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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

temozolomida

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Cápsula dura de 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg ou 250 mg: Embalagens contendo 5 cápsulas duras

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS

COMPOSIÇÃO:
Cada cápsula de 5 mg contém:
temozolomida................................................................................................................. .....................................5  mg

excipientes* q.s.p.........................................................................................................................................1 cápsula

* lactose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, ácido tartárico e ácido esteárico.

Cada cápsula de 20 mg contém:
temozolomida.......................................................................................................................................... ..........20 mg

excipientes* q.s.p................................................................................................. ........................................1 cápsula

* lactose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, ácido tartárico e ácido esteárico.

Cada cápsula de 100 mg contém:
temozolomida..................................................................................................................................................100 mg

excipientes* q.s.p........................................................................................................... ..............................1 cápsula

* lactose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, ácido tartárico e ácido esteárico.

Cada cápsula de 140 mg contém:
temozolomida................................................................................................................. .................................140 mg

excipientes* q.s.p.........................................................................................................................................1 cápsula

* lactose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, ácido tartárico e ácido esteárico.

Cada cápsula de 180 mg contém:
temozolomida................................................................................................................. .................................180 mg

excipientes* q.s.p.........................................................................................................................................1 cápsula

* lactose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, ácido tartárico e ácido esteárico.

Cada cápsula de 250 mg contém:
temozolomida..................................................................................................................................................250 mg

excipientes* q.s.p........................................................................................................... ..............................1 cápsula

* lactose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, ácido tartárico e ácido esteárico.

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INFORMAÇÕES AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Este medicamento é indicado no tratamento de pacientes com:

•

glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em adjuvância
posterior.

•

glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, recidivante ou progressivo
após terapia padrão.

A temozolomida também é indicada no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático em estágio

avançado.

O número necessário para tratar (NNT) para a temozolomida é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12 meses, 5,3 em 18

meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para sobrevivência, comparando a temozolomida vs
não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC 0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98
(95% IC 1,53, 2,56) em 18 meses. E 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado1
Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287) ou radioterapia

isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam temozolomida concomitante (75 mg/m2)
uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias).
Este esquema foi seguido por temozolomida em monoterapia (150 a 200 mg/m2) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de
28 dias durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle receberam
apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária durante os dois esquemas de
tratamento.  A  temozolomida  foi  utilizada  como  tratamento  de  resgate  nas  fases  de  acompanhamento  em  161
pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T
+ RT. O risco relativo (hazard ratio = HR) para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33  – 1,91) com
logrank p<0,0001 a favor do grupo da temozolomida. A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos ou mais
(26% vs 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida concomitante à radioterapia, seguida por
monoterapia com temozolomida no tratamento de pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticados,
proporcionou  melhora  da  sobrevida  global  estatisticamente  significativa  em  comparação  com  a  radioterapia
isoladamente.

Glioma maligno recorrente ou progressivo2, 3
Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após cirurgia e

radioterapia, se basearam em dois estudos clínicos. Um foi um estudo não comparativo em 138 pacientes (29%
receberam quimioterapia previamente) e o outro foi um estudo randomizado, ativamente controlado de
temozolomida e procarbazina em um total de 225 pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia
baseada em nitrosoureia).

Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de progressão (SLP) definida

por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não comparativo, a SLP em 6 meses foi
de 19%, o tempo para progressão livre de doença foi de 2,1 meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O
índice de resposta objetiva baseado nas imagens de ressonância magnética foi de 8%.

No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior para a

temozolomida do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente, qui-quadrado, p = 0,008) com sobrevida
livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente (log rank p = 0,0063). A sobrevida média
foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida e procarbazina, respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses a
fração de pacientes sobreviventes foi significativamente maior no grupo da temozolomida (60%) em comparação

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com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com quimioterapia prévia o benefício
foi apontado naqueles com estado de desempenho de Karnofsky [KPS] de 80 ou melhor.

Os dados sobre o tempo até a piora do quadro neurológico favoreceram a temozolomida em relação à procarbazina,

conforme os dados sobre o tempo até a piora do estado de desempenho (diminuição para KPS de < 70 ou uma
diminuição de, pelo menos, 30 pontos). Os tempos médios para progressão nesses resultados finais variaram de
0,7 a 2,1 meses, mais longos para a temozolomida do que para a procarbazina (log rank p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico4
Em um estudo de Fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da temozolomida oral no

tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva, a sobrevida livre de progressão em 6
meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão média foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6
meses. O índice de resposta, baseado na avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população com
intenção de tratar [ITT]. Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de eventos em 6 meses
para a população ITT foi de 44% com uma sobrevida livre de eventos de 4,6 meses, a qual foi semelhante aos
resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível quanto à histologia, os resultados de
eficácia foram semelhantes. A obtenção de resposta objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de
progressão foi fortemente associada com melhora ou manutenção da qualidade de vida.

Referências bibliográficas:

- Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly Diagnosed

Glioblastome Multiforme: A Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 - Section 11.4.1.1 Analysis of
Efficacy/Survival, pages 73-79.

- I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at

first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.

- C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH 52365) and

reference agent (procarbazine) in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse.
Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.

- C/I94-123. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma

at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinâmica
A temozolomida pertence ao grupo farmacoterapêutico dos agentes antineoplásicos – Outros agentes alquilantes.

A temozolomida é um triazeno, que é submetido a uma rápida conversão química em pH fisiológico à
monometiltriaceno-imidazol-carboxamida ativa (MTIC).

Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da alquilação na posição O6 da guanina,

ocorrendo também alquilação adicional na posição N7. Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem
posteriormente impliquem uma reparação anômala do adutor metílico.

Farmacocinética
A molécula da temozolomida é estável em pH ácido (< 5) e, portanto, pode ser administrada por via oral. A

temozolomida é rapidamente hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida
(MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo ainda mais rápido em pH alcalino.

Absorção
Após a administração oral em pacientes adultos a temozolomida é absorvida rápida e completamente, com picos

de concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo
com temozolomida marcada com C14, a média fecal de C14 após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção completa.

Distribuição

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A concentração plasmática de temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume aparente médio de

distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de temozolomida variou entre 0,35  – 0,63
L/kg e 0,35 – 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a meia-vida são
independentes da dose, têm coeficientes de variação muito baixos, são previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida
é  rapidamente  eliminada  e  não  se  acumula  no  plasma  após  múltiplas  doses  diárias.  Pacientes  pediátricos
apresentaram uma maior área sob a curva (ASC) para uma dose comparável (por m2 da área de superfície corpórea)
do que pacientes adultos.

Foi demonstrado que temozolomida apresenta baixa ligação protéica (12% a 16%) e, portanto, não se espera que

interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.

Metabolismo e Eliminação
As principais vias de eliminação da temozolomida do plasma foram as hidrólises não-enzimáticas a MTIC e

excreção renal da droga base. Após a administração oral, aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na
urina em 24 horas e o restante do C14 recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido
carboxílico de temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não-identificados.

O ácido carboxílico de temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua excreção renal responde

por menos que 3% da dose de temozolomida. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado
pela medida dos níveis de TMA não contribuiu significativamente para a eliminação plasmática de temozolomida;
assim, a eliminação de temozolomida não deve ser afetada em grau clinicamente significante pela interação com
medicamentos, e a administração de temozolomida não deve alterar o metabolismo de outros fármacos. A análise
da  população  baseada  em  dados  farmacocinéticos  de  temozolomida  revelou  que  a  depuração  plasmática  de
temozolomida foi independente da idade, função renal e hepática, consumo de tabaco ou uso de dexametasona,
proclorperazina,  fenitoína,  carbamazepina,  ondansetrona,  antagonistas  dos  receptores  H2,  ou  fenobarbital.  A
depuração  de  temozolomida  foi  significativamente  relacionada  ao  tamanho  do  corpo,  mais  precisamente  à
superfície corpórea.

Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi clinicamente significante comparada

à dos homens.

Em um estudo farmacocinético aberto e duplamente cruzado de temozolomida oral e injetável em pacientes com

tumores malignos primários do SNC, foi demonstrado que temozolomida pó liofilizado para injeção administrado
por  90  minutos  é  bioequivalente  quanto  à  Cmáx  e  ASC  de  temozolomida  e  MTIC  quando  comparado  a
temozolomida  cápsulas,  após  uma  dose  de  150  mg/m2.  Após  90  minutos  de  infusão  intravenosa,  a  média  dos
valores de Cmáx para temozolomida e MTIC foi 7,4 mcgg/mL e 320 ng/mL, respectivamente. A média dos valores
de ASC para temozolomida e MTIC foi 25 mcgg.h/mL e 1.004 mcgg•h/mL, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínica
O perfil toxicológico da temozolomida para administração intravenosa é comparável à da formulação oral

(cápsulas)  e  consistente  com  o  de  outros  agentes  anticancerígenos  comercializados.  Embora  a  formulação
intravenosa  tenha  produzido  irritação  no  local  de  aplicação,  tanto  em  coelhos  quanto  em  ratos,  a  irritação  foi
transitória e não associada a danos teciduais permanentes.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este  medicamento  é  contraindicado  para  uso  por  pacientes  com  histórico  de  hipersensibilidade  a  seus
componentes, bem como a pacientes  com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC), uma vez
que ambas as drogas são metabolizadas em MTIC.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes (ver item 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Uso durante a gravidez e lactação).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

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5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências
Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com temozolomida

administrada concomitante à radioterapia apresentaram um risco particular de desenvolvimento de pneumonia por
Pneumocystis  carinii.  Assim,  é  necessária  profilaxia  contra  pneumonia  por  Pneumocystis  carinii  para  todos  os
pacientes  recebendo  tratamento  prolongado  de  42  dias  de  temozolomida  concomitante  à  radioterapia  (em  um
período máximo de 49 dias).

Quando a temozolomida é administrada sob um regime de doses mais prolongado há uma grande possibilidade de

desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.

Adicionalmente, todos os pacientes recebendo temozolomida, particularmente aqueles recebendo esteróides,

devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por
Pneumocystis carinii.

Terapia antiemética: Náusea e vômito são muito comumente associados com temozolomida e, portanto, alguns

procedimentos são adotados:

Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
- é recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de temozolomida na fase concomitante; -

a profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante.

Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves (Grau 3 ou 4) podem

necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.

Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno progressivo ou

recorrente, ou melanoma maligno: Pacientes tratados com temozolomida podem ter mielossupressão, incluindo
pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal.
Em  alguns  casos,  a  exposição  a  medicamentos  concomitantes  associados  com  anemia  aplástica,  incluindo
carbamazepina, fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação. Antes da administração, devem-se
satisfazer aos seguintes parâmetros laboratoriais: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L e plaquetas
≥ 100 x 109/L. Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias depois da administração da primeira dose)
ou  dentro  de  48  horas  deste  dia  e  semanalmente,  até  se  obter  uma  CAN  que  tenha  ultrapassado  1,5  x  109/L  e
contagem de plaquetas que exceda 100 x 109/L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x 109/L ou a contagem
de plaquetas for < 50 x 109/L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50 mg/m2 no ciclo
seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m2 (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Efeito da função renal: A função renal determinada pela estimativa de creatinina depurada não afeta a depuração

da temozolomida.

Efeito da função hepática: Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de temozolomida foi

comparada a de parâmetros individuais da função hepática. Isto inclui albumina sérica e proteína total, bem como
indicadores de doenças hepatocelulares como fosfatase alcalina, ALAT, AST e bilirrubina. A farmacocinética da
temozolomida em pacientes com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2 de Child-Pugh) foi similar
à observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em pacientes com
insuficiência hepática grave. Com base na farmacocinética da temozolomida, não são necessárias reduções de dose
em paciente com insuficiência hepática leve a moderada.

Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal, em pacientes tratados com

temozolomida. Devem ser realizados testes de função hepática basal antes do início do tratamento. Em caso de
anormalidade,  os  médicos  deverão  avaliar  o  benefício/risco  antes  do  início  do  tratamento  com  temozolomida,
incluindo o  potencial  para  dano  hepático fatal.  Para  pacientes  em  um  ciclo  de  tratamento  de  42  dias,  testes  de
função hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função hepática devem
ser  realizados  após  cada  ciclo  de  tratamento.  Os  médicos  deverão  avaliar  o  benefício/risco  de  continuar  o
tratamento para pacientes com anormalidades significativas da função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer
várias semanas ou mais após o último tratamento com temozolomida.

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Além disto, foram reportados casos de hepatite devido a reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos

resultando  em  morte.  Os  pacientes  devem  ser  investigados  para  a  infecção  por  hepatite  B  antes  do  início  do
tratamento.  Pacientes  com  evidências  anteriores  de  infecção  por  hepatite  B  devem  ser  monitorados  para  sinais
clínicos e laboratoriais de hepatite ou de reativação de hepatite B durante e por alguns meses após o tratamento
com  temozolomida.  A  terapia  deverá  ser  descontinuada  para  pacientes  com  evidências  de  infecção  ativa  por
hepatite B.

Uso pediátrico: Não se dispõe de experiência clínica com o uso de temozolomida em crianças menores de 3 anos

de idade.

Uso em pacientes idosos: Em estudos clínicos o uso de temozolomida em pacientes idosos (acima de 70 anos)

parece aumentar o risco de neutropenia e trombocitopenia, se comparado com o uso em pacientes jovens.

Uso durante a gravidez e lactação:
Categoria D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Em  estudos  pré-clínicos  com  ratas  e  coelhas  que  receberam  150  mg/m2,  demonstrou-se  teratogenicidade  e/ou

toxicidade fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas.

A temozolomida somente deve ser usada durante a gravidez caso o benefício justificar o risco potencial ao feto. É

importante  aconselhar  as  mulheres  com  potencial  de  gravidez  que  evitem  engravidar  enquanto  estiverem
recebendo  temozolomida.  Caso  o  medicamento  seja  administrado  a  mulheres  grávidas,  elas  devem  ser
conscientizadas do risco potencial ao feto.

Não se sabe se a temozolomida é excretada no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre a descontinuação

do aleitamento ou de temozolomida em mães que estejam amamentando.

Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos adicionais no sistema

reprodutivo, incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em danos genéticos nas células germinativas (há
a  possibilidade  de  uma  mutação  nas  células  germinativas  que  pode  ser  transmitida  à  prole).  Considerando que
estudos  de  múltiplos  ciclos  indicaram  toxicidade  testicular,  deve  ser  utilizada  uma  contracepção  efetiva  por
homens e mulheres que estejam utilizando temozolomida.

Considerando que a temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial tumorigênico não é

inesperado. Isto é consistente com o que se tem observado com outros agentes alquilantes, incluindo aqueles que
produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral de temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e
não significativamente diferente quando comparado com outras drogas citotóxicas.

A cápsula de temozolomida não deve ser aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira com um copo de

água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado a evitar o contato do seu conteúdo com a pele ou
com as mucosas. Em caso de contato com o pó, as mãos devem ser lavadas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam temozolomida 150

mg/m2/dia  com  e  sem  tratamento  concomitante  com  ranitidina.  Nenhuma  alteração  na  farmacocinética  de
temozolomida  ou  MTIC  foi  observada  devido  à  ranitidina  e  a  aumento  no  pH  gástrico.  A  administração  de
temozolomida  com  alimentos  resultou  em  um  decréscimo  estatisticamente  significativo  de  33%  na  Cmáx,  um
atraso  no  Tmáx  e  um  pequeno,  mas  estatisticamente  significativo,  decréscimo  de  9%  na  ASC  (0-24).  Como  a
atividade de temozolomida está mais relacionada com a ASC do que com os picos de concentração, o efeito do
alimento não tem relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína,
carbamazepina,  ondansetrona,  antagonistas  de  receptores  H2  ou  fenobarbital  não  altera  a  depuração  de

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temozolomida. A administração concomitante com ácido valpróico está associada a uma redução pequena, mas
estatisticamente significativa, na depuração da temozolomida.

O uso de temozolomida em associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a probabilidade de

ocorrência de mielossupressão.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de 5 mg são de cor verde, as de 20 mg são de cor amarela, as de 100 mg são de cor rosa, as de 140 mg

são de cor azul, as de 180 mg são de cor laranja e marrom e as de 250 mg são inteiramente brancas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A temozolomida deve ser prescrita por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado
A temozolomida é administrada em combinação com radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6

ciclos de temozolomida em monoterapia. A dose mínima diária é de 75 mg/m2 e a dose máxima pode chegar a 200
mg/m2 de superfície corporal.

Fase concomitante
Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a temozolomida deve ser administrada por via

oral na dose de 75 mg/m2 ao dia por 6 semanas (42 dias), concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados
em 30 frações) seguida de administração adjuvante de temozolomida por 6 ciclos. Não é recomendada a redução
da dose; entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do paciente.
O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado durante os 42 dias até 49 dias, caso todas as
seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; contagem de plaquetas ≥
100 x 109/L; toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para
alopecia, náusea e vômitos). Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente.
O tratamento com a temozolomida deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de
acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.

Tabela 1: Interrupção ou descontinuação da administração de temozolomida durante tratamento

concomitante de temozolomida com radioterapia

Toxicidade

Interrupção da temozolomida(a)

Descontinuação da

temozolomida

Contagem absoluta de

neutrófilos

≥ 0,5 e < 1,5 x 109 /L

< 0,5 x 109/L

Contagem de plaquetas

≥ 10 e < 100 x 109/L

< 10 x 109/L

Toxicidade não-hematológica

CTC (exceto para alopecia,

náusea e vômito)

Grau 2 CTC

Grau 3 e 4 CTC

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(a) O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado quando todas as seguintes condições

forem preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L e contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L,
toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea

e vômitos).

CTC = Critério de Toxicidade Comum

Fase adjuvante
Quatro semanas após completar a Fase temozolomida + radioterapia, a temozolomida deve ser administrada por 6

ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1 (adjuvante) é de 150 mg/m2 uma vez ao dia por
5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m2, se
toxicidade  não-hematológica  pelos  Critérios  Comuns  de  Toxicidade  para  o  Ciclo  1  for  Grau  ≤  2  (exceto  para
alopecia, náusea e vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for ≥ 1,5 X 109/L e contagem de plaquetas
for ≥ 100 X 109/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos ciclos subsequentes.
A  dose  permanece  em  200  mg/m2  por  dia  nos  primeiros  5  dias  de  cada  ciclo  subsequente,  exceto  se  ocorrer
toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante poderá ser adotada conforme as  Tabelas 2 e 3. Durante o
tratamento,  um  hemograma  completo  deverá  ser  realizado  no  dia  22  (21  dias  após  a  primeira  dose  de
temozolomida). A dose de temozolomida poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.

Tabela 2: Níveis de dosagem de temozolomida para o tratamento adjuvante

Nível da dose

Dose (mg/m2/dia)

Comentário

-1

100

Redução para toxicidade prévia

150

Dose durante o Ciclo 1

200

Dose durante os Ciclos 2-6 na

ausência de toxicidade

Tabela 3: Redução ou descontinuação da dose de temozolomida durante o tratamento adjuvante

Toxicidade

Redução de temozolomida por 1

nível de dose(a)

Descontinuar a temozolomida

Contagem absoluta de neutrófilos

< 1 x 109/ L

(b)

Contagem de plaquetas

< 50 x 109/ L

(b)

Toxicidade não-hematológica

CTC (exceto para alopecia,

náusea e vômito)

Grau 3 CTC

Grau 4 CTC (b)

(a) Os níveis da dose de temozolomida estão listados na Tabela 2.
(b) A temozolomida deverá ser descontinuado, se for necessária a redução da dose para < 100 mg/m2 ou caso

ocorra toxicidade não-hematológica Grau 3 (exceto alopecia, náusea e vômito) após a redução da dose. CTC
= Critério de Toxicidade Comum

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, a temozolomida deve ser administrada na dose de

200 mg/m2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para os pacientes anteriormente tratados com
quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2 uma vez ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2
diariamente, contanto que a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 109/L e de plaquetas ≥ 100 x
109/L no dia 1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para temozolomida deverá ser baseada na toxicidade
conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.

Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo:

temozolomida_Cap_Dura_VPS_V1

VERSÃO 01 - Esta versão altera a VERSÃO 00

Em pacientes com idade ≥ 3 anos, a temozolomida deve ser administrada na dose de 200 mg/m2, uma vez ao dia,

durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente tratados com quimioterapia devem
receber uma dose inicial de 150 mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m2, uma vez ao
dia, nos 5 dias no ciclo seguinte, se não for observada toxicidade hematológica.

As cápsulas de temozolomida podem ser ingeridas independentemente da alimentação; entretanto, a administração

uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um antiemético pode ser administrado antes ou
depois de temozolomida (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

Duração do tratamento
O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.

Conduta em caso de esquecimento
O paciente deve ser instruído a tomar a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não devendo

tomar dose dupla em um mesmo dia.

Se ocorrer vômito após a dose administrada, não se deve administrar uma segunda dose no mesmo dia.

Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com temozolomida cápsulas

Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:

A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não determinada durante

os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado durante as fases de
tratamento concomitante e adjuvante.

Tabela 4: temozolomida e radioterapia:

Eventos que surgiram durante o tratamento nas fases concomitante e adjuvante de tratamento

Muito comum (≥ 1/10); Comum (> 1/100, < 1/10); Incomum (> 1/1000, < 1/100)

Sistema Corporal

Fase concomitante

(temozolomida + Radioterapia) n

= 288*

Fase adjuvante n = 224

Infecções e infestações

Comum:

Candidíase  oral,  herpes  simples,
infecção,

faringite,

feridas

infectadas

Candidíase oral, infecção

Incomum:

Herpes simples ou zóster,
sintomas gripais

Distúrbios sanguíneos e do

sistema linfático

Comum:

Leucopenia, linfopenia,
neutropenia, trombocitopenia

Anemia,

neutropenia

febril,

leucopenia, trombocitopenia

temozolomida_Cap_Dura_VPS_V1

VERSÃO 01 - Esta versão altera a VERSÃO 00

Incomum:

Anemia, neutropenia febril

Linfopenia, petéquias

Distúrbios endócrinos

Incomum:

Síndrome de Cushing

Distúrbios metabólicos e

nutricionais

Muito comum:

Anorexia

Comum:

Hiperglicemia, perda de peso

Perda de peso

Incomum:

Hipocalemia,  aumento  da  fosfatase
alcalina, aumento do peso

Hiperglicemia, aumento do peso

Distúrbios psiquiátricos

Comum:

Ansiedade, labilidade emocional,
insônia

Ansiedade,  depressão,  labilidade
emocional, insônia

Incomum:

Agitação,

apatia,

alterações

comportamentais, depressão,
alucinação

Alucinação, amnésia

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum:

Cefaleia

Cefaleia, convulsão

Comum:

Tontura,

afasia,

alteração

equilíbrio,

dificuldade

concentração, confusão, perda da
consciência, convulsão, dificuldade
de

memorização,

neuropatia,

parestesia, sonolência, distúrbios da
fala, tremores

Tontura, afasia, alteração no
equilíbrio,

dificuldade

concentração, confusão, disfagia,
hemiparesia,

dificuldade

memorização,

distúrbios

neurológicos,

neuropatia,

neuropatia  periférica,  parestesia,
sonolência,  distúrbios  da  fala,
tremores

Incomum:

Ataxia, dificuldade de cognição,
disfagia, distúrbios extrapiramidais,
marcha

anormal,

hemiparesia,

hiperestesia, hipoestesia, desordens
neurológicas, neuropatia periférica,
epilepsia

Ataxia, coordenação anormal,
marcha

anormal,

hemiplegia,

hiperestesia, distúrbio sensorial.

temozolomida_Cap_Dura_VPS_V1

VERSÃO 01 - Esta versão altera a VERSÃO 00

Distúrbios oftálmicos

Comum:

Visão turva

Visão  turva,  diplopia,  defeito  do
campo visual

Incomum:

Dor ocular, hemiopia, distúrbio
visual, redução na acuidade visual,
defeito do campo visual

Dor ocular, olho seco, redução na
acuidade visual

Distúrbios do ouvido e do

labirinto

Comum:

Dificuldade na audição

Dificuldade na audição, tinido

Incomum:

Otalgia, hiperacusia, tinido, otite
média

Surdez, otalgia, vertigem

Distúrbios cardíacos

Incomum:

Palpitação

Alterações Vasculares

Comum:

Edema, edema de membro inferior,
hemorragia

Edema de membro inferior,
hemorragia,

trombose

venosa

profunda

Incomum:

Hipertensão, hemorragia cerebral

Edema, edema periférico, embolia
pulmonar

Distúrbios pulmonares,

torácicos e do mediastino

Comum:

Tosse, dispneia

Incomum:

Pneumonia,

infecção

trato respiratório

superior,

congestão nasal

Pneumonia, sinusite, infecção do
trato

respiratório

superior,

bronquite

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum:

Constipação, náusea, vômito

Comum:

Dor  abdominal,  diarreia,  dispepsia,
disfagia, estomatite

Diarreia,  dispepsia,  disfagia,  boca
seca, estomatite

temozolomida_Cap_Dura_VPS_V1

VERSÃO 01 - Esta versão altera a VERSÃO 00

Incomum:

Distensão

abdominal,

incontinência

fecal,

transtorno gastrintestinal,

gastroenterite,

hemorroidas

Distúrbios cutâneos e do tecido

subcutâneo

Muito comum:

Alopecia, exantema

Comum:

Dermatite,

pele

seca,

eritema, prurido

Pele seca, prurido

Incomum:

Reação de

fotossensibilidade,

pigmentação anormal, esfoliação da
pele

Eritema, pigmentação anormal,
aumento da transpiração

Distúrbios musculoesqueléticos

e do tecido conjuntivo

Comum:

Artralgia, fraqueza muscular

Artralgia, dor musculoesquelética,
mialgia, fraqueza muscular

Incomum:

Dor

nas

costas,

dor

musculoesquelética,

mialgia,

miopatia

Dor nas costas, miopatia

Distúrbios renais e urinários

Comum:

Micção frequente, incontinência
urinária

Incontinência urinária

Incomum:

Disúria

Distúrbios do sistema

reprodutivo e das mamas

Incomum:

Impotência

Amenorreia,

dor

mamária,

menorragia, hemorragia vaginal,
vaginite

Distúrbios gerais e no local da

administração

Muito comum:

Fadiga

temozolomida_Cap_Dura_VPS_V1

VERSÃO 01 - Esta versão altera a VERSÃO 00

Comum:

Febre,  dor,  reação  alérgica,  lesão
por  radioterapia,  edema  de  face,
distúrbio do paladar

Febre,  dor,  reação  alérgica,  lesão
por  radioterapia,  distorção  do
paladar

Incomum:

Eritema,  rubor,  agravamento  da
astenia,  calafrios,  alteração  da
coloração da língua, parosmia, sede

Agravamento da astenia, dor,
calafrios,

alteração

dentária,

edema facial, perversão do paladar

Investigação

Comum:

Aumento de TGPs

Incomum:

Aumento de Gama-GT, aumento
das enzimas hepáticas, aumento de
TGOs

(*) Um paciente que foi randomizado para receber apenas RT, recebeu temozolomida + RT

Resultados Laboratoriais: Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que sabidamente são

toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo temozolomida. Quando as
anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante
foram constantes, observou-se anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos,
em 8% dos pacientes.

Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram observadas em 14%

dos pacientes que receberam temozolomida.

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequência foram distúrbios gastrintestinais,

principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral, considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado)
e tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência
de náuseas e vômitos graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento
adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia, neutropenia, leucopenia,
linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e ocorreu mais frequentemente nos primeiros
ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a
28) e recuperação rápida (geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência de mielossupressão cumulativa
foi observada.

Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e cefaleia (14%).

Também foram relatadas: anorexia (11%), diarreia (8%), erupção cutânea, febre, astenia e sonolência (6% cada
um). Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de frequência: dor abdominal, dor, tontura, perda de
peso, dispneia, alopecia, rigidez, prurido, mal-estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.

Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e 169 homens para

os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110 mulheres e 174 homens para os
quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices
mais elevados de neutropenia Grau 4 (CAN < 500 células/mcgL), 12% versus 5%, e trombocitopenia (< 20.000
células/mcgL), 9% versus 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos
com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e a trombocitopenia
Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia.

temozolomida_Cap_Dura_VPS_V1

VERSÃO 01 - Esta versão altera a VERSÃO 00

Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a neutropenia Grau

4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4 em 1% das mulheres vs 0% dos
homens no primeiro ciclo da terapia.

Pós-comercialização de temozolomida
Durante a comercialização de temozolomida, foram relatados muito raramente casos de eritema multiforme,

necrólise  epidérmica  tóxica,  síndrome  de  Stevens-Johnson  e  reações  alérgicas,  incluindo  anafilaxia.  Casos  de
hepatotoxicidade,  incluindo  elevações  de  enzimas  hepáticas,  hiperbilirrubinemia,  colestase  e  hepatite  foram
relatados. Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal (ver item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Foram reportados, casos raros de infecções oportunistas incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) e

infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram reportados casos de reativação de
infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com desfechos fatais (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES). Casos de encefalite por herpes simplex, incluindo casos com desfechos fatais, também foram
reportados. Casos de pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente.
Casos muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia mielóide também
foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, foi relatada, e em alguns casos
resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido também tem sido relatado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose total por ciclo) foram avaliadas clinicamente em pacientes. A

toxicidade hematológica foi dose-limitante e relatada em algumas doses; porém, espera-se que seja mais grave em
doses mais elevadas. Foi administrada a um paciente uma superdose de 10.000 mg/dia em um único ciclo, durante
5 dias, e os eventos adversos relatados foram: pancitopenia, pirexia, falência múltipla dos órgãos e óbito. Há relatos
de pacientes que foram submetidos a mais de 5 dias de tratamento (acima de 64 dias) cujos eventos adversos
relatados incluíram supressão da medula óssea, com ou sem infecção, que, em alguns casos, foi grave e prolongada,
e resultou em óbito. Em caso de superdose, é necessária avaliação hematológica. Medidas de suporte devem ser
providenciadas, se necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1275
Farm. Resp. subst: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, Km 35,6 - Itapevi – SP

Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

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20/08/2019 2015187190 Inclusão Inicial de

Texto de Bula -

RDC 60/12

VP/VPS

5 mg, 20 mg, 100 mg, 140

mg, 180 mg e 250 mg

Não aplicável

Não

aplicável

10452 -

GENÉRICO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

9. Reações Adversas

VPS

5 mg, 20 mg, 100 mg, 140

mg, 180 mg e 250 mg