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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Vast®

atorvastatina cálcica

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 10 mg, 20 mg ou 40 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

10 mg e 20 mg - USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

40 mg - USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:
atorvastatina cálcica *..................................................................10,36 mg
excipientes**.............................................. q.s.p. 1 comprimido revestido
* Cada 10,36 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 10 mg de atorvastatina base.
** Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol, polissorbato 80,
celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:
atorvastatina cálcica *..................................................................20,72 mg
excipientes**.............................................. q.s.p. 1 comprimido revestido
* Cada 20,72 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 20 mg de atorvastatina base.
** Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol, polissorbato 80,
celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 40 mg contém:
atorvastatina cálcica *..................................................................41,44 mg
excipientes**.............................................. q.s.p. 1 comprimido revestido
* Cada 41,44 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 40 mg de atorvastatina base.
** Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol, polissorbato 80,
celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Vast® (atorvastatina cálcica) comprimidos revestidos é indicado como um adjunto à dieta para o tratamento de pacientes com
níveis elevados de colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (apo B) e triglicérides
(TG), para aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária
(hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não familiar), hiperlipidemia combinada (mista) (Fredrickson tipos IIa e IIb),
níveis elevados de triglicérides séricos (Fredrickson tipo IV) e para pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo
III) que não respondem de forma adequada à dieta. Vast® (atorvastatina cálcica) também é indicado para a redução do colesterol

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total e da lipoproteína de baixa densidade em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, quando a resposta à
dieta e outras medidas não farmacológicas forem inadequadas.
Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dislipidemia, Vast® (atorvastatina cálcica) está indicado na síndrome coronária
aguda (angina instável e infarto do miocárdio não transmural – sem onda Q) para a prevenção secundária do risco combinado
de morte, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca e re-hospitalização de pacientes com angina do peito.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: Em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular (DCV) e com
ou  sem  dislipidemia,  porém  com  múltiplos  fatores  de  risco  para  doença  coronariana  (DAC)  como  tabagismo,  hipertensão,
diabetes, baixo nível de HDL-C ou história familiar de doença coronariana precoce, Vast® (atorvastatina cálcica) está indicado
para redução do risco de doença coronariana fatal e infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos
de  revascularização  e  angina  do  peito.  Em  pacientes  com  doença  cardíaca  coronariana  clinicamente  evidente,  Vast®
(atorvastatina cálcica) é indicado para redução do risco de: infarto do miocárdio não fatal; acidente vascular cerebral fatal e não
fatal; procedimentos de revascularização; hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC); angina.

Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos): Vast® (atorvastatina cálcica) também é indicado como um adjuvante à dieta de redução
dos níveis de CT, LDL-C e Apo B em meninas pós-menarca e meninos, entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar
heterozigótica se, após a realização de um teste adequado de terapia dietética, os níveis de LDL-C continuarem ≥ 190 mg/dL
ou ≥ 160 mg/dL e houver um histórico familiar positivo para doença cardiovascular (DCV) prematura, ou presença de 2 ou
mais fatores de risco cardiovascular no paciente pediátrico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Aterosclerose:  no  estudo  de  Reversão  da  Aterosclerose  com  Terapia  Hipolipemiante  Intensiva  (REVERSAL),  o  efeito  da
atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultrassom intravascular (USIV), durante
a angiografia, em pacientes com doença arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado,
o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal e após 18 meses. No grupo tratado com a atorvastatina (n = 253), a
mudança média percentual observada no volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando comparado ao período
basal,  foi  -0,4%  (p  =  0,98)  no  grupo  da  atorvastatina,  e  +2,7%  (p  =  0,001)  no  grupo  da  pravastatina  (n  =  249).  Quando
comparados aos da pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significantes (p = 0,02).

No grupo da atorvastatina, o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) quando comparado
ao período basal de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de
2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) quando comparado ao período basal de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26), (p < 0,0001).
A atorvastatina também reduziu significativamente a média do CT em 34,1% (pravastatina: -18,4%, p < 0,0001), os níveis
médios de TG em 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009) e a média de apolipoproteína B em 39,1% (pravastatina: -22,0%, p <
0,0001). A atorvastatina aumentou o HDL-C em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS). Houve uma redução média de 36,4% na
proteína  C-reativa  (PCR)  no  grupo  da  atorvastatina,  comparado  com  uma  redução  de  5,2%  no  grupo  da  pravastatina  (p  <
0,0001). O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foi comparável.

AVC  recorrente:  no  estudo  de  Prevenção  do  AVC  pela  Redução  Agressiva  nos  Níveis  de  Colesterol  (SPARCL  –  Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da atorvastatina 80 mg diários ou placebo sobre o AVC
foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses
e sem histórico de doença arterial coronária (DAC). Os pacientes eram 60% homens, de 21 a 92 anos de idade (idade média de
63 anos) e tinham um baseline médio de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o
tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de
4,9 anos.

A atorvastatina 80 mg reduziu o risco do desfecho primário de AVC fatal e não fatal em 15% ([hazard ratio (HR)] 0,85; IC
95%, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p = 0,03 após ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A
atorvastatina 80 mg reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p =
0,006), qualquer evento de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p < 0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC
95%, 0,44-0,74; p < 0,001).

Em uma análise post-hoc, a atorvastatina 80 mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%,
p = 0,01) e aumentou a incidência de AVC hemorrágico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p = 0,02) comparado ao placebo.
A incidência de AVC hemorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs. 18 de placebo). A redução do risco
de eventos cardiovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes
que  entraram  no  estudo  com  AVC  hemorrágico  e  apresentaram  AVC  hemorrágico  recorrente  (7  de  atorvastatina  vs.  2  de
placebo), onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício.

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Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vs. 311 de
placebo) e poucos eventos de DAC (123 de atorvastatina vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de
tratamento (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foi similar
entre os grupos de tratamento.

Hipercolesterolemia  Familiar  Heterozigótica  em  Pacientes  Pediátricos:  em  um  estudo  clínico  duplo-cego,  placebo-
controlado, seguido de uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades variando entre 10 e 17 anos
(média  de  idade  de  14,1  anos),  com  hipercolesterolemia  familiar  heterozigótica  ou  hipercolesterolemia  grave,  foram
randomizados para atorvastatina (n = 140) ou placebo (n = 47) por 26 semanas e em seguida todos receberam atorvastatina
durante 26 semanas. Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor basal de LDL-C ≥ 190 mg/dL ou; um valor basal de
LDL-C  ≥  160  mg/dL  e  histórico  familiar  positivo  de  hipercolesterolemia  familiar  ou  doença  cardiovascular  prematura
documentada em parentes de primeiro ou segundo grau. O valor basal médio de LDL-C foi de 218,6 mg/dL (variando entre
138,5 e 385,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina comparado a 230,0 mg/dL (variando entre 160,0 e 324,5 mg/dL) no grupo do
placebo. A dosagem de atorvastatina (uma vez ao dia) foi de 10 mg para as primeiras 4 semanas e aumentada para 20 mg se o
nível de LDL-C fosse > 130 mg/dL. O número de pacientes tratados com atorvastatina que necessitaram de aumento de dose
para 20 mg após 4 semanas durante a fase duplo-cega foi de 78 (55,7%). A atorvastatina diminuiu significantemente os níveis
plasmáticos de CT, LDL-C, triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega (vide Tabela 1).

TABELA 1

Efeitos da redução de lipídeos da atorvastatina em meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar

heterozigótica ou hipercolesterolemia grave

(Mudança percentual média desde o valor basal ao endpoint na população com intenção de tratamento)

Dosagem

LDL-C

HDL-C

Triglicérides

Apo B

Placebo

-1,5

-0,4

-1,9

1,0

0,7

Atorvastatina

140

-31,4

-39,6

2,8

-12,0

-34,0

CT = colesterol total, LDL-C = lipoproteína de baixa densidade, HDL-C = lipoproteína de alta densidade, TG = triglicérides.

O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7 mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina em
comparação a 228,5 mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0 mg/dL) no grupo placebo durante as 26 semanas da fase duplo-cega.

Nesse  estudo  controlado  limitado  não  foi  observado  qualquer  efeito  no  crescimento  ou  maturação  sexual  em  meninos  ou
alteração  na  duração  do  ciclo  menstrual  em  meninas.  A  atorvastatina  não  foi  avaliada  em  estudos  clínicos  controlados
envolvendo pacientes pré-púberes ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20
mg não foram avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A eficácia de longo prazo da terapia com atorvastatina
durante a infância para a redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e IIb): a dose
inicial recomendada dos comprimidos de atorvastatina cálcica é de 10 mg ou 20 mg, uma vez ao dia. Pacientes que precisam
de uma grande redução no LDL-C (mais do que 45%) podem ser iniciados com 40 mg, uma vez ao dia. A taxa de dosagem dos
comprimidos de atorvastatina de cálcio é de 10 mg a 80 mg, uma vez ao dia. Os comprimidos de atorvastatina cálcica podem
ser administrados como dose única a qualquer momento do dia, com ou sem alimento. A dose inicial de atorvastatina cálcica
deve ser individualizada de acordo com as características do paciente, assim como o objetivo da terapia e resposta (vide guias
NCEP vigentes). Após iniciação e/ou na titulação dos comprimidos de atorvastatina cálcica, os níveis de lipídeo devem ser
analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dosagem ajustada de acordo com a necessidade do paciente.

A atorvastatina reduz o CT, LDL-C, VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia
e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre normalmente em
quatro semanas, mantendo-se durante a terapia.

Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi
administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo B e triglicérides. A partir de 2
estudos dose-resposta em pacientes com hipercolesterolemia primária foram obtidos os seguintes resultados para placebo (n =
21), atorvastatina 10 mg (n = 22), 20 mg (n = 20), 40 mg (n = 21) e 80 mg (n = 23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -
37%, -45%. LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%, -50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%,
-29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%, 9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.

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Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados,
as mudanças percentuais médias (25º e 75º percentil) do valor basal de HDL-C para atorvastatina 10, 20, 40 e 80 mg foram 6,4
(variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15),
respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT, LDL-
C, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C.

Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV): a resposta à utilização de atorvastatina em 64 pacientes com hipertrigliceridemia
isolada tratados em vários estudos clínicos está na Tabela 1. Para os pacientes tratados com atorvastatina, o valor basal médio
(mín.; máx.) de triglicérides foi de 565 (variando entre 267 e 1502).

Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de triglicérides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir do

valor basal

Placebo

(n = 12)

atorvastatina 10 mg

(n = 37)

atorvastatina 20 mg

(n = 13)

atorvastatina 80 mg

(n = 14)

Triglicérides

-12,4 (-36,6;

82,7)

-41,0 (-76,2; 49,4)

-38,7 (-62,7; 29,5)

-51,8 (-82,8; 41,3)

-2,3 (-15,5; 24,4)

-28,2 (-44,9; -6,8)

-34,9 (-49,6; -15,2)

-44,4 (-63,5; -3,8)

LDL-C

3,6 (-31,3; 31,6)

-26,5 (-57,7; 9,8)

-30,4 (-53,9; 0,3)

-40,5 (-60,6; -13,8)

HDL-C

3,8 (-18,6; 13,4)

13,8 (-9,7; 61,5)

11,0 (-3,2; 25,2)

7,5 (-10,8; 37,2)

VLDL-C

-1,0 (-31,9; 53,2)

-48,8 (-85,8; 57,3)

-44,6 (-62,2; -10,8)

-62,0 (-88,2; 37,6)

Não HDL-C

-2,8 (-17,6; 30,0)

-33,0 (-52,1; -13,3)

-42,7 (-53,7; -17,4)

-51,5 (-72,9; -4,3)

Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III): resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes (genótipos 14 apo
E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III).

Tabela 2 - Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)

Alteração Média em % (mín., máx.)

Média (mín., máx.)

Basal (mg/dL)

atorvastatina 10 mg

atorvastatina 80 mg

442 (225; 1.320)

-37 (-85; 17)

-58 (-90; -31)

Triglicérides

678 (273; 5.990)

-39 (-92; -8)

-53 (-95; -30)

IDL-C + VLDL-C

215 (111; 613)

-32 (-76; 9)

-63 (-90; -8)

Não HDL-C

411 (218; 1.272)

-43 (-87; -19)

-64 (-92; -36

)

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: a dose inicial recomendada dos comprimidos de atorvastatina em pacientes
com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10 mg a 80 mg diariamente. Os comprimidos de atorvastatina cálcica
devem ser usados como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aferese LDL) nestes pacientes
ou se tais tratamentos não estão disponíveis.

Em  um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando  entre  6  e 37  anos  com  hipercolesterolemia familiar
homozigótica  receberam  doses  diárias  de 20  a 80  mg de  atorvastatina.  A média  de redução  do  LDL-C  no  estudo  foi  de
18%.  Vinte  e cinco  pacientes  apresentaram  uma redução média  de  LDL-C  de  20%  (variando entre  7  e  53%,  média  de
24%);  os  4  pacientes restantes tiveram aumentos  de 7% a 24% no LDL-C.

Uso  em Síndrome Isquêmica Aguda:  no estudo  clínico  “Redução  da Isquemia  Miocárdica  através  da Redução Intensiva
dos  Níveis  de  Colesterol”,  mais  conhecido  como  estudo  MIRACL  (Myocardial  Ischemia  Reduction  with  Aggressive
Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com atorvastatina em eventos isquêmicos e sobre  a mortalidade
total.  Nesse  estudo  multicêntrico,  randomizado,  duplo-cego,  placebo-controlado,  foram  avaliados  3.086  pacientes  com
síndromes coronárias agudas, angina instável ou  infarto do miocárdio  não  transmural  (infarto  sem  onda  Q).  Os  pacientes
foram  tratados  com  procedimentos  convencionais,  incluindo  dieta  alimentar  mais  atorvastatina  80  mg  ou  placebo,
administrado diariamente,  por um período  médio de  tratamento de  16  semanas. Os  níveis  finais  de  LDL-C,  CT,  HDL-C  e
triglicérides foram  72 mg/dL;  147 mg/dL;  48 mg/dL  e  139 mg/dL,  respectivamente, no  grupo  tratado  com  atorvastatina, e
135 mg/dL;  217 mg/dL;  46 mg/dL  e  187  mg/dL,  respectivamente, no grupo utilizando placebo. A atorvastatina  reduziu
significantemente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura  1)  em  16%.  O  risco  de  re-hospitalização para  angina  do
peito com evidências  documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%.  A atorvastatina reduziu
o risco de morte e  eventos isquêmicos de  forma  igual  e  consistente em  todos  os  valores  de  LDL-C  basais.  Além  disso,
reduziu  o  risco  de morte  e  eventos isquêmicos tanto  em  pacientes  com  infarto  do  miocárdio não  transmural (infarto  sem
onda  Q) como  em pacientes  com angina  instável,  em homens  e em mulheres  e em pacientes  com idade  ≤ 65 anos  e > 65
anos.

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Figura  1. Tempo até o primeiro  evento isquêmico  ou morte.

Prevenção de  Complicações Cardiovasculares: no  estudo  Anglo-Scandinavian  Cardiac  Outcomes  Trial  Lipid Lowering
Arm  (ASCOT-LLA), o  efeito  da  atorvastatina na  doença coronária fatal  e  não  fatal  foi  avaliada em 10.305  pacientes
hipertensos  de 40 a 80 anos  de idade  (média  de  idade  de  63  anos),  sem  histórico  de infarto  do  miocárdio e com  níveis
de  triglicérides  <  6,5  mmol/L  (251  mg/dL).  Além  disso, todos os pacientes  apresentavam pelo  menos  3  outros  fatores de
risco cardiovasculares (CV): sexo masculino, idade > 55 anos, tabagismo, diabetes, história de cardiopatia congênita em um
parente de primeiro grau, CT:HDL > 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, acidente vascular cerebral
prévio, anormalidade específica em ECG, proteinúria/albuminúria. Neste  estudo  duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes
foram tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 mmHg para  não diabéticos e  < 130/80 mmHg  para
diabéticos) e alocados para receber atorvastatina 10 mg/dia (n = 5.168) ou placebo (n = 5.137). Considerando que o resultado
do  tratamento  com  a atorvastatina  em  comparação ao  placebo  excedeu  o  limiar  de  significância, em uma  análise  interina
dos  dados,  o braço  de redução  lipídica  foi  encerrado  precocemente  (ASCOT-LLA) com  3,3 anos de seguimento  ao invés
de  5  anos,  como  originalmente  planejado. Além disso, a pressão arterial foi bem controlada e semelhante em pacientes
designados para atorvastatina e placebo. Essas alterações persistiram durante todo o período de tratamento.

A atorvastatina reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos:

Eventos

Redução
do risco
(%)

No. de
eventos
(atorvastati
na vs.
placebo)

valor-p

Eventos coronarianos (insuficiência cardíaca congestiva fatal
mais IM não fatal)

36%

100 vs. 154

0,0005

Total de eventos cardiovasculares e procedimentos de
revascularização

20%

389 vs. 483

0,0008

Total de eventos coronários

29%

178 vs. 247

0,0006

AVC fatal e não fatal*

26%

89 vs. 119

0,0332

a Doença coronária.

b Infarto do miocárdio.
* Embora a redução de AVC fatal e não fatal não tenha alcançado o nível de significância predefinido (p = 0,01), foi observada
uma tendência favorável à redução de 26% do risco relativo.

A mortalidade  total e a mortalidade  cardiovascular não foram reduzidas  de forma significativa,  apesar de ter sido observada
uma tendência  favorável.

No  Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o  efeito da  atorvastatina na  doença cardiovascular fatal  ou não
fatal  foi  avaliada  em 2.838  pacientes  com  diabetes  tipo  2,  com  idade  entre  40  e 75  anos,  sem  história prévia  de  doença
cardiovascular e  com  LDL  ≤  4,14  mmol/L  (160  mg/dL) e  triglicérides ≤  6,78  mmol/L (600 mg/dL). Além disso, todos os
pacientes  tinham  pelo  menos  mais  um  fator  dos  seguintes  fatores  de  risco  cardiovascular:  hipertensão,  tabagismo,
retinoplastia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.
Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado,  os  pacientes foram  tratados com  atorvastatina 10
mg uma vez ao dia (n = 1.428) ou com placebo  (n = 1.410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.

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Uma vez  que  o  efeito do  tratamento  com  atorvastatina  sobre o  endpoint primário preencheu as  regras pré-definidas  de
eficácia  para  a interrupção do estudo,  o CARDS  foi terminado  2 anos  antes  do esperado.

O efeito da  atorvastatina na  redução  dos  riscos  absoluto e relativo  foi  o  seguinte:

Eventos

Redução do
Risco Relativo
(%)

No de Eventos
(atorvastatina vs.
placebo)

valor-p

Principais eventos
cardiovasculares [infarto agudo
do miocárdio (IAM) fatal e não
fatal, infarto do miocárdio (IM)
silencioso, morte por doença
arterial coronariana transluminal
percutânea (PTCA),
revascularização AVC]

37%

83 vs. 127

0,0010

IM (IAM fatal e não fatal, IM
silencioso)

42%

38 vs. 64

0,0070

AVC (fatal e não fatal)

48%

21 vs. 39

0,0163

IAM = infarto agudo do miocárdio; RVM = revascularização do miocárdio; DAC = doença arterial coronariana; IM =
infarto do miocárdio; PTCA = angioplastia coronária transluminal percutânea.

Não houve evidência de uma diferença no efeito do tratamento do paciente por sexo, idade ou nível de LDL-C da linha de
base. Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no braço tratado) foi
observada  com  uma  significância  estatística  limítrofe  (p  =  0,0592).  A  incidência  geral  dos  eventos  adversos  ou  eventos
adversos sérios foi similar entre os grupos sob tratamento.

Prevenção  Secundária  de  Eventos  Cardiovasculares:  no  estudo  Tratamento  até  Novas  Metas  mais  conhecido  como
Treating to  New  Targets (TNT), o  efeito  de  atorvastatina cálcica  80  mg/dia  vs.  atorvastatina cálcica  10 mg/dia na redução
de eventos  cardiovasculares  foi avaliado  em 10.001  indivíduos  (94%  de raça branca,  81%  de sexo  masculino,  38%  ≥  65
anos  de  idade)  com  doença  cardíaca  coronariana clinicamente evidente que  tinham atingido a meta de LDL-C  < 130 mg/dL
após completarem o período de introdução de 8 semanas com atorvastatina cálcica 10 mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos
foram  randomizados  para  receber  10  mg/dia  ou 80  mg/dia  de  atorvastatina cálcica  e  acompanhados  por  uma  duração
mediana  de  4,9  anos.  O  endpoint  primário foi  o  tempo  até  a primeira  ocorrência  de  qualquer  um  dos  seguintes  eventos
cardiovasculares importantes:  óbito em decorrência  de  insuficiência  cardíaca  congestiva,  infarto  do  miocárdio  não  fatal,
parada  cardíaca  ressuscitada  e  acidente  vascular  cerebral  fatal  e  não  fatal.  Os  níveis  médios  de  LDL-C,  colesterol  total,
triglicérides e colesterol  não-  HDL  e  HDL  na  semana  12  foram  de  73  mg/dL,  145  mg/dL,  128  mg/dL,  98  mg/dL  e  47
mg/dL, respectivamente,  durante  o  tratamento  com  80 mg  de  atorvastatina cálcica  e  99  mg/dL,  177  mg/dL,  152  mg/dL,
129  mg/dL  e  48  mg/dL, respectivamente,  durante  o  tratamento com  10  mg  de  atorvastatina cálcica. O  tratamento  com
atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de eventos cardiovasculares maiores (MCVE) (434 eventos
no  grupo  recebendo 80  mg/dia  vs.  548  eventos  no  grupo  recebendo 10  mg/dia)  com uma  redução  do  risco  absoluto  de
2,2%  e  do  risco  relativo  de  22%,  razão  de  risco  de  0,78,  IC de  95%  (0,69-0,89), p = 0,0002  (vide Figura 2 e Tabela 3).
A redução  global do risco foi consistente  independentemente da idade (< 65, ≥ 65) ou sexo.

Figura  2. Efeito  da atorvastatina cálcica  80 mg/dia  vs. 10 mg/dia  no Tempo  até a Ocorrência de Eventos Cardíacos
Importantes  (TNT)

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A atorvastatina 80 mg reduz significantemente o risco dos seguintes:

Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia no Estudo TNT

Endpoint

atorvastatina 10 mg

(n = 5.006)

atorvastatina 80

(n = 4.995)

Razão de riscoa

(IC 95%)

(%)

ENDPOINT primário
Primeiro endpoint cardiovascular
importante

548

10,9

434

8,7

0,78 (0,69-0,89)

Componentes do Endpoint Primário
Óbito por DCC

127

2,5

101

2,0

0,80 (0,61-1,03)

IM não fatal, não relacionado ao
procedimento

308

6,2

243

4,9

0,78 (0,66-0,93)

Parada cardíaca ressuscitada

0,5

0,96 (0,56-1,67)

Acidente vascular cerebral (fatal e
não fatal)

155

3,1

117

2,3

0,75 (0,59-0,96)

ENDPOINTS secundários*
Primeira ICC com hospitalização

164

3,3

122

2,4

0,74 (0,59-0,94)

Primeiro endpoint DVP

282

5,6

275

5,5

0,97 (0,83-1,15)

Primeiro bypass da artéria coronária
(CABG) ou outro procedimento de
revascularização coronarianab

904

18,1

667

13,4

0,72 (0,65-0,80)

Primeiro endpoint documentado de
anginab

615

12,3

545

10,9

0,88 (0,79-0,99)

Mortalidade por todas as causas

282

5,6

284

5,7

1,01 (0,85-1,19)

Componentes da mortalidade por todas as causas
Óbito cardiovascular

155

3,1

126

2,5

0,81 (0,64-1,03)

Óbito não cardiovascular

127

2,5

158

3,2

1,25 (0,99-1,57)

Óbito decorrente de câncer

1,5

1,7

1,13 (0,83-1,55)

Outro óbito não cardiovascular

0,9

1,2

1,35 (0,91-2,00)

Suicídio, homicídio e outros óbitos
traumáticos não cardiovasculares

0,2

0,3

1,67 (0,73-3,82)

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a atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg.

b componente  de outros endpoints secundários.
* principal endpoint cardiovascular (MCVE) = morte devido doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio não fatal, parada
cardíaca ressuscitada e AVC fatal e não fatal.
** endpoints  secundários  não incluídos  no endpoint primário.
HR = hazard ratio; IC = intervalo de confiança; IM = infarto do miocárdio; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; CABG -
bypass da artéria coronária.
Os intervalos  de confiança  dos endpoints secundários  não foram ajustados  para comparações  múltiplas.

Dentre  os  eventos  incluídos  no  endpoint primário  de  eficácia,  o  tratamento  com  atorvastatina cálcica  80  mg/dia reduziu
significativamente a taxa de infarto do miocárdio  não fatal, e não relacionado ao procedimento e a taxa de acidente vascular
cerebral  fatal  e  não  fatal,  porém  não  reduziu  a  taxa  de  óbito  decorrente  de  doença  cardíaca coronariana ou  a  taxa de
parada cardíaca ressuscitada  (Tabela  3). Dentre  os  endpoints secundários  pré-definidos,  o tratamento  com atorvastatina
cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a  taxa de revascularização coronariana, angina  e hospitalização por insuficiência
cardíaca, porém  não  reduziu a  taxa  de  doença vascular  periférica. A  redução  da  taxa de  ICC com  hospitalização foi
observada em  apenas 8%  dos pacientes  com história  anterior  de ICC.

Não  foi observada  diferença  significativa entre  os grupos  de  tratamento  com  relação a todas as causas de  mortalidade: 282
(5,6%) no grupo atorvastatina 10 mg/dia vs. 284 (5,7%) no grupo atorvastatina 80 mg/dia  por  todas  as causas (Tabela 3). A
proporção de pacientes com óbito cardiovascular, incluindo os componentes  de óbito decorrente de  ICC  e  acidente  vascular
cerebral  fatal  foi  numericamente menor  no  grupo  recebendo tratamento com  atorvastatina  cálcica  80  mg  que  no  grupo
recebendo  atorvastatina  cálcica  10 mg. A proporção  de indivíduos com óbito não cardiovascular foi numericamente  maior
no grupo  recebendo  tratamento  com atorvastatina  cálcica 80 mg que no grupo recebendo  atorvastatina  cálcica 10 mg.

No  estudo  Redução  Incremental  nos  Endpoints  Através  da  Redução  Agressiva  dos  Lipídeos,  mais  conhecido  como
Incremental  Decrease  in Endpoints  Through  Aggressive  Lipid  Lowering  Study  (IDEAL),  o tratamento  com atorvastatina
cálcica  80  mg/dia  foi comparado  ao  tratamento  com  sinvastatina  20 mg/dia a 40  mg/dia  em 8.888  indivíduos com até 80
anos de idade e com histórico de DCC, para avaliar se poderia ser atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes
eram  na maioria  de  sexo  masculino  (81%),  de  raça  branca  (99%)  e com  idade  média de  61,7  anos,  apresentando  níveis
médios  de  LDL-C  de  121,5  mg/dL  por  ocasião  da  randomização;  76%  estavam recebendo terapia  com  estatina. Neste
estudo  prospectivo, randomizado, aberto, com  desfecho cego  (PROBE) sem  período  de  introdução,  os  indivíduos  foram
acompanhados por uma duração mediana de 4,8 anos. Os níveis médios  de LDL-C,  colesterol total, triglicérides e colesterol
HDL  e  não-HDL na  semana  12  eram  de  78 mg/dL,  145 mg/dL, 115 mg/dL,  45 mg/dL  e  100  mg/dL, respectivamente,
durante  o tratamento  com  80  mg  de  atorvastatina cálcica  e 105 mg/dL,  179 mg/dL,  142 mg/dL,  47 mg/dL  e 132  mg/dL,
respectivamente, durante o tratamento  com 20 mg a 40 mg de sinvastatina.

Não  foi  observada  diferença  significativa  entre  os  grupos  de  tratamento  com  relação  ao  endpoint primário,  a  taxa  de
primeiro  evento  coronariano importante (doença  cardíaca  coronariana fatal, infarto  do miocárdio não fatal e parada  cardíaca
ressuscitada):   411  (9,3%)  no  grupo  recebendo  atorvastatina cálcica  80  mg/dia  vs.  463  (10,4%)  no  grupo  recebendo
sinvastatina  20 mg a 40 mg/dia,  razão de risco 0,89, IC 95% (0,78-1,01),  p = 0,07.

Não  foram observadas diferenças significativas entre  os  grupos de  tratamento com  relação à mortalidade por todas as causas:
366 (8,2%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo  sinvastatina  20 mg a 40
mg/dia.  A  proporção  de  pacientes  com  óbito  cardiovascular  ou  não  cardiovascular  foi  similar  aos  grupos  recebendo
atorvastatina  cálcica 80 mg e sinvastatina  20 mg a 40 mg.

Referências Bibliográficas:
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• The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after
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• Pedersen TR et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The
IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
A atorvastatina cálcica é um agente de redução de lípides sintéticos, que é um inibidor da HMG-CoA redutase. Esta enzima
catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade na biossíntese do colesterol.
A fórmula empírica de atorvastatina cálcica é (C33H34FN2O5)2Ca • 3H2O e o seu peso molecular é 1209,42. A sua fórmula
estrutural é:

A atorvastatina cálcica é um pó cristalino branco a esbranquiçado, praticamente insolúvel em soluções aquosas de pH 4 e abaixo.
Ele  é  muito  pouco  solúvel  em  água  destilada,  pH  7,4  tampão  de  fosfato  e  acetonitrilo;  ligeiramente  solúvel  em  etanol;  e
livremente solúvel em metanol.

Mecanismo  de  Ação:  a  atorvastatina  é  um  inibidor  seletivo  e  competitivo  da  HMG-CoA  redutase,  a  enzima  limitante  da
velocidade  que  converte  HMG-Co-A  a  mevalonato,  um  precursor  de  esteróis,  incluindo  o  colesterol.  Em  pacientes  com
hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista,
a  atorvastatina  reduz  o  CT  (colesterol  total),  LDL-C  (lipoproteína  de  baixa  densidade)  e  apo  B  (apolipoproteína  B).  A
atorvastatina também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os TG (triglicérides) e produz aumentos
variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade).

A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da
síntese de colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, aumentando a
absorção e o catabolismo do LDL.

A atorvastatina reduz a produção e o número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e prolongado na atividade do
receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. O fármaco é eficaz
na  redução  de  LDL  em  pacientes  com  hipercolesterolemia  familiar  homozigótica,  uma  população  que  não  responde
normalmente à medicação de redução lipídica.

A  atorvastatina  e  alguns  de  seus  metabólitos  são  farmacologicamente  ativos  em  humanos.  O  principal  sítio  de  ação  da
atorvastatina é o fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais
relacionada à dose do medicamento do que à concentração sistêmica do fármaco. A individualização da dose do medicamento
deve ser baseada na resposta terapêutica (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Em um estudo dose-resposta, a atorvastatina (10 mg – 80 mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30% –46%), LDL-
C  (41%  –  61%),  apo  B  (34%  –  50%)  e  triglicérides  (14%  –  33%).  Estes  resultados  são  compatíveis  em  pacientes  com
hipercolesterolemia  familiar  heterozigótica,  formas  não  familiares  de  hipercolesterolemia  e  hiperlipidemia  mista,  incluindo
pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependentes.

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Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B, triglicérides e não-
HDL-C,  e  aumenta  o  HDL-C.  Em  pacientes  com  disbetalipoproteinemia,  reduz  a  lipoproteína  de  densidade  intermediária-
colesterol (IDL-C).

Em  pacientes  com  hiperlipoproteinemia  de  Fredrickson  tipos  IIa  e  IIb,  reunidos  em  24  estudos  controlados,  o  aumento
percentual médio a partir do valor basal no HDL-C para atorvastatina (10 mg – 80 mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não
relacionada à dose. Além disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa relacionada à dose nas proporções
de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C, variando de -29% para -44% e -37% para -55%, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética e Metabolismo
Absorção: a atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas
dentro  de  1  a  2  horas.  A  extensão  da  absorção  e  as  concentrações  plasmáticas  aumentam  em  proporção  à  sua  dose.  A
atorvastatina em comprimidos apresenta biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparação à solução. A biodisponibilidade
absoluta é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de
aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída ao clearance pré-sistêmico na mucosa gastrintestinal e/ou
ao metabolismo hepático de primeira passagem. Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção do fármaco em
aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como observado através da Cmáx e da ASC, a redução no LDL-C é semelhante
se  a  atorvastatina  for  administrada  com  ou  sem  alimentos.  As  concentrações  plasmáticas  de  atorvastatina  são  mais  baixas
(aproximadamente 30% para Cmáx e ASC) após a administração do medicamento à noite, quando comparada à administração
pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma independente da hora em que o fármaco é administrado (vide item 8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Distribuição: o volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina apresenta uma
taxa  de  ligação  às  proteínas  plasmáticas  igual  ou  superior  a  98%.  Uma  proporção  glóbulo  vermelho  do  sangue/plasma  de
aproximadamente 0,25 indica baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos).

Metabolismo: a atorvastatina é amplamente metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários produtos de beta-
oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada
com  a  atorvastatina.  Aproximadamente  70%  da  atividade  inibitória  circulante  sobre  a  HMG-CoA  redutase  é  atribuída  aos
metabólitos ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo hepático P450 3A4,
conforme o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após coadministração de eritromicina, um
inibidor conhecido desta isoenzima. Estudos in vitro também indicaram que a atorvastatina é um inibidor fraco do citocromo
P450 3A4. A coadministração de atorvastatina e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações
plasmáticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, é improvável
que  a  atorvastatina  altere  significantemente  a  farmacocinética  de  outros  substratos  do  citocromo  P450  3A4  (vide  item  6.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Em animais, o metabólito orto-hidroxilado sofre posteriormente glicuronidação.

Excreção: a atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático e/ou extra-
hepático; entretanto, o fármaco parece não sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática média em
humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas,
devido  à  contribuição  dos  metabólitos  ativos.  Menos  de  2%  de  uma  dose  de  atorvastatina  é  recuperada  na  urina  após
administração oral.

A  atorvastatina  é  um  substrato  dos  transportadores  hepáticos,  transportador  OATP1B1  e  OATP1B3.  Metabólitos  de
atorvastatina são substratos do OATP1B1. A atorvastatina também é identificada como substrato dos transportadores de efluxo
MDR1 e BCRP, o que pode limitar a absorção intestinal e a depuração biliar da atorvastatina.

Populações Especiais
Idosos: as concentrações plasmáticas da atorvastatina se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmáx e 30%
para ASC) em indivíduos idosos sadios (65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo ACCESS avaliou
especificamente pacientes idosos com relação ao alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol
dos EUA (NCEP – National Cholesterol Education Program). O estudo incluiu 1.087 pacientes com menos de 65 anos, 815
pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças entre pacientes
idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides.

Crianças: não foram conduzidos estudos de farmacocinética na população pediátrica.

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Sexo: as concentrações plasmáticas de atorvastatina em mulheres são diferentes das observadas nos homens (aproximadamente
20% mais altas para Cmáx e 10% mais baixas para ASC). Entretanto, não houve diferenças clinicamente significativas do efeito
nos lípides entre homens e mulheres.

Insuficiência renal: disfunção renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou no efeito da atorvastatina como
hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes com disfunção renal (vide item 8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR).

Hemodiálise: apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, não se
espera que a hemodiálise aumente significativamente o clearance da atorvastatina, uma vez que este fármaco se liga amplamente
às proteínas plasmáticas.

Insuficiência hepática: as concentrações plasmáticas de atorvastatina aumentam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes
na  Cmáx  e  11  vezes  na  ASC)  em  pacientes  com  hepatopatia  alcoólica  crônica  (classe  B  de  Child-Pugh)  (vide  item  4.
CONTRAINDICAÇÕES).

Interações medicamentosas: o efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética de atorvastatina, bem como
o efeito da atorvastatina sobre a farmacocinética de medicamentos coadministrados é resumido nas Tabelas 5 e 6 (vide item 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Tabela  4 – Efeitos  na farmacocinética da atorvastatina  devido  coadministração de medicamentos

Medicamento coadministrado e regime

de dose

atorvastatina

Dose (mg)

Proporção da

ASC&

Proporção da

Cmáx&

ciclosporina 5,2 mg/kg/dia, dose

estável

10 mg, uma vez ao dia,

por 28 dias

8,7

10,7

tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias

10 mg, dose única

9,4

8,6

glecaprevir 400 mg, uma vez ao dia /

pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia, 7 dias

10 mg, uma vez ao dia

por 7 dias

8,3

22,0

telaprevir 750 mg a cada 8 horas, 10

dias

20 mg, dose única

7,9

10,6

elbasvir 50 mg, uma vez ao dia /

grazoprevir 200 mg, uma vez ao dia, 13
dias

10 mg, dose única

1,95

4,3

* boceprevir 800 mg, três vezes ao dia, 7
dias

40 mg, dose única

2,3

2,7

simeprevir 150 mg, uma vez ao dia, 10

dias

40 mg, dose única

2,12

1,7

lopinavir 400 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14
dias

20 mg, uma vez ao dia,

por 4 dias

5,9

4,7

,‡ saquinavir 400 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 400 mg, duas vezes ao dia, 15
dias

40 mg, uma vez ao dia,

por 4 dias

3,9

4,3

claritromicina 500 mg, duas vezes ao

dia, 9 dias

80 mg, uma vez ao dia,

por 8 dias

4,5

5,4

darunavir 300 mg, duas vezes ao dia /

ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 9
dias

10 mg, uma vez ao dia,

por 4 dias

3,4

2,2

itraconazol 200 mg, uma vez ao dia, 4

dias

40 mg, dose única

3,3

1,20

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# letermovir 480 mg, uma vez ao dia, 10
dias

20 mg, dose única

3,29

2,17

fosamprenavir 700 mg, duas vezes ao

dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia,
14 dias

10 mg, uma vez ao dia,

por 4 dias

2,5

2,8

fosamprenavir 1.400 mg, duas vezes ao

dia, 14 dias

10 mg, uma vez ao dia,

por 4 dias

2,3

4,0

nelfinavir 1.250 mg, duas vezes ao dia,

14 dias

10 mg, uma vez ao dia,

por 28 dias

1,74

2,2

suco de Grapefruit 240 mL, uma vez ao

dia a,*

40 mg, dose única

1,37

1,16

diltiazem 240 mg, uma vez ao dia, 28
dias

40 mg, dose única

1,51

1,00

eritromicina 500 mg, quatro vezes ao dia,
7 dias

10 mg, dose única

1,33

1,38

anlodipino 10mg, dose única

80 mg, dose única

1,18

0,91

cimetidina 300mg, quatro vezes ao dia, 2
semanas

10 mg , uma vez ao dia,

por 2 semanas

1,00

0,89

colestipol 10g, duas vezes ao dia, 24
semanas

40 mg, uma vez ao dia,

por 8 semanas

0,74**

Maalox TC® 30mL, quatro vezes ao dia,
17 dias

10 mg, uma vez ao dia,

por 15 dias

0,66

0,67

efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, 14
dias

10 mg por 3 dias

0,59

1,01

#rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 7
dias (coadministrado)†

40 mg, dose única

1,12

2,9

#rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 5
dias (doses separadas)†

40 mg, dose única

0,20

0,60

#genfibrozila 600 mg, duas vezes ao dia, 7

dias

40 mg, dose única

1,35

1,00

#fenofibrato 160 mg, uma vez ao dia, 7

dias

40 mg, dose única

1,03

1,02

& Representa proporção de tratamentos (medicamento coadministrado com atorvastatina vs atorvastatina isolada).
# vide itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, para significância clínica.
* Aumentos elevados na ASC (proporção da ASC até 2,5) e/ou Cmáx (proporção da Cmáx até 1,71) foram relatados com o consumo
excessivo de suco de Grapefruit (≥ 750 mL – 1,2 litro/dia).
** Proporção baseada em amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose.
† Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampicina, é recomendada a coadministração simultânea de atorvastatina com
rifampicina, visto que o atraso na administração de atorvastatina após administração de rifampicina foi associada a uma redução
significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina.
‡ A dose de saquinavir e ritonavir neste estudo não é a dose usada clinicamente. O aumento da exposição à atorvastatina quando
usada clinicamente, provavelmente seja superior ao observado no presente estudo. Por isso cautela deve ser tomada e a menor dose
necessária deve ser usada.

Tabela 5 – Efeito da atorvastatina na farmacocinética de medicamentos coadministrados

atorvastatina

Medicamento coadministrado e regime de dose

Medicamento/Dose (mg)

Proporção da
ASC&

Proporção da Cmáx&

80 mg, uma vez ao dia
por 15 dias

antipirina, 600 mg, dose única

1,03

0,89

80 mg, uma vez ao dia
por 10 dias

# digoxina 0,25 mg, uma vez ao

dia, 20 dias

1,15

1,20

40 mg, uma vez ao dia
por 22 dias

contraceptivo oral, uma vez ao dia,

2 meses

- noretindrona 1 mg

- etinilestradiol 35 µg

1,28
1,19

1,23
1,30

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10 mg, dose única

tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia

/ ritonavir 200 mg, duas vezes ao

dia, 7 dias

1,08

0,96

10 mg, uma vez ao dia
por 4 dias

fosamprenavir 1.400 mg, duas

vezes ao dia, 14 dias

0,73

0,82

10 mg, uma vez ao dia
por 4 dias

fosamprenavir 700 mg, duas vezes

ao dia / ritonavir 100 mg, duas

vezes ao dia, 14 dias

0,99

0,94

& Representa proporção de tratamentos (medicamento coadministrado com atorvastatina versus atorvastatina isolada).
# vide item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”, para significância clínica.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade: a atorvastatina não se mostrou carcinogênica em ratos. A dose
máxima utilizada foi 63 vezes maior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos (80
mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de ASC (0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as
incidências de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na
dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para
humanos. A exposição sistêmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na ASC (0-24). Todos os outros fármacos quimicamente
semelhantes desta classe induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores à dose clínica
máxima recomendada, baseada em mg/kg de peso corpóreo.

A atorvastatina não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro, com ou sem ativação metabólica,
nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli e no
ensaio in vitro de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) forward mutation em células pulmonares de hamster
chinês. Não produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no ensaio in vitro com células pulmonares de
hamster chinês e se apresentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus.

Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em ratos machos que receberam doses de atorvastatina de até
175 mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam doses de até 225 mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes superiores, em
mg/kg de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para humanos. A atorvastatina não causou efeito adverso nos parâmetros
de esperma ou sêmen, ou na histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10 mg/kg, 40 mg/kg ou 120
mg/kg por 2 anos.

4. CONTRAINDICAÇÕES
A atorvastatina cálcica é contraindicado a pacientes que apresentam:

• Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula;

• Doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior

da normalidade (ULN);
ou que estão:

• Grávidas, amamentando ou a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. A

atorvastatina cálcica deve ser administrado a adolescentes e mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar
altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos de idade.
A atorvastatina cálcica é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento
não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má- absorção de glicose-galactose.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Em  indivíduos  em  fase  de  crescimento  ou  pré-púberes,  a  terapêutica  de  escolha  inicial  para  a  hipercolesterolemia  familiar
heterozigótica é constituída por fármacos não absorvidos, como a colestiramina ou o colestipol. A associação desses agentes
com atorvastatina cálcica pode ser utilizada para que doses mais elevadas de atorvastatina não sejam necessárias para atingir as
metas  de  tratamento.  Foram  conduzidos  estudos  de  eficácia  e  segurança  em  pacientes  pediátricos  com  hipercolesterolemia
familiar por um período máximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses pacientes quando o
período de administração de atorvastatina cálcica for superior a 1 ano.

Efeitos Hepáticos: assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da mesma classe, elevações moderadas [> 3
vezes o limite superior da normalidade (ULN)] das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com atorvastatina. A
função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de atorvastatina pré-comercialização quanto em estudos pós-

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comercialização, administrando-se as doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg. Aumentos persistentes nas transaminases séricas
(>  3  vezes  o  limite  superior  da  normalidade  em  duas  ou  mais  ocasiões)  ocorreram  em  0,7%  dos  pacientes  que  receberam
atorvastatina nestes estudos clínicos. A incidência dessa anormalidade foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10 mg,
20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas
clínicos.  Quando  a  dose  de  atorvastatina  foi  reduzida  ou  o  tratamento  foi  interrompido  ou  descontinuado,  os  níveis  de
transaminases retornaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose
reduzida de atorvastatina sem sequelas.

Estudo Tratamento até Novas Metas (Treating to New Targets - TNT): no estudo TNT, incluindo 10.001 indivíduos com
doença cardíaca coronariana clinicamente evidente tratados com atorvastatina cálcica 10 mg/dia (n = 5.006) ou atorvastatina
cálcica 80 mg/dia (n = 4.995), foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em decorrência de eventos
adversos no grupo recebendo a dose alta de atorvastatina (92, 1,8%; 497, 9,9%, respectivamente) comparado ao grupo recebendo
a  dose  baixa  (69,  1,4%;  404,  8,1%,  respectivamente)  durante  uma  mediana  de  acompanhamento  de  4,9  anos.  Elevações
persistentes nas transaminases [³ 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) duas vezes dentro de 4-10 dias] ocorreram
em 62 (1,3%) indivíduos recebendo atorvastatina 80 mg e em nove (0,2%) indivíduos recebendo atorvastatina 10 mg. Elevações
na creatina quinase (³ 10 vezes o LSN) foram de modo geral baixas, porém mais altas no grupo de tratamento recebendo a dose
alta de atorvastatina (13; 0,3%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de atorvastatina (6; 0,1%).

Estudo  Redução  Incremental  nos  Endpoints  Através  da  Redução  Agressiva  de  Lipídeos  (Incremental  Decrease  in
Endpoints  Through  Aggressive  Lipid  Lowering  -  IDEAL):  o  estudo  IDEAL  incluiu  8.888  indivíduos  tratados  com
atorvastatina cálcica 80 mg/dia (n = 4.439) ou sinvastatina 20-40 mg/dia (n = 4.449), não foi observada diferença na frequência
global de eventos adversos ou eventos adversos sérios entre os grupos de tratamento, durante uma mediana de tratamento de
4,8 anos. Testes de função hepática devem ser realizados antes do início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que
desenvolverem  qualquer  sinal  ou  sintoma  sugestivo  de  danos  hepáticos  devem  realizar  testes  de  função  hepática.  Os  que
desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser monitorados até que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um
aumento de AST e ALT maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a
descontinuação do tratamento com atorvastatina cálcica. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de transaminases (vide
item 9. REAÇÕES ADVERSAS).
A  atorvastatina  deve  ser  utilizada  com  precaução  em  pacientes  que  consomem  quantidades  substanciais  de  álcool  e/ou
apresentam histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inesperadas das transaminases são
contraindicações ao uso de atorvastatina (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Efeitos na Musculatura Esquelética: mialgia foi relatada em pacientes tratados com atorvastatina (vide item 9. REAÇÕES
ADVERSAS).  Miopatia,  definida  como  dor  ou  fraqueza  muscular  em  conjunto  com  aumentos  nos  valores  de  creatina
fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerado em qualquer paciente com
mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem
ser  instruídos  a  relatar  imediatamente  a  ocorrência  inesperada  de  dor  muscular,  alterações  da  sensibilidade  ou  fraqueza
muscular,  particularmente  se  for  acompanhada  de  mal-estar  ou  febre.  O  tratamento  com  atorvastatina  cálcica  deve  ser
descontinuado no caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou se diagnóstico ou suspeita de miopatia.
O risco de miopatia é aumentado com a administração concomitante de medicamentos que aumentam a concentração sistêmica
de  atorvastatina  (vide  itens  6.  INTERAÇÕES  MEDICAMENTOSAS  e  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  –
Propriedades Farmacocinéticas). Muitos destes fármacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) e/ou o
transporte do fármaco. A CYP 3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na biotransformação da
atorvastatina. Os médicos que considerarem o tratamento concomitante de atorvastatina e fibratos, eritromicina, medicamentos
imunossupressores, antifúngicos azólicos, inibidores da protease do HIV / HCV, inibidores HCV NS5A / NS5B, letermovir ou
niacina  em  doses  que  alteram  o  perfil  lipídico,  devem  avaliar  cuidadosamente  os  potenciais  benefícios  e  riscos  e  devem
monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza
muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos
medicamentos. Por isso, doses menores iniciais e de manutenção de atorvastatina também devem ser consideradas quando a
atorvastatina  é  administrada  concomitantemente  com  os  medicamentos  citados  (vide  item  8.  POSOLOGIA  E  MODO  DE
USAR).  Não  se  recomenda  o  uso  concomitante  de  atorvastatina  e  ácido  fusídico,  portanto,  a  suspensão  temporária  de
atorvastatina é aconselhável durante o tratamento com ácido fusídico (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Determinações  periódicas  de  creatina  fosfoquinase  (CPK)  podem  ser  consideradas  em  tais  situações,  mas  não  há  qualquer
garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de
creatina fosfoquinase (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

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Há relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNI) durante ou após o tratamento com algumas estatinas
(vide  item  9.  Reações  Adversas).  MNI  é  clinicamente  caracterizado  por  fraqueza  muscular  proximal  persistente  e  creatina
quinase sérica elevada, que persiste apesar da descontinuação do tratamento com estatina, anticorpo anti-HMG CoA redutase
positivo e melhora com agentes imunossupressores.

Assim  como  ocorre  com  outros  fármacos  dessa  classe,  foram  relatados  raros  casos  de  rabdomiólise  acompanhada  de
insuficiência  renal  aguda  decorrente  de  mioglobinúria.  Histórico  de  comprometimento  renal  pode  ser  fator  de  risco  para
desenvolver  rabdomiólise.  Os  efeitos  musculoesqueléticos  de  tais  pacientes  devem  ser  monitorados  frequentemente.  O
tratamento com atorvastatina cálcica deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma
condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou com um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência
renal decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos,
distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos e convulsões não controladas).

AVC Hemorrágico: uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4.731 pacientes sem DAC que tiveram AVC ou ataque
isquêmico transitório (AIT) no período de 6 meses e foram iniciados com atorvastatina 80 mg, apresentaram uma incidência
maior de AVC hemorrágico no grupo com atorvastatina 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina vs. 33 do
placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico recorrente (7 de
atorvastatina vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg ocorreram poucos eventos de AVC
de  qualquer  tipo  (265  vs.  311)  e  poucos  eventos  de  DAC  (123  vs.  204)  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacodinâmicas – AVC recorrente).

Função  endócrina:  aumentos  nos  níveis  de  hemoglobina  A1c  (HbA1c)  e  glicose  sérica  em  jejum  foram  relatados  com
inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, incluindo a atorvastatina. O risco de hiperglicemia,
entretanto, é compensado positivamente pela redução no risco vascular com estatinas.

Fertilidade, gravidez e lactação: a atorvastatina cálcica é contraindicado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem
utilizar medidas contraceptivas adequadas. A atorvastatina cálcica deve ser administrada a mulheres em idade fértil somente
quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos
ao feto. A atorvastatina cálcica é contraindicada durante a lactação. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno.
Devido  ao  potencial  de  ocorrência  de  reações  adversas  em  lactentes,  mulheres  utilizando  atorvastatina  cálcica  não  devem
amamentar.

A atorvastatina cálcica é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento
não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso em Crianças: a segurança e eficácia em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em
um estudo clínico controlado de 6 meses de duração em meninas pós-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17
anos. Os pacientes tratados com atorvastatina cálcica apresentaram um perfil de eventos adversos similar àqueles observados
em indivíduos do grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2 grupos, independente da avaliação
de causalidade, foram as infecções. Não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes. Neste
estudo controlado limitado não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em rapazes ou no prolongamento
do ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos apropriados
enquanto estiverem submetidas à terapia com atorvastatina cálcica (vide itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A atorvastatina cálcica não foi avaliada em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-adolescentes ou
pacientes com idade inferior a 10 anos de idade. A eficácia clínica foi avaliada com doses de até 80 mg/dia durante 1 ano em
um estudo não controlado em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, incluindo 8 pacientes pediátricos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas: não há evidências de que atorvastatina cálcica possa afetar a
habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Em alguns casos, estatinas podem induzir ou agravar a miastenia gravis ou miastenia ocular (ver o item “9. Reações Adversas”).
Há inclusive relatos de recorrência quando a mesma estatina ou uma diferente é administrada. A atorvastatina sódica deve ser
usada com cautela em pacientes com essas condições e deve ser descontinuado se quadros de miastenia forem induzidos ou
agravados com o uso desse medicamento.

(10mg) Atenção: contém 22,64 mg de lactose/comprimido revestido.
(20mg) Atenção: contém 45,28 mg de lactose/comprimido revestido.

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(40mg) Atenção: contém 90,57 mg de lactose/comprimido revestido.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O  risco  de  miopatia  durante  o  tratamento  com  inibidores  da  HMG-CoA  redutase  se  apresenta  aumentado  com  a
administração  concomitante  de  ciclosporina,  fibratos,  niacina  em  doses  que  alteram  o  perfil  lipídico  ou  inibidores  do
citocromo  P450  3A4/transportadores,  por  exemplo,  eritromicina  e  antifúngicos  azólicos  (vide  a  seguir  e  nos  itens  8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos e 5. ADVERTÊNCIAS  E PRECAUÇÕES
- Efeitos na Musculatura Esquelética).

Inibidores do CYP 3A4
A  atorvastatina é  metabolizada pelo CYP 3A4. Administração concomitante  de atorvastatina  com inibidores  do citocromo
P450  3A4 pode levar a aumentos  na concentração plasmática  de atorvastatina.  A extensão  da interação  e potencialização
dos efeitos dependem  da variabilidade  dos efeitos  sobre  CYP 3A4.

- eritromicina/claritromicina: a coadministração de atorvastatina  com eritromicina  (500 mg, quatro vezes ao dia ou a cada
6 horas)  ou claritromicina  (500 mg, duas vezes ao dia ou a cada 12 horas), inibidores conhecidos do CYP 3A4, foi associada
a concentrações  plasmáticas  mais elevadas da atorvastatina  (vide item 5. ADVERTÊNCIAS  E PRECAUÇÕES - Efeitos na
Musculatura Esquelética e item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas);

- Inibidores  da protease:  a coadministração de  atorvastatina e inibidores  da  protease,  inibidores conhecidos

do CYP 3A4

foi  associada  ao  aumento  nas  concentrações  plasmáticas  de  atorvastatina  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas);

-  cloridrato  de  diltiazem:  a  coadministração  de  atorvastatina  (40  mg)  com  diltiazem  (240  mg)  foi  associado  com
concentrações  plasmáticas  maiores  de  atorvastatina  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  –
Propriedades Farmacocinéticas);

-  cimetidina:  um  estudo  de  interação  de  atorvastatina  com  cimetidina  foi  realizado  e  não  foi  observada  interação
clinicamente significativa (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas);

- itraconazol:  a administração concomitante  de atorvastatina  (20 mg a 40 mg) com itraconazol  (200 mg) foi associada  ao
aumento  na  ASC  de  atorvastatina  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  –  Propriedades
Farmacocinéticas);

- Suco de grapefruit: contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas
de  atorvastatina,  especialmente  com  consumo  excessivo  de  suco  de  grapefruit  (>  1,2  litros  por  dia)  (vide  item  3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

Inibidor de transportadores
A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS –
Propriedades Farmacocinéticas).
A administração concomitante de 10 mg de atorvastatina e 5,2 mg/kg/dia de ciclosporina resultou num aumento da exposição
à  atorvastatina  (relação  de  ASC:  8,7;  vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS  -  Propriedades
Farmacocinéticas).  A  ciclosporina  é  um  inibidor  do  polipeptídeo  transportador  de  ânions  orgânicos  1B1  (OATP1B1),
OATP1B3, proteína multirresistente 1 (MDR1) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), assim como CYP 3A4,
aumentando assim a exposição à atorvastatina. Não exceda 10 mg de atorvastatina por dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO
DE USAR – Uso combinado com outros medicamentos).

O glecaprevir e pibrentasvir são inibidores de OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP. Estudos de interação farmacocinética
mostraram aumento na exposição de atorvastatina quando administrada concomitantemente a glecaprevir/pibrentasvir.

Portadores de hepatite C em tratamento com glecaprevir/pibrentasvir devem considerar estatinas alternativas (ou terapias
hipolipemiantes alternativas). A coadministração com atorvastatina não é recomendada durante as semanas de tratamento com
glecaprevir/pibrentasvir. Caso seja utilizada em associação a glecaprevir/pibrentasvir, a dose de atorvastatina não deve
exceder 10 mg dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos).

O elbasvir e grazoprevir são inibidores de OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP, aumentando assim a exposição à
atorvastatina. Utilizar com precaução e com a menor dose necessária (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso

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combinado com outros medicamentos).

A  administração  concomitante  de  atorvastatina  20  mg  e  letermovir  480  mg  pordia  resultou  num  aumento  da  exposição  à
atorvastatina (relação de ASC: 3,29; vide item 3. CARATERÍTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).
O  letermovir  inibe  os  transportadores  de  efluxo  P-gp,  BCRP,  MRP2,  OAT2  e  o  transportador  hepático  OATP1B1/1B3,
aumentando assim a exposição à atorvastatina. Não exceder 20 mg de atorvastatina por dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO
DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos).

A magnitude das interações medicamentosas mediadas por CYP3A e OATP1B1/1B3 em medicamentos coadministrados pode
ser diferente quando o letermovir é coadministrado com ciclosporina. O uso de atorvastatina não é recomendado em pacientes
que tomam letermovir coadministrado com ciclosporina.

Indutores do CYP 3A4:  a  administração concomitante de  atorvastatina com  indutores  do  CYP 3A4  (por  ex., efavirenz,
rifampicina)  pode  levar  a reduções  variáveis  nas concentrações  plasmáticas  de atorvastatina.   Devido  ao  mecanismo de
interação  dupla  de  rifampicina, (indução e  inibição  do  CYP 3A4 de hepatócito  transportador  de captação  OATP1B1),  é
recomendada  a  coadministração  simultânea  de  atorvastatina  com  rifampicina,  visto  que  o  atraso  na  administração  de
atrovastatina  após  administração  de  rifamcipina  tem  sido  associada  com  uma  redução  significativa  nas  concentrações
plasmáticas  de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

- Antiácidos:  a  coadministração de  atorvastatina  com  um  antiácido  na  forma  de  suspensão  oral  contendo  hidróxido de
magnésio e de alumínio provocou uma diminuição nas concentrações  plasmáticas de atorvastatina (proporção da ASC: 0,66);
entretanto,  a redução  no  LDL-C  não  apresentou alterações.

- antipirina: uma  vez que  a atorvastatina  não afeta a farmacocinética  da antipirina, não são esperadas interações com outros
fármacos metabolizados através  das  mesmas  isoenzimas.

-  colestipol:  as  concentrações  plasmáticas  de  atorvastatina  foram  menores  (proporção  da  concentração:  0,74)  quando  o
colestipol  foi  administrado  com  atorvastatina.  Entretanto,  os  efeitos  nos  lípides  foram  maiores  quando  a  atorvastatina  e
colestipol foram coadministrados em comparação à administração  isolada  de qualquer  um dos fármacos.

- digoxina:  quando  foram coadministradas doses  múltiplas  de digoxina e atorvastatina  10 mg, as concentrações plasmáticas
no estado de equilíbrio não foram afetadas. Entretanto, as concentrações de digoxina aumentaram (proporção da ASC: 1,15)
após  a  administração  diária  de  digoxina  com atorvastatina  80  mg.  Pacientes  utilizando  digoxina  devem  ser monitorados
adequadamente.

- azitromicina:  a coadministração de  atorvastatina  (10  mg,  1  vez  ao  dia)  com azitromicina  (500  mg,  1  vez  ao  dia)  não
alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina.

- Contraceptivos orais: a coadministração de atorvastatina com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol
aumentou a área de concentração versus os valores da curva do tempo (ASC) da noretindrona (proporção da ASC: 1,28) e do
etinilestradiol  (proporção  da  ASC:  1,19).  Estas  elevações  devem  ser  consideradas  na  escolha  do  contraceptivo  oral  em
mulheres utilizando atorvastatina.

- varfarina: foi realizado  um estudo  de interação  de atorvastatina  com  varfarina  e não  foi  observada  qualquer  interação
clinicamente  significante.

- colchicina:  embora os estudos  de interação  com atorvastatina e colchicina não  tenham  sido  realizados, casos  de miopatia
têm sido relatados onde atorvastatina foi coadministrada com colchicina e cautela deve ser exercida ao prescrever atorvastatina
com colchicina.

- anlodipino: num estudo  de interação  medicamentosa  em pacientes  saudáveis,  a coadministração de  atorvastatina 80  mg
com  anlodipino  10  mg  resultou  em  um  aumento  na  exposição  de  atorvastina  (proporção  da  ASC:  1,18)  que  não  foi
clinicamente significativa.

- ácido fusídico: embora estudos de interação com atorvastatina e ácido fusídico não tenham sido realizados, existe um risco
aumentado de rabdomiólise em pacientes recebendo uma combinação de estatinas, incluindo a atorvastatina, e ácido fusídico.
O mecanismo desta interação não é conhecido. Em pacientes em que a utilização de ácido fusídico sistêmico é considerada
essencial, o tratamento com estatinas deve ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com o ácido fusídico. A
terapia com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde

Vast® (atorvastatina)_comp rev_VPS

VERSÃO 12 - Esta versão altera a versão anterior 11

o uso prolongado de ácido fusídico sistêmico é necessário, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade
de coadministração de atorvastatina e ácido fusídico somente deve ser considerada em uma análise caso a caso e sob rigorosa
supervisão  médica.  O  paciente  deve  ser  aconselhado  a  procurar  imediatamente  o  médico  se  sentir  quaisquer  sintomas  de
fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.

- Outros tratamentos concomitantes: em  estudos  clínicos,  a  atorvastatina foi  utilizada  concomitantemente c o m   agentes
anti-hipertensivos e terapia  de  reposição  de  estrógenos  sem evidências  de interações  adversas  clinicamente significantes.
Estudos  de interação  com agentes  específicos  não foram realizados.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC). Proteger da umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: comprimido revestido oblongo branco, sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Geral: antes  de  ser  instituída  a terapia  com  Vast® (atorvastatina cálcica)  deve  ser  realizada  uma  tentativa  de  controlar  a
hipercolesterolemia com  dieta  apropriada,  exercícios  e redução  de  peso  em pacientes  obesos,  e tratar  outros  problemas
médicos subjacentes.  O paciente  deve continuar  com a dieta padrão  para redução  do colesterol  durante  o tratamento  com
Vast® (atorvastatina cálcica). A dose pode variar de 10 mg a 80 mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas
a qualquer hora  do  dia,  com  ou sem  alimentos.  As  doses  inicial  e de  manutenção,  devem  ser  individualizadas de  acordo
com os  níveis  basais  de  LDL-C, a  meta  do  tratamento e  a  resposta do  paciente. Após  o  início do  tratamento e/ou durante
o  ajuste  de  dose  de  atorvastatina, os  níveis  lipídicos  devem  ser  analisados  dentro  de  2  a  4  semanas,  e  a dose  deve  ser
ajustada adequadamente.

Hipercolesterolemia  Primária  e Hiperlipidemia Combinada (Mista):  a maioria  dos pacientes  é controlada  com 10 mg
de  atorvastatina  em  dose  única  diária.  A  resposta  terapêutica  é  evidente  dentro  de  2  semanas,  e  a  resposta  máxima  é
geralmente  atingida  em 4 semanas.  A resposta  é mantida  durante  tratamento crônico.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: em  um estudo de uso  compassivo em  pacientes  com  hipercolesterolemia
familiar homozigótica, a  maioria  dos  pacientes  respondeu a 80 mg de atorvastatina  com uma  redução  maior  que  15%  no
LDL-C (18% – 45%).

Uso em  Crianças (idade entre 10 e  17  anos) com  Hipercolesterolemia  Familiar Heterozigótica: para pacientes com 10
anos ou mais, a  dose inicial recomendada de Vast® (atorvastatina cálcica) é  de 10 mg/dia; a  dose máxima recomendada é  de
20 mg/dia (não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes). As doses devem ser  individualizadas
de  acordo  com  a  meta  recomendada  para  a  terapia  (vide  itens  1.  INDICAÇÕES  e  3.  CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacodinâmicas). Os ajustes devem ser feitos em intervalos  de 4 semanas  ou mais.

Uso  em  Pacientes  com  Insuficiência  Hepática:  vide  itens  4.  CONTRAINDICAÇÕES  e  5.  ADVERTÊNCIAS  E
PRECAUÇÕES.

Uso  em  Pacientes com  Insuficiência Renal:  a  insuficiência renal  não  apresenta influência nas  concentrações plasmáticas
ou na redução de LDL-C com atorvastatina cálcica. Portanto, o ajuste de dose não é necessário (vide item 5. ADVERTÊNCIAS
E PRECAUÇÕES).

Uso em Idosos:  Não foram observadas  diferenças  entre pacientes  idosos e a população  em geral com relação à segurança,
eficácia  ou  alcance  do  objetivo  do  tratamento  de  lípides  (vide  item  3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS -
Propriedades Farmacocinéticas: Populações Especiais).

Uso  combinado  com  outros  medicamentos:  quando  a  coadministração  de  atorvastatina  e  ciclosporina,  telaprevir,  a
combinação de tipranavir/ritonavir, ou glecaprevir/pibrentasvir é necessária, a dose de atorvastatina não deve exceder 10 mg.

Vast® (atorvastatina)_comp rev_VPS

VERSÃO 12 - Esta versão altera a versão anterior 11

O uso de atorvastatina não é recomendado em pacientes que tomam letermovir coadministrado com ciclosporina.

Foram observadas também interações medicamentosas farmacocinéticas que resultaram no aumento sistêmico de atorvastatina
com  outros  inibidores  de  protease  do  vírus  da  imunodeficiência  humana  (HIV)  (lopinavir/ ritonavir,  saquinavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir,  fosamprenavir,  fosamprenavir/ritonavir  e  nelfinavir),  inibidores  de  protease  da    hepatite  C  (HCV)
(bocepravir,  elbasvir/grazoprevir,  simeprevir),  claritromicina,  itraconazol  e  letermovir.  Deve-se  ter  precaução  na
coadministração de atorvastatina e estes medicamentos, e é recomendada avaliação clínica apropriada para garantir que a menor
dose necessária de atorvastatina seja empregada (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Efeitos na musculatura
esquelética e item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Dose Omitida
Caso o paciente  esqueça-se de tomar Vast® (atorvastatina cálcica) no horário estabelecido, deve tomá-lo  assim que lembrar.
Entretanto,  se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar  a dose esquecida  e tomar a próxima.
Neste caso,  o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento  de  dose  pode
comprometer  a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
A atorvastatina  é geralmente bem tolerada. As reações  adversas  foram  geralmente de natureza  leve  e transitória. Um banco
de  dados de  16.066 pacientes dos  estudos  de  atorvastatina placebo-controlados  (8.755 atorvastatina cálcica versus 7.311
placebo)  tratados  por  um  período  médio  de  53  semanas, descontinuaram devido  a  eventos  adversos  5,2% de  pacientes
recebendo  atorvastatina  e 4,0% dos pacientes  recebendo  placebo.

Os  efeitos  adversos  mais  frequentes  (≥ 1%)  que  podem  ser  associados  ao  tratamento  com  atorvastatina,  em pacientes
participando  de estudos  clínicos placebo-controlados incluem:

Reação  comum (> 1/100 e < 1/10):
Infecções  e infestações:  nasofaringite.
Distúrbios do metabolismo  e nutricional:  hiperglicemia.
Distúrbios respiratório,  torácico  e mediastinal:  dor faringolaríngea,  epistaxe.
Distúrbios gastrintestinais:  diarreia, dispepsia, náusea,  flatulência.
Distúrbios musculoesquelético e  do tecido conjuntivo: artralgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética,  espasmos
musculares,  mialgia,  edema articular.
Laboratorial:  alterações  nas funções  hepáticas,  aumento  da creatina fosfoquinase  sanguínea.

Os seguintes  efeitos adversos  adicionais  foram relatados  nos estudos  placebo-controlados com atorvastatina:
Distúrbios psiquiátricos:  pesadelo.
Distúrbios dos olhos:  visão turva.
Distúrbios do ouvido  e labirinto:  tinido.
Distúrbios gastrintestinais: desconforto  abdominal,  eructação.
Distúrbios hepatobiliares: hepatite e colestase.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:  urticária.
Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo:  fadiga muscular,  cervicalgia.
Distúrbios gerais e condição do local de administração: mal-estar,  febre.
Laboratorial:  células brancas  positivas  na urina.
Nem  todos  os  efeitos  listados  acima  tiveram,  necessariamente,  uma  relação  de  causalidade  associada  ao  tratamento  com
atorvastatina.

Pacientes  Pediátricos  (idade entre 10 e 17 anos)
Os pacientes tratados com atorvastatina têm um perfil de efeitos adversos geralmente semelhantes ao dos pacientes tratados
com placebo, as experiências adversas mais comuns observadas em ambos os grupos, independentemente da avaliação de
causalidade, foram as infecções.

Experiência  Pós-Comercialização
Na experiência  pós-comercialização de atorvastatina cálcica os seguintes  efeitos indesejáveis  adicionais  foram relatados:
Distúrbios hematológico  e linfático: trombocitopenia.
Distúrbios do sistema imunológico:  reações  alérgicas  (incluindo  anafilaxia).
Lesão, envenenamento e complicações  do procedimento:  ruptura  do tendão.

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VERSÃO 12 - Esta versão altera a versão anterior 11

Histórico de alterações da bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do
expediente

No do
expediente

Assunto

Data do
expediente

No do
expediente

Assunto

Data de
aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações
relacionadas

25/07/2013

0605315/13-

10457 -

SIMILAR -

Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

19/02/2014

0129803/14-

10457 -

SIMILAR -

Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

Adequação da

informação Sal-

base

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

20/05/2015

0443444/15-

10450 –

SIMILAR

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12 –

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Para que este

medicamento

é indicado?

O que devo saber
antes de usar este

medicamento?

Quais males este

medicamento

pode me causar?

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

22/02/2016

1287893/16-

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

2. Resultados de

Eficácia

3. Características

Farmacológicas

5. Advertências e

Precauções

6. Interações

Medicamentosas

9. Reações

Adversas

Dizeres Legais

VP/

VPS

Comprimido

revestido

10 mg, 20 mg

e 40 mg

19/07/2016

2096124/16-

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

3. Características

Farmacológicas

6. Interações

Medicamentosas

Posologia e modo

de usar

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

25/10/2018

1030694/18-

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

Identificação do

medicamento

O que devo saber
antes de usar este

medicamento?

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

05/05/2020

1398482/20-

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

Não aplicável Não aplicável Não aplicável

3. Características

farmacológicas

5. Advertências e

precauções

6. Intervenções

medicamentosas

8. Posologia e

modo de usar

VP/VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

01/02/2021

0416917/21-

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

6. Interações

medicamentosas

9. Reações

Adversas

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

14/12/2022

5052439/22-

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Não aplicável

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

Vast® (atorvastatina)_comp rev_VPS

VERSÃO 12 - Esta versão altera a versão anterior 11

Bula – RDC

60/12

06/06/2023

0574967/23-

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

5. Advertências e

Precauções

9. Reações

adversas

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

13/05/2025

0646325/25-

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

Contraindicações
5. Advertências e

Precauções

7. Cuidados de

armazenamento

do medicamento

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg

Não

aplicável

Não

aplicável

10450 –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

Texto de

Bula – RDC

60/12

Não aplicável

Composição

VPS

Comprimido

revestido

10mg, 20mg e

40mg