamente significativas nos marcadores séricos de recaptação de
massa óssea. Não houve evidência de efeitos adversos ósseos nos estudos em pacientes com câncer de mama (Kuter I et al.
Breast Cancer Res Treat. 2007;106(Suppl 1):Abs 23).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Estudos de farmacologia e mecanismo de ação estabeleceram que o fulvestranto é o primeiro agente de uma nova classe de
antiestrogênicos que leva à supressão dos receptores de estrogênio (RE), e pode, portanto, ser descrito como supressor.
O fulvestranto exerce seus efeitos farmacológicos pela ligação de alta afinidade ao receptor de estrogênio alfa (RE-alfa) e
possui um novo mecanismo de ação que induz uma rápida perda de proteína do RE-alfa das células de câncer de mama.
O fulvestranto é um inibidor potente e reversível do crescimento in vitro das células de câncer de mama humano sensível
ao estrogênio e tem maior potência e eficácia do que o tamoxifeno.
O fulvestranto inibe o crescimento de xenoenxertos do câncer de mama humano sensível ao estrogênio no camundongo nu,
é  mais  efetivo  que  o  tamoxifeno  na  prevenção  do  surgimento  de  tumores  das  células  de  câncer  de  mama  humano  do
xenoenxerto e suprime o crescimento de tumores de mama por até duas vezes mais do que o tamoxifeno. O fulvestranto
inibe o crescimento in vitro de células de câncer de mama resistentes ao tamoxifeno e in vivo de tumores de mama resistentes
ao tamoxifeno.

Propriedades Farmacocinéticas
Após  administração  intravenosa  ou  intramuscular,  fulvestranto  é  rapidamente  depurado  a  uma  taxa  próxima  do  fluxo
sanguíneo hepático (nominalmente 10,5 mL de plasma/min/kg).
Entretanto, a injeção intramuscular de longa ação de fulvestranto mantém as concentrações plasmáticas de fulvestranto em
uma faixa estreita (de até 3 vezes) por um período de pelo menos 28 dias após a injeção.
A administração de fulvestranto 500 mg alcança níveis de exposição no ou perto do estado de equilíbrio dentro do primeiro
mês  de  dose  [média  (CV):  ASC  475  (33,4%)  ng.dias/mL  Cmax  25,1  (35,3%)  ng/mL,  Cmin  16,3  (25,9%)  ng/mL,
respectivamente].
Os resultados dos estudos de fulvestranto em dose única são preditivos da farmacocinética com múltiplas doses.
Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de fulvestranto foi detectada com relação à idade (faixa de 33 a 89 anos).
Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de fulvestranto foi detectada com relação aos grupos étnicos.

Absorção
O fulvestranto não é administrado oralmente.

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VERSÃO 09 - Esta versão altera a VERSÃO 08

Distribuição
O  fulvestranto  mostrou  distribuição  rápida  e  extensiva  e  o  volume  aparente  de  distribuição  no  estado  de  equilíbrio  foi
extenso (de aproximadamente 3 a 5 L/kg), o que sugere que a distribuição do composto é, em sua maior parte, extravascular.
O fulvestranto teve alta ligação às proteínas plasmáticas (99%) quando em concentrações maiores do que aquelas para uso
clínico.
Frações lipoproteicas de VLDL, LDL e HDL parecem ser os principais componentes ligantes.
O papel da globulina de ligação do hormônio sexual, se existente, não pôde ser determinado. Nenhum estudo foi conduzido
sobre  interações  fármaco-fármaco  de  ligação  proteica  competitiva,  como  a  maioria  das  interações  relatadas  deste  tipo,
envolvendo a ligação de albumina e alfa-1-glicoproteína ácida.

Metabolismo
A biotransformação e a disponibilidade de fulvestranto em humanos foram determinadas após administração intramuscular
e intravenosa de fulvestranto marcado com 14C. O metabolismo de fulvestranto parece envolver combinações de uma série
de possíveis vias análogas de biotransformação às dos esteroides endógenos, incluindo oxidação, hidroxilação aromática e
conjugação  com  ácido  glicurônico  e/ou  sulfato  nas  posições  2-,  3-  e  17-  dos  núcleos  esteroidais  e  oxidação  da  cadeia
sulfóxido.  O  metabolismo  de  fulvestranto  em  humanos  apresenta  um  perfil  similar  de  metabólitos  aos  encontrados  em
outras espécies. Os metabólitos identificados são menos ativos ou exibem atividade similar ao fulvestranto em modelos
antiestrogênicos. Estudos usando preparações hepáticas humanas e enzimas humanas recombinadas indicam que o CYP3A4
é a única isoenzima do citocromo P450 envolvida na oxidação de fulvestranto, entretanto, as vias não-P450 parecem ser
mais predominantes in vivo.

Excreção
O  fulvestranto  foi  rapidamente  depurado  pelas  vias  hepatobiliares,  sendo  a  taxa  global  determinada  pelo  modo  de
administração. A excreção foi por via fecal e a eliminação renal do material fármaco-relacionado foi desprezível (menor
que 1%).

Populações especiais – insuficiência hepática
A farmacocinética do fulvestranto foi avaliada em estudos clínicos de dose única conduzidos em mulheres com insuficiência
hepática categoria A e B de Child-Pugh devido à cirrose, usando uma alta dose de uma formulação de curta duração de
injeção intramuscular.
Houve uma redução 1,3 e 2 vezes na média da depuração em mulheres com insuficiência hepática categoria A e B de Child-
Pugh,  respectivamente,  comparado  com  mulheres  sadias,  a  qual  conduziu  a  um  similar  aumento  na  ASC.  Não  foram
avaliados pacientes com categoria C de Child-Pugh.
Concentrações plasmáticas médias do estado de equilíbrio de modelos intramusculares do fulvestranto em mulheres com
insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh estão dentro da maior taxa de concentração esperada para pacientes
com  função  hepática  normal  que  receberam  formulação  intramuscular.  Devido  ao  perfil  de  segurança  conhecido  do
fulvestranto, o ajuste de dose não é considerado necessário.

Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
A toxicidade aguda de fulvestranto é baixa. Em roedores, a dose letal mediana foi maior que 70 mg/kg após administração
intramuscular (mais que 400 vezes a dose clínica), maior que 50 mg/kg após administração intravenosa e maior que 2000
mg/kg após administração oral.

Toxicidade crônica
O fulvestranto foi bem tolerado em todas as espécies animais nas quais foi testado. Nos estudos de toxicidade com doses
intramusculares múltiplas em ratos e cachorros, a atividade antiestrogênica de fulvestranto foi responsável pela maioria dos
efeitos observados, particularmente no sistema reprodutor das fêmeas, mas também em outros órgãos sensíveis a hormônios
em ambos os sexos. Não houve evidência de outra toxicidade sistêmica em ratos com doses de até 10 mg/rato a cada 15
dias por 6 meses ou em cachorros com doses de até 40 mg/kg a cada 28 dias por 12 meses.
Em  estudos  com  cachorros,  após  administração  oral  e  intravenosa,  foram  observados  efeitos  no  sistema  cardiovascular
(elevações discretas do segmento S-T no ECG com dose oral e parada sinusal em um cachorro com dose intravenosa), mas
esses  efeitos  ocorreram  em  animais  expostos  a  doses  bem  mais  altas  de  fulvestranto  do  que  aquelas  administradas  em
pacientes (Cmax > 15 vezes) e foram, então, consideradas insignificantes para a segurança da dose clínica em humanos.

Mutagenicidade
O fulvestranto não mostrou potencial genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

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O fulvestranto mostrou efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento embrionário/fetal consistentes com sua atividade
antiestrogênica, em doses similares à dose clínica. Em ratos, o fulvestranto causou redução reversível da fertilidade das
fêmeas e da sobrevida do embrião em doses de 0,01 mg/kg/dia e acima, distócia e incidência aumentada de anormalidades
fetais,  incluindo  curvatura  do  tarso.  As  coelhas  que  receberam  fulvestranto  em  dose  ≥  1  mg/kg/dia  não  mantiveram  a
gravidez e, em doses de até 0,25 mg/kg/dia, foram observados aumento do peso placentário e perda pós-implantação, mas
sem efeito no desenvolvimento fetal.

Carcinogenicidade
Um estudo de carcinogenicidade em ratos, por dois anos (administração intramuscular), mostrou aumento da incidência de
células tumorais granulosas benignas de ovário em fêmeas que receberam altas doses, 10 mg/rato/15 dias.
Em um estudo de oncogenicidade de dois anos em camundongos, a administração oral foi associada a aumento da incidência
de tumores do estroma do cordão sexual no ovário (tanto benignos, quanto malignos) com doses de 150 mg/kg/dia e 500
mg/kg/dia. Os níveis de exposição sem efeitos adversos observados (NOEL) para estes achados foram de 10 mg/rato/30
dias em ratos e 20 mg/kg/dia em camundongos, respectivamente.
A indução nestes tumores é consistente com as alterações do mecanismo regulador (feedback) endócrino farmacológico-
relacionado a níveis gonadotrópicos causados por antiestrogênico nos ciclos dos animais. Portanto, estes achados não são
considerados relevantes para o uso de fulvestranto em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Seletiv®  (fulvestranto)  é  contraindicado  a  pacientes  com  conhecida  hipersensibilidade  ao  fulvestranto  ou  a  qualquer
componente da fórmula.

Em terapia em combinação com palboclibe:  veja as contraindicações descritas na bula de palbociclibe

Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O fulvestranto é metabolizado primariamente no fígado.
Deve-se ter cuidado ao usar Seletiv®  (fulvestranto) em pacientes com insuficiência hepática, pois a depuração pode ser
reduzida (ver itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades
Farmacocinéticas).

Deve-se ter cuidado antes de tratar os pacientes que tenham depuração de creatinina menor que 30 mL/min (ver item 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes com sangramento ou trombocitopenia ou em uso de anticoagulante, devido à
via de administração.

Eventos relacionados ao local da injeção, incluindo dor ciática, neuralgia, dor neuropática, e neuropatia periférica têm sido
relatados com a injeção de Seletiv® (fulvestranto). Deve-se tomar cuidado ao administrar Seletiv® (fulvestranto) na região
dorsoglútea  devido  à  proximidade  ao  nervo  ciático  subjacente  (ver  itens:  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE  USAR  e  9.
REAÇÕES ADVERSAS).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: é improvável que Seletiv® (fulvestranto) interfira na
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, durante o tratamento com fulvestranto foi relatada astenia, e
deve-se observar com cuidado os pacientes que apresentam esse sintoma ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Este medicamento pode causar doping.
Uso durante a gravidez e a lactação: Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.

Como  esperado  com  um  antiestrogênico  potente,  estudos  em  animais  têm  mostrado  toxicidade  reprodutiva (ver  item 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Toxicologia reprodutiva). O fulvestranto é encontrado no leite de ratas em
níveis significativamente maiores do que os níveis plasmáticos. O risco potencial para humanos é desconhecido. Portanto,
o uso de Seletiv® (fulvestranto) deve ser evitado em gestantes ou lactantes. Pacientes com potencial para engravidar devem
usar contraceptivo efetivo durante o tratamento com o Seletiv® (fulvestranto) e por 2 anos após receberem a última dose do
medicamento.

Bula_Seletiv_V09_VPS

VERSÃO 09 - Esta versão altera a VERSÃO 08

Terapia em combinação com palbociclibe: vide bula do palbociclibe.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O fulvestranto não inibe significativamente quaisquer isoenzimas principais do citocromo P450 (CYP) in vitro, e resultados
de um estudo de farmacocinética clínica envolvendo coadministração de fulvestranto com midazolam também sugerem que
doses terapêuticas de fulvestranto não terão efeito inibitório no CYP3A4. Em adição, embora o fulvestranto possa ser
metabolizado pelo CYP3A4 in vitro, um estudo clínico com rifampicina não mostrou alterações na depuração de
fulvestranto como um resultado da indução da CYP3A4. Resultados de um estudo clínico com cetoconazol, um potente
inibidor do CYP3A4, também indicaram que não há alterações clinicamente relevantes na depuração de fulvestranto. Não
é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores do CYP3A4.
Devido à similaridade estrutural entre o fulvestranto e o estradiol, o fulvestranto pode interferir nos ensaios de doseamento
de estradiol baseados em anticorpo, podendo resultar em nível de estradiol falsamente elevado.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC). Proteger da luz.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Seletiv® (fulvestranto) é apresentado em seringa preenchida contendo uma solução oleosa, límpida, levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Posologia
Monoterapia
Mulheres adultas (incluindo idosas): a dose recomendada de Seletiv

® (fulvestranto) é de 500 mg, a ser administrada por

via intramuscular em duas injeções de 5 mL, uma em cada nádega (área dos glúteos), no intervalo de 1 mês com uma dose
adicional de 500 mg dada 2 semanas após a dose inicial. É recomendado que a injeção seja administrada lentamente.

Terapia em combinação com palbociclibe
Quando  fulvestranto  for  usado  em  combinação  com  palbociclibe,  para  fulvestranto,  seguir  as  instruções  de  dose
recomendadas para a monoterapia. Para palbociclibe, seguir a bula do palbociclibe.
Antes de iniciarem o tratamento com a combinação de fulvestranto com palbociclibe e ao longo de sua duração as mulheres
pré/perimenopáusicas devem ser tratadas com agonistas de LHRH de acordo com a prática clínica local.

Deve-se tomar cuidado com a injeção de Seletiv® (fulvestranto) na região dorsoglútea devido à proximidade ao nervo ciático
subjacente.

Crianças: não é recomendado o uso em crianças ou adolescentes, já que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas
nestes grupos etários.

Pacientes com insuficiência renal: não é recomendado ajuste de dose para pacientes com depuração de creatinina maior
que 30 mL/min. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com depuração de creatinina menor que 30
mL/min (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pacientes  com  insuficiência  hepática:  não  é  recomendado  ajuste  de  dose  para  pacientes  com  insuficiência  hepática
categoria A e B de Child-Pugh. O uso do fulvestranto não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática categoria
C de Child-Pugh (ver itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS –
Propriedades Farmacocinéticas).

Idosos: não é necessário ajuste de dose para pacientes idosas.

Interações que necessitam ajuste de dose: não existem interações medicamento-medicamento conhecidas que necessitem
ajuste de dose.

Modo de usar
Seletiv®  (fulvestranto)  deve  ser  administrado  por  via  intramuscular  nas  nádegas,  por  um  profissional  de  saúde,  sob
supervisão médica. É recomendado que a injeção seja administrada lentamente.

Bula_Seletiv_V09_VPS

VERSÃO 09 - Esta versão altera a VERSÃO 08

•  Soluções  parenterais  devem  ser  inspecionadas  visualmente
quanto  à  presença  de  partículas  e  descoloração  antes  da
administração.
• Retire o excesso de ar da seringa.
•  Administrar  lentamente  por  via  intramuscular  (1-2
minutos/injeção) na nádega. Para uso conveniente, o bisel deve ser
orientado para cima, como mostra a figura 5.

• Após injeção, ative imediatamente o sistema de proteção da
agulha após a aplicação, colocando o polegar ou o indicador na
área mais larga do apoio texturizado e empurre o dispositivo de
segurança para cima da agulha (ver figura 6).

NOTA: ativar o sistema de proteção da agulha longe de si e dos outros. Ouça um clique e confirme
visualmente que o dispositivo está protegendo completamente a agulha.
Seletiv® (fulvestranto) deve ser utilizado até o médico definir quando deve ser interrompido o uso deste
medicamento.

Se por alguma razão o paciente não puder comparecer na data marcada para fazer uso da medicação, Seletiv® (fulvestranto)
pode ser administrado 3 dias antes e 3 dias depois dessa data.
Para segurança e eficácia do medicamento, Seletiv® (fulvestranto) não deve ser administrado por vias não recomendadas.
A administração deve ser feita somente pela via intramuscular.
Na ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros produtos medicinais.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Monoterapia
As categorias de frequências de reações adversas a medicamentos (RAMs) a seguir foram calculadas com base no grupo
de tratamento de fulvestranto 500 mg em uma análise conjunta de segurança dos estudos que compararam fulvestranto 500
mg com fulvestranto 250 mg [estudos CONFIRM (Estudo D6997C00002), FINDER 1 (Estudo D6997C00004), FINDER
2 (Estudo D6997C00006), e NEWEST (Estudo D6997C00003)]

; ou do estudo FALCON (Estudo D699BC00001) isolado,

que comparou fulvestranto 500 mg com anastrozol 1 mg. Quando as frequências diferem entre a análise conjunta de
segurança e o FALCON, a maior frequência é apresentada. As frequências na tabela a seguir foram baseadas em todos os
eventos relatados, independentemente da avaliação do investigador da causalidade.

Tabela 5 Resumo das Reações Adversas observadas em ensaios clínicos para fulvestranto 500 mg

Frequência

Sistema de Classificação de Órgãos

Reação Adversa

Muito comum (≥ 10%)

Distúrbios

gerais

local

administração

Distúrbios hepatobiliares

Distúrbios gastrintestinais

Distúrbios do sistema imune

Afecções musculoesqueléticas e
dos tecidos conjuntivos

Afecções da pele e tecido
subcutâneo

Distúrbios vasculares

Reações no local de administraçãoa,
astenia

Aumento das enzimas hepáticas
(ALT, AST, ALP)b

Náusea

Reações de hipersensibilidadee

Artralgia e dor musculoesqueléticad

Erupção cutâneae

Ondas de calore

Bula_Seletiv_V09_VPS

VERSÃO 09 - Esta versão altera a VERSÃO 08

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expedien

Assunto

Data do

expedien

No do

expedien

Assunto

Data de

aprovaçã

Itens de bula

Versões

(VP/VPS

)

Apresentaç

ões

relacionada

2/12/2015

1050128

152

10457 –

SIMILAR

– Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VP/

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

23/8/2016

2207979

163

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

O que devo saber
antes de usar este

medicamento?

Como devo usar

este

medicamento?

Interações

Medicamentosas

Modo de Usar

Dizeres Legais

VP/

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

23/02/2018

0142227

188

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Atualização da

bula

para adequação a

RDC 58/2014

VP/

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

30/10/2018

1041701

180

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Apresentação

VP/

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

21/03/2019

0253247/

19-6

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Indicações

Resultados e

Eficácia

Características

farmacológicas

Posologia e

Modo de Usar

Reações

Adversas

VP/

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

16/09/2019

2182517/

19-3

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Advertências e

precauções

Superdose

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

20/12/2019

3523023/
19-1

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Indicações

Resultados de

Eficácia

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

17/11/2020

4043846/
20-5

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. Reações

Adversas

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

Bula_Seletiv_V09_VPS

VERSÃO 09 - Esta versão altera a VERSÃO 08

Histórico de Alteração da Bula - Seletiv® (fulvestranto)

Bula –

RDC 60/12

03/03/2021

0837087/
21-7

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

RDC 60/12

02/09/20

2099784/

19-1

11042 -

RDC

73/2016 -

SIMILA

R -

Inclusão

de local

fabricaçã

o de

medicam

ento

estéril

14/12/202

Apresentações

Contraindicações

Dizeres Legais

VP/VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5

Não

aplicável

Não
aplicável

10450 –

SIMILAR

–

Notificação

Alteração

de Texto de

Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

8. Posologia e

modo de usar

Dizeres Legais

VPS

Solução

injetável

250 mg/ 5