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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

(losartana potássica + hidroclorotiazida)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES
Comprimidos  revestidos  de  50  mg  de  losartana  potássica  e  12,5  mg  de  hidroclorotiazida:  embalagem  com  8  ou  30
comprimidos.
Comprimidos  revestidos  de  100  mg  de  losartana  potássica  e  25  mg  de  hidroclorotiazida:  embalagem  com  8  ou  30
comprimidos.

USO ADULTO

USO ORAL

Composição:
Cada comprimido revestido de 50 + 12,5 mg contém:
losartana potássica............................................................................................................................................ 50 mg
hidroclorotiazida .............................................................................................................................................. 12,5 mg
excipientes*...................................................................................................................................... q.s.p 1 comprimido
*Excipientes:  celulose  microcristalina;  amido;  dióxido  de  silício;  estearato  de  magnésio;  lactose  monoidratada;
hipromelose; macrogol; dióxido de titânio e corante laca amarelo quinoleína.

Cada comprimido revestido de 100 + 25 mg contém:
losartana potássica............................................................................................................................................. 100 mg
hidroclorotiazida ............................................................................................................................................... 25 mg
excipientes**.................................................................................................................................... q.s.p 1 comprimido
**Excipientes:  celulose  microcristalina;  amido;  dióxido  de  silício;  estearato  de  magnésio;  lactose  monoidratada;
hipromelose; macrogol; dióxido de titânio e corante laca amarelo quinoleína.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Hipertensão
Este medicamento é indicado para o tratamento da hipertensão quando a terapia combinada for apropriada.

Redução  do  Risco  de  Morbidade  e  Mortalidade  Cardiovasculares  em  Pacientes  Hipertensos  com  Hipertrofia
Ventricular Esquerda.

Este  medicamento  é  uma  combinação  de  losartana  e  hidroclorotiazida.  Em  pacientes  hipertensos  e  com  hipertrofia
ventricular esquerda, a losartana, frequentemente em combinação com a hidroclorotiazida, reduz o risco de morbidade e
mortalidade  cardiovasculares  conforme  avaliado  pela  incidência  combinada  de morte  cardiovascular,  acidente  vascular
cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (vide item 2. RESULTADOS
DE EFICÁCIA – Raça).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos Clínicos
Losartana-hidroclorotiazida
Quando utilizadas em combinação, a losartana e a hidroclorotiazida apresentam efeito aditivo quanto a sua eficácia anti-
hipertensiva. O efeito anti-hipertensivo do medicamento Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) é mantido por
um período de 24 horas. Nos estudos clínicos com pelo menos um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi mantido
com o tratamento continuado. Apesar da redução significativa da pressão arterial, a administração deste medicamento não
exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. Nos estudos clínicos, após 12 semanas de terapia com
losartana  50  mg/hidroclorotiazida  12,5  mg,  a  pressão  diastólica  em posição  sentada,  no  vale, foi  reduzida  em  até  13,2
mmHg, em média.

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Em  um  estudo  comparativo  entre  as  combinações  de  losartana  50  mg/hidroclorotiazida  12,5  mg  e  captopril  50
mg/hidroclorotiazida 25 mg em pacientes hipertensos jovens (< 65 anos de idade) e idosos (≥ 65 anos de idade), as respostas
anti-hipertensivas foram semelhantes entre os dois tratamentos e por faixa etária. Em geral, do ponto de vista estatístico,
ocorreram significativamente menos efeitos adversos clínicos relacionados ao medicamento e descontinuações por efeitos
adversos clínicos com losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg do que com captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg.
Um  estudo  conduzido  com  131  pacientes  com  hipertensão  grave  demonstrou  a  utilidade  de  losartana  potássica  +
hidroclorotiazida administrado como tratamento inicial e em um esquema com outros agentes anti-hipertensivos após 12
semanas de terapia. Losartana potássica + hidroclorotiazida é eficaz na redução da pressão arterial em pacientes do sexo
masculino e feminino, de qualquer etnia, em pacientes jovens (< 65 anos de idade) e idosos (≥ 65 anos de idade) e em todos
os graus de hipertensão.

Hipertensão Grave [Pressão Arterial Diastólica (PAD) na Posição Sentada ≥ 110 mmHg]
A segurança e a eficácia de Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) como tratamento inicial para hipertensão grave
(PAD média na posição sentada no período basal≥ 110 mmHg confirmada em 2 ocasiões distintas) foram demonstradas em
um estudo multicêntrico, duplo-cego, randômico, com 6 semanas de duração, que envolveu 585 pacientes com hipertensão
grave. O desfecho primário foi a comparação em 4 semanas de pacientes que atingiram a meta de pressão arterial diastólica
(PAD, na posição sentada, no vale < 90 mmHg) com losartana/hidroclorotiazida 50 + 12,5 mg versus pacientes tratados
com  losartana  50  mg  titulados  para  100  mg  conforme  necessário  para  atingir  a  meta  de  pressão  arterial  diastólica.  O
desfecho secundário foi uma comparação em 6 semanas de pacientes que atingiram a meta de pressão arterial diastólica
com losartana/hidroclorotiazida 50 + 12,5 mg titulado conforme necessário para losartana/hidroclorotiazida 100 + 25 mg
versus pacientes que receberam losartana 50 mg titulados para 100 mg e depois para 150 mg. Em uma análise post-hoc, os
pacientes que atingiram a meta de pressão arterial sistólica (na posição sentada, no vale, < 140 mmHg) foram comparados
entre os 2 grupos de tratamento na 4ª e na 6ª semanas.
Após 4 semanas de tratamento, mais pacientes que receberam o regime de combinação de losartana/hidroclorotiazida 50 +
12,5 mg atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que receberam a monoterapia com losartana 50 ou 100
mg (17,6% versus 9,4%, respectivamente; p = 0,007). Da mesma forma, após 6 semanas de terapia, mais pacientes que
receberam o regime de combinação atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que receberam a monoterapia
(29,8% versus 12,5%, respectivamente; p < 0,001). Além disso, mais pacientes atingiram a meta de pressão arterial sistólica
com  o  esquema  de  combinação  versus  a  monoterapia  em  cada  ponto  de  tempo  (4ª  semana:  24,5%  versus  11,9%,
respectivamente; p < 0,001; 6ª semana: 36,9% versus 14,1%, respectivamente; p < 0,001). A segurança e a tolerabilidade
de losartana/hidroclorotiazida para pacientes com hipertensão grave foram comparáveis às da monoterapia com losartana
por ocasião da primeira dose, na 4ª e na 6ª semanas de tratamento.

Losartana
A eficácia anti-hipertensiva da losartana foi demonstrada em 11 estudos controlados que envolveram 1.679 pacientes que
receberam  losartana,  471  pacientes  que  receberam  placebo  e  488  pacientes  que  receberam  uma  variedade  de  agentes
comparativos. A administração única diária de losartana a pacientes com hipertensão essencial leve a moderada produziu
reduções estatisticamente significativas nas pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos de até um ano de
duração, o efeito anti-hipertensivo foi mantido. A medição da pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em relação ao
pico (5-6 horas pós-dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente suave durante as 24 horas. O efeito anti-
hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial ao final do intervalo posológico foi de
aproximadamente 70%-80% do efeito observado 5-6 horas pós-dose. O efeito anti-hipertensivo máximo foi atingido 3-6
semanas após o início do tratamento. Apesar da redução significativa da pressão arterial, a administração de losartana não
exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. A descontinuação da losartana em pacientes hipertensos
não resultou em rebote abrupto da pressão arterial.
A administração única diária de 50-100 mg de losartana produziu efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que
50-100 mg de captopril administrado uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg de
losartana foi semelhante ao obtido com a administração única diária de 20 mg de enalapril. O efeito anti-hipertensivo da
administração única diária de 50-100 mg de losartana foi comparável ao obtido com a administração única diária de 50-
100 mg de atenolol. O efeito da administração única diária de 50-100 mg de losartana também foi equivalente ao efeito de
5-10 mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos idosos (≥ 65 anos de idade) após 12 semanas de tratamento.
A losartana é igualmente eficaz em hipertensos do sexo masculino e feminino e jovens (< 65 anos de idade) e idosos (≥ 65
anos de idade). Embora a losartana tenha apresentado efeito anti-hipertensivo em todas as etnias estudadas, a exemplo de
outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartana foi menor
em pacientes hipertensos negros.
Quando administrada com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores da pressão arterial da losartana são aproximadamente
aditivos.

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Uma vez que a losartana bloqueia seletivamente o local do receptor AII, espera-se que pacientes que recebem a losartana
não desenvolvam tosse. Em um estudo controlado com 8 semanas de duração, a incidência de tosse em pacientes hipertensos
com histórico de tosse durante o tratamento com inibidor da ECA, a incidência de tosse relatada por pacientes recebendo
losartana  ou  um  agente  não  associado  à  tosse  induzida  por  um  inibidor  da  ECA  (hidroclorotiazida)  foi  semelhante  e
significativamente mais baixa do que em pacientes expostos novamente a um inibidor da ECA. Além disso, em uma análise
global de 16 estudos clínicos duplo-cegos que envolveram 4.131 pacientes, a incidência de tosse relatada espontaneamente
em  pacientes  que  receberam  losartana  foi  semelhante  (3,1%)  a  de  pacientes  que  receberam  placebo  (2,6%)  ou
hidroclorotiazida (4,1%), enquanto a incidência com os inibidores da ECA foi de 8,8%.

Estudo LIFE: o estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) foi um estudo randômico,
triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idade entre 55 e 80 anos (média
de 67 anos de idade) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. Dos pacientes admitidos no período basal,
1.195 (13%) apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728
(8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos cardiovasculares protetores da losartana
versus o atenolol, acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial (a pressão arterial foi medida no vale). Visando
atingir esse objetivo, o estudo foi desenhado para se obter a mesma pressão arterial em ambos os grupos de tratamento. Os
pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de losartana ou 50 mg de atenolol em doses únicas
diárias. Se a meta de pressão arterial (< 140/90 mmHg) não fosse atingida, primeiramente eram adicionados 12,5 mg de
hidroclorotiazida, e se necessário, a dose de losartana ou de atenolol era então aumentada para 100 mg uma vez ao dia. Se
necessários,  outros  tratamentos  anti-hipertensivos  (por  exemplo,  aumento  da  dose  de  hidroclorotiazida  para  25  mg  ou
adição de outra terapia diurética, bloqueadores de canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central, mas não
inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores) eram adicionados ao esquema terapêutico para se
atingir a meta de pressão arterial. No esforço para controlar a pressão arterial, os pacientes nos dois braços do estudo LIFE
receberam concomitantemente hidroclorotiazida na maior parte do tempo  em que receberam o medicamento de estudo
(73,9% e 72,4% dos dias nos braços de losartana e atenolol, respectivamente).
Em ambos os grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida a níveis semelhantes e uma proporção
semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do seguimento foi de 4,8 anos.
O  desfecho  primário  foi  o  composto  de  morbidade  e  mortalidade  cardiovasculares  conforme  avaliado  por  redução  da
incidência  de  morte  cardiovascular,  acidente  vascular  cerebral  e  infarto  do  miocárdio  combinados.  Os  resultados
demonstraram  que o  tratamento  com losartana  resultou em  13% de redução  do risco (p = 0,021)  em comparação  com
atenolol para pacientes que atingiram o desfecho primário composto.
O tratamento com losartana reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% em relação a atenolol (p = 0,001). As
taxas  de  morte  cardiovascular  e  de  infarto  do  miocárdio  não  foram  significativamente  diferentes  entre  os  grupos  de
tratamento. O efeito da losartana sobre o desfecho primário composto pareceu estar acima e além dos seus efeitos benéficos
sobre o controle da pressão arterial apenas.
Para  o  desfecho  primário  composto,  nos  subgrupos  de  pacientes  com  histórico  de  diabetes  mellitus  (n  =  1.195)  ou
hipertensão  sistólica  isolada  (HSI)  (n  =  1.326)  no  período  basal,  os  resultados  do  tratamento  com  losartana  foram
compatíveis com o benefício da terapia com losartana observado na população global do estudo: em pacientes com diabetes,
foi observado 24% de redução do risco (p = 0,03) e em pacientes com HSI, 25% de redução do risco (p = 0,06). Consistente
com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator
de contribuição para o benefício observado em pacientes com diabetes ou HSI.
Para pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, losartana potássica + hidroclorotiazida é uma formulação
alternativa adequada para pacientes que receberiam a administração concomitante de losartana e hidroclorotiazida uma vez
ao dia para redução da morbidade e mortalidade cardiovasculares.

Raça: no estudo LIFE, o risco de apresentar o desfecho primário composto entre os pacientes negros que receberam atenolol
(n = 263) era mais baixo em comparação com o risco entre os pacientes negros que receberam losartana (n = 270). Com
base  no  estudo  LIFE,  os  benefícios  da  losartana  na  morbidade  e  mortalidade  cardiovasculares  em  comparação  com  o
atenolol não se aplicam a pacientes negros hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.
Nesse estudo, a losartana foi em geral bem tolerada. O perfil de tolerabilidade de losartana foi superior ao do atenolol
conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de Ação
Losartana-hidroclorotiazida
Os componentes deste medicamento apresentam efeito aditivo sobre a redução da pressão arterial, diminuindo a pressão
arterial a um grau maior do que qualquer um dos componentes isoladamente. Acredita-se que esse efeito seja resultado de
ações complementares de ambos os componentes. Além disso, como resultado de seu efeito diurético, a hidroclorotiazida

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aumenta a atividade plasmática de renina, a secreção de aldosterona e os níveis de angiotensina II e diminui o potássio
sérico. A administração de losartana bloqueia todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, e por meio da
inibição da aldosterona, poderia tender a atenuar a perda de potássio associada ao diurético.
A losartana apresenta efeito uricosúrico leve e transitório. A hidroclorotiazida causa aumentos modestos do ácido úrico; a
combinação de losartana e hidroclorotiazida tende a atenuar a hiperuricemia induzida pelo diurético.

Losartana
A angiotensina II, um vasoconstritor potente, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e um importante
determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por
exemplo,  músculo  liso  vascular,  glândula  adrenal,  rins  e  coração)  e  desencadeia  várias  ações  biológicas  importantes,
incluindo  vasoconstrição  e  liberação  de  aldosterona.  A  angiotensina  II  também  estimula  a  proliferação  de  células
musculares lisas. Um segundo receptor de angiotensina II foi identificado como receptor de subtipo AT2, porém não tem
função conhecida na homeostase cardiovascular.
A losartana é um composto potente, sintético, ativo por via oral. Com base nos bioensaios de ligação e farmacológicos, a
angiotensina II liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana como seu metabólito de ácido
carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II,
independentemente da sua origem ou via de síntese. Ao contrário de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a
losartana não apresenta efeitos agonistas.
A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos
importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a
bradicinina.  Consequentemente,  os  efeitos  não  relacionados  diretamente  ao  bloqueio  do  receptor  AT1,  tais  como  a
potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou a geração de edema (losartana, 1,7%; placebo, 1,9%), não estão
associados à losartana.

Hidroclorotiazida
O mecanismo do efeito anti-hipertensivo das tiazidas é desconhecido. As tiazidas não afetam usualmente a pressão arterial
normal.
A  hidroclorotiazida  é  um  diurético  e  anti-hipertensivo.  A  hidroclorotiazida  afeta  o  mecanismo  tubular  renal  distal  de
reabsorção de eletrólitos.  A hidroclorotiazida aumenta a excreção de  sódio e cloreto em quantidades  aproximadamente
equivalentes. A natriurese pode ser acompanhada de alguma perda de potássio e bicarbonato.
O  efeito  diurético  inicia-se  2  horas  após  a  administração  oral,  atinge  o  nível  máximo  em  cerca  de  4  horas  e  dura
aproximadamente 6 a 12 horas.

Farmacocinética
Absorção
Losartana
Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um metabólito
ativo do ácido carboxílico e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de
aproximadamente 33%. As médias das concentrações máximas de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1
hora e em 3-4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo sobre o perfil de concentração plasmática
da losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição padrão.

Distribuição
Losartana
Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxas de ligação a proteínas plasmáticas ≥ 99%, principalmente à
albumina.  O  volume  de  distribuição  da  losartana  é  de  34  litros.  Estudos  em  ratos  indicam  que  a  losartana  atravessa
fracamente, quando atravessa, a barreira hematoencefálica.

Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária, porém não a barreira hematoencefálica, e é excretada no leite humano.

Metabolismo
Losartana
Cerca de 14% de uma dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida ao seu metabólito ativo. Após
administração oral e intravenosa de losartana potássica marcada com 14C, a radioatividade plasmática circulante é atribuída
principalmente a losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima da losartana a seu metabólito ativo
em cerca de 1% dos indivíduos estudados.

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Além  do  metabólito  ativo,  são  formados  metabólitos  inativos,  incluindo  dois  importantes  metabólitos  formados  por
hidroxilação da cadeia lateral butílica e um metabólito menos importante, um glicuronídeo tetrazol N-2.

Eliminação
Losartana
Os clearances plasmáticos de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 600 mL/min e 50 mL/min, respectivamente.
Os clearances renais de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando
a losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada de forma inalterada na urina e cerca de
6% da dose é excretada na urina como metabólito ativo. A farmacocinética de losartana e seu metabólito ativo é linear, com
doses orais de losartana potássica de até 200 mg.
Após  a  administração  oral,  as  concentrações  plasmáticas  de  losartana  e  seu  metabólito  ativo  declinam
poliexponencialmente,  com  meia-vida  terminal  de  cerca  de  2  horas  e  de  6-9  horas,  respectivamente.  Durante  a
administração única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito ativo não se acumulam de forma significativa no plasma.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartana e seus metabólitos. Após a administração
de uma dose oral de losartana marcada com 14C a humanos, cerca de 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%,
nas  fezes.  Após  uma  dose  intravenosa  de  losartana  marcada  com  14C  a  humanos,  cerca  de  43%  da  radioatividade  é
recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida não é metabolizada, porém é eliminada rapidamente pelos rins. Quando os níveis plasmáticos foram
acompanhados durante pelo menos 24 horas, observou-se que a meia-vida plasmática variou de 5,6  e 14,8 horas. Pelo
menos 61% da dose oral é eliminada de forma inalterada em 24 horas.

Farmacodinâmica
Losartana
A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No pico, 100 mg de losartana
potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a administração de doses únicas e múltiplas, a
inibição é de cerca de 26%-39%.
Durante  a  administração  de  losartana,  a  remoção  do  feedback  negativo  da  angiotensina  II  sobre  a  secreção  de  renina
aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da angiotensina II no plasma. Durante o tratamento
crônico  (6  semanas)  de  pacientes  hipertensos  com  100  mg/dia  de  losartana,  foram  observados  aumentos  nos  níveis
plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram concentrações plasmáticas máximas do
fármaco. Em alguns pacientes, foram observados aumentos maiores, particularmente durante o tratamento de curto prazo
(2  semanas).  No  entanto,  a  atividade  anti-hipertensiva  e  a  supressão  da  concentração  plasmática  da  aldosterona  foram
aparentes em 2 e 6 semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da losartana,
os níveis de atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3
dias. Os efeitos deste medicamento sobre os níveis de ARP e de angiotensina II foram semelhantes aos observados com 50
mg de losartana.
Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1, esse composto não inibe a
ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um estudo que comparou os efeitos de 20 mg e de 100 mg de
losartana potássica e de um inibidor da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana
demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as respostas à bradicinina. Esse achado é
compatível com o mecanismo de ação específico de losartana. Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear
as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando
assim uma diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da losartana crescem com o
aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor de angiotensina II, eles
contribuem para o efeito anti-hipertensivo.
Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a administração de 100 mg de losartana
potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo
plasmático renal efetivo ou a fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético que foi mais acentuado com uma
dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção inicial proximal de sódio. A losartana
também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.
Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24 horas) tratados durante 8 semanas, a administração de 50
mg de losartana potássica titulada para 100 mg reduziu significativamente a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de
albumina  e  de  IgG  também  foi  significativamente  reduzida.  Nesses  pacientes,  a  losartana  manteve  a  taxa  de  filtração
glomerular e reduziu a fração de filtração.

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Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de 50 mg não apresentou efeito
sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.
A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a norepinefrina plasmática.
A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou alterações clinicamente importantes
nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de pacientes hipertensos  em jejum. As mesmas  doses  de
losartana não apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.
Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL), efeito que persistiu com a terapia
crônica.  Nos  estudos  clínicos  controlados  em  pacientes  hipertensos,  nenhum  paciente  foi  descontinuado  em  razão  de
elevações dos níveis séricos de creatinina ou de potássio.
Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência ventricular esquerda (Classe
Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a losartana
potássica administrada em doses únicas diárias de 2,5 mg, 10 mg, 25 mg e 50 mg foi comparada ao placebo. As doses de
25 mg e 50 mg produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante todo o estudo.
As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por aumento do índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar,
resistência  vascular  sistêmica,  pressão  arterial  sistêmica  média  e  frequência  cardíaca.  A  ocorrência  de  hipotensão  foi
relacionada à dose nesses pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por
redução dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para:
• pacientes hipersensíveis a quaisquer componentes desse produto;
• pacientes com anúria;
• pacientes hipersensíveis a outras medicações derivadas das sulfonamidas.

Este medicamento não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (vide item 6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).

Gravidez e Lactação: categorias C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Losartana-hidroclorotiazida
Toxicidade  Fetal:  uso  de  drogas  que  atuam  no  sistema  renina-angiotensina  durante  o  segundo  e  terceiro  trimestre  da
gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar
associado  com  hipoplasia  pulmonar  e  deformações  ósseas  fetais.  As  potenciais  reações  adversas  neonatais  incluem
deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, descontinue Zart
H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) o mais rápido possível (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -
Uso na Gravidez e na Amamentação).

Hipersensibilidade: angioedema (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Insuficiência renal e hepática: Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) não é recomendado para pacientes com
insuficiência hepática ou com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) (vide item 8. POSOLOGIA
E MODO DE USAR).

Losartana
Insuficiência Renal
Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, têm sido relatadas alterações na função renal, incluindo
insuficiência renal em indivíduos suscetíveis; essas alterações da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação
do tratamento.
Outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar os níveis séricos de ureia e creatinina em
pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único. Efeitos semelhantes têm sido relatados
com a losartana, os quais podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Aumento do nível sérico de potássio

Zart H_com rev_VPS_V11

O uso concomitante de outros medicamentos que possam aumentar o nível sérico de potássio pode levar à hipercalemia
(vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Hidroclorotiazida
Desequilíbrio Hidroeletrolítico e Hipotensão
A  exemplo  de  todas  as  terapias  anti-hipertensivas  pode  ocorrer  hipotensão  sintomática  em  alguns  pacientes.  Os
pacientes devem ser observados quanto aos sinais clínicos de desequilíbrio hídrico ou eletrolítico (por exemplo, depleção
de volume, hiponatremia, alcalose hipoclorêmica, hipomagnesemia ou hipocalemia) que pode ocorrer durante vômitos ou
diarreias  intercorrentes.  Nesses  pacientes,  deve  ser  feita  determinação  periódica  dos  eletrólitos  séricos,  em  intervalos
apropriados.

Efeitos Endócrinos e Metabólicos
O  tratamento  com  tiazídicos  pode  diminuir  a  tolerância  à  glicose.  Pode  ser  necessário  ajuste  posológico  de  agentes
antidiabéticos, incluindo insulina (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e provocar elevação discreta e intermitente do cálcio sérico.
Hipercalcemia  acentuada  pode  ser  evidência  de  hiperparatireoidismo  oculto.  O  tratamento  com  tiazidas  deve  ser
descontinuado antes de serem realizados testes para avaliação da função das paratireoides.
Elevações  nos  níveis  de  colesterol  e  de  triglicérides  podem  estar  associadas  com  o  tratamento  diurético  com
tiazídicos.  O  tratamento  com  tiazídicos  pode  precipitar  hiperuricemia  e/ou  gota  em  certos  pacientes.  Uma  vez  que  a
losartana reduz o ácido úrico, a losartana em combinação com a hidroclorotiazida atenua a hiperuricemia induzida por
diuréticos.

Outros
Em pacientes recebendo tiazidas, podem ocorrer reações de hipersensibilidade com ou sem histórico de alergia ou asma
brônquica. Foi relatada exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistêmico com o uso de tiazidas.

Câncer de pele não melanoma: foi observado em estudos epidemiológicos um aumento no risco de câncer de pele não
melanoma [carcinoma basocelular (CBB) e carcinoma de células escamosas (CCE)] com o aumento da dose cumulativa de
hidroclorotiazida. Ações fotossensibilizadoras da hidroclorotiazida poderiam atuar como um possível mecanismo para o
câncer de pele não melanoma.
Pacientes em tratamento com hidroclorotiazida devem ser informados sobre o risco de câncer de pele não melanoma e
aconselhados a tomar medidas preventivas a fim de reduzir a exposição solar e aos raios UVA artificiais. Os pacientes
devem verificar regularmente a sua pele quanto a novas lesões e a notificar imediatamente para avaliação de seu médico
quaisquer lesões cutâneas suspeitas. O uso da hidroclorotiazida pode também precisar ser reconsiderado em pacientes que
tenham apresentado câncer de pele não melanoma previamente (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Desconforto respiratório agudo: Casos graves muito raros de desconforto respiratório agudo, incluindo pneumonite e
edema pulmonar, foram relatados após tomar hidroclorotiazida. Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) deve ser
descontinuado, e um tratamento apropriado deve ser administrado se o paciente apresentar desconforto respiratório agudo
(veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Gravidez e Lactação: categorias C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres).
Os  fármacos  que  atuam  diretamente  no  sistema  renina-angiotensina  podem  causar  danos  e  morte  do  feto  em
desenvolvimento.  Quando  houver  confirmação  de  gravidez,  descontinue  o  tratamento  com  Zart  H®  (losartana
potássica + hidroclorotiazida) o mais rapidamente possível.
Embora não haja experiência com o uso de losartana potássica + hidroclorotiazida em mulheres grávidas, estudos com
losartana  potássica  em  animais  demonstraram  danos  fetal  e  neofetal  e  morte,  cujo  mecanismo  acredita-se  que  seja
farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em seres humanos, a perfusão renal fetal, que
depende  do  desenvolvimento  do  sistema  renina-angiotensina,  começa  no  segundo  trimestre;  assim,  o  risco  para  o  feto
aumenta se Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) for administrado durante o segundo ou terceiro trimestres da
gravidez.
Uso de drogas que atuam  no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez  diminui a
função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com
hipoplasia pulmonar e deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais incluem deformação craniana,
anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, descontinue Zart H® (losartana potássica
+ hidroclorotiazida) o mais rápido possível.
O aparecimento destas  reações é geralmente associado com o uso destes  fármacos no segundo e terceiro trimestres da
gravidez.  A  maioria  dos  estudos  epidemiológicos,  que  examinaram  anormalidades  fetais  após  a  exposição  a  anti-
hipertensivos  no  primeiro  trimestre,  não  distinguiram  as  drogas  que  afetam  o  sistema  renina-angiotensina  dos  demais

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agentes anti-hipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é importante para otimizar os resultados
tanto para a mãe quanto para o feto.
Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que agem no sistema renina-angiotensina
para  uma  determinada  paciente,  informe  a  mãe  do  potencial  risco  para  o  feto.  Realize  ultrassonografias  seriadas  para
avaliação  do  meio  intra-amniótico.  Se  for  detectado  oligoidrâmnio,  descontinue  Zart  H®  (losartana  potássica  +
hidroclorotiazida),  a  menos  que  seja  considerado  vital  para  a  mãe.  A  realização  de  teste  fetal  pode  ser  recomendada
dependendo da semana de gestação. Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não
ser detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os recém-nascidos com histórico de exposição in utero a Zart
H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) devem ser observados cuidadosamente a fim de verificar a ocorrência
de hipotensão, oligúria e hipercalemia.
As tiazidas cruzam a barreira placentária e aparecem no sangue do cordão umbilical. A utilização rotineira de diuréticos
em mulheres grávidas sadias não é recomendada e expõe a mãe e o feto a riscos desnecessários, incluindo icterícia fetal ou
neonatal, trombocitopenia e possivelmente outras reações adversas que ocorreram em adultos. Os diuréticos não evitam o
desenvolvimento de toxemia da gravidez e não há evidência satisfatória de que sejam úteis para o tratamento da toxemia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se a losartana é excretada no leite materno. As tiazidas aparecem no leite materno. Em razão do potencial de
efeitos  adversos para o  lactente,  deve-se decidir  pela  interrupção  do  medicamento ou  da  amamentação,  levando-se  em
consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: ainda não foram estabelecidas a eficácia e a segurança em crianças.
Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida): caso ocorram
oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e perfusão renal. Exsanguineotransfusões ou
diálise podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal comprometida.

Uso em Idosos: em estudos clínicos, não houve diferenças clinicamente significativas nos perfis de eficácia e de segurança
de losartana potássica + hidroclorotiazida em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) e em pacientes mais jovens (< 65 anos
de idade).

Raça: com base no estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), os benefícios da losartana
na  morbidade  e  mortalidade,  quando  comparado  ao  atenolol,  não  se  aplicam  aos  pacientes  negros  com  hipertensão  e
hipertrofia ventricular esquerda, embora ambos os esquemas de tratamento efetivamente abaixem a pressão sanguínea em
pacientes negros. Na população geral do estudo LIFE (n = 9.193), o tratamento com losartana resultou em redução de 13%
do risco (p = 0,021), quando comparado ao tratamento com atenolol, para os pacientes que atingiram o desfecho primário
composto de incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados. Nesse
estudo,  a  losartana  reduziu  o  risco  de  morbidade  e  mortalidade  cardiovasculares,  quando  comparada  ao  atenolol,  em
pacientes  hipertensivos  não  negros  com hipertrofia  ventricular  esquerda (n  = 8.660),  conforme  avaliado pelo  desfecho
primário composto da incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados (p
=  0,003).  Nesse  estudo,  entretanto,  o  risco  do  desfecho  primário  composto  foi  mais  baixo  em  pacientes  negros  que
receberam  atenolol  quando  comparado  com  o  risco  entre  os  pacientes  negros  que  receberam  losartana  (p  =  0,03).  No
subgrupo  de  pacientes  negros  (n  =  533;  6%  dos  pacientes  do  estudo  LIFE),  houve  29  desfechos  primários  entre  263
pacientes com atenolol (11%, 25,9 por 1.000 pacientes-ano) e 46 desfechos primários entre 270 pacientes (17%, 41,8 por
1.000 pacientes-ano) com losartana.

Dirigir e Operar Máquinas: não existem dados que sugerem que Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) afeta
a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Angioedema intestinal foi relatado em pacientes tratados com antagonistas do receptor da angiotensina II, incluindo
a losartana potássica + hidroclorotiazida. Esses pacientes apresentaram dor abdominal, náusea, vômito e diarreia.
Os sintomas foram resolvidos após a descontinuação do medicamento. Se angioedema intestinal for diagnosticado,
a losartana potássica + hidroclorotiazida deve ser descontinuada e o monitoramento apropriado deve ser iniciado
até a resolução completa dos sintomas.

Atenção: Contém 105,41 mg de lactose/comprimido revestido.

Atenção: Contém o corante amarelo de quinolina que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

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Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Losartana
Não  foram  identificadas  interações  medicamentosas  de  significado  clínico  com  os  seguintes  compostos  avaliados  nos
estudos de farmacocinética clínica: hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital (vide Hidroclorotiazida,
Álcool, Barbituratos ou Narcóticos, a seguir), cetoconazol e eritromicina. Houve relatos de que a rifampicina e o fluconazol
reduzem os níveis do metabólito ativo. As consequências clínicas dessas interações não foram avaliadas.
A  exemplo  de  outros  compostos  que  bloqueiam  a  angiotensina  II  ou  seus  efeitos,  o  uso  concomitante  de  diuréticos
poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos de potássio, substitutos de sais
contendo potássio, ou outros medicamentos que possam aumentar o nível sérico de potássio (por exemplo, produtos que
contenham trimetoprima) podem resultar em aumento do nível sérico de potássio.
A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida, portanto os níveis
séricos de lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando sais de lítio forem administrados concomitantemente com
antagonistas dos receptores de angiotensina II.
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores de COX-2)
podem reduzir o efeito dos diuréticos e de outros medicamentos anti-hipertensivos, portanto o efeito anti-hipertensivo dos
antagonistas  dos  receptores  de  angiotensina  II  ou  inibidores  da  ECA  podem  ser  atenuados  pelos  AINEs,  incluindo  os
inibidores seletivos de COX-2.
Em alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles
em terapia diurética) que estão sendo tratados com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores
seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA
pode resultar em aumento da deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são
usualmente reversíveis portanto, a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da
função renal.
O  bloqueio  duplo  do  sistema  renina-angiotensina-aldosterona  (SRAA)  com  bloqueadores  do  receptor  de  angiotensina,
inibidores de ECA ou alisquireno está associado com o aumento dos riscos de hipotensão, hipercalemia e alterações na
função renal (incluindo falência renal aguda) quando comparado à monoterapia. Acompanhar de perto a pressão sanguínea,
função renal e eletrólitos dos pacientes que utilizam Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) e outros agentes que
afetam o SRAA. Não coadministrar alisquireno com Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) em pacientes com
diabetes. Evitar o uso de alisquireno com Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) em pacientes com insuficiência
renal (TFG < 60mL/min).
O suco de toranja contém componentes que inibem as enzimas CYP 450 e podem diminuir a concentração do metabolito
ativo  da  losartana,  o  que  pode  reduzir  o  efeito  terapêutico.  O  consumo  de  suco  de  toranja  deve  ser  evitado  durante o
tratamento com Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida).

Hidroclorotiazida
Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com os diuréticos tiazídicos:
Álcool, Barbituratos ou Narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.
Medicamentos Antidiabéticos (Orais ou Insulina): pode ser necessário ajuste posológico do antidiabético.
Outras Medicações Anti-hipertensivas: efeito aditivo.
Colestiramina e Resinas de Colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca
aniônica. Doses únicas de colestiramina ou de resinas de colestipol ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem sua absorção no
trato gastrintestinal em até 85 e 43%, respectivamente.
Corticosteroides, ACTH ou glicirrizina (encontrada no alcaçuz): intensificam a depleção eletrolítica, particularmente
hipocalemia.
Aminas Pressoras (Exemplo: adrenalina): possível redução das respostas às aminas pressoras, mas não o suficiente para
impedir seu uso.
Relaxantes  Não  Despolarizantes  do  Sistema  Musculoesquelético  (Exemplo:  tubocurarina):  possível  aumento  da
resposta ao relaxante muscular.
Lítio: agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e aumentam o risco de toxicidade por lítio; o uso concomitante
não é recomendado. Consulte as bulas das preparações de lítio antes de utilizá-las.
Medicações Anti-inflamatórias Não Esteroides, Incluindo Inibidores da Cicloxigenase-2: a administração de agentes
anti-inflamatórios não esteroides, incluindo um inibidor seletivo da cicloxigenase-2,  pode reduzir os efeitos diuréticos,
natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos.
Em alguns pacientes com comprometimento da função renal (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo
aqueles em terapia diurética) que estão sendo tratados com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os

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inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores
da ECA pode resultar em aumento da deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses
efeitos  são  usualmente  reversíveis  portanto,  a  combinação  deve  ser  administrada  com  cautela  a  pacientes  com
comprometimento da função renal.
Interações com Exames Laboratoriais: em razão do seu efeito no metabolismo do cálcio, as tiazidas podem interferir nos
testes de função da paratireoide (veja item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a 30oC). Proteger da umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aparência:

Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) 50 + 12,5 mg: Comprimido oblongo, biconvexo, com vinco em uma das
faces, revestido na cor amarela
Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) 100 + 25 mg: comprimido revestido, oblongo, biconvexo, com vinco em
uma das faces, amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
Este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentos.
Hipertensão
A dose usual inicial e a dose de manutenção de Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) é de um comprimido de
Zart H® 50 + 12,5 mg (losartana potássica 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) uma vez ao dia. Para os pacientes que não
respondem adequadamente ao tratamento com Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) 50 + 12,5 mg, a dose pode
ser aumentada para 1 comprimido de Zart H® 100 + 25 mg (losartana potássica 100 mg/hidroclorotiazida 25 mg) uma vez
ao dia ou 2 comprimidos de Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) 50 + 12,5 mg uma vez ao dia. A dose máxima
é de 1 comprimido de Zart H® (losartana potássica + hidroclorotizida) 100 + 25 mg uma vez ao dia ou 2 comprimidos de
Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) 50 + 12,5 mg uma vez ao dia. Em geral, atinge-se o efeito anti-hipertensivo
em três semanas após o início do tratamento.
O tratamento com Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) não deve ser iniciado em pacientes que apresentam
depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes que estejam utilizando altas doses de diuréticos).
Este medicamento não é recomendado para pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina ≤ 30mL/min)
ou para pacientes com insuficiência hepática.
Não é necessário ajuste posológico inicial de Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) 50 + 12,5 mg em pacientes
idosos. Zart H®  (losartana potássica + hidroclorotiazida) 100 + 25 mg não  deve ser usado como tratamento inicial em
pacientes idosos.

Redução  do  Risco  de  Morbidade  e  de  Mortalidade  Cardiovasculares  em  Pacientes Hipertensos  com  Hipertrofia
Ventricular Esquerda
A dose inicial usual é de 50 mg de losartana uma vez ao dia. Se a meta da pressão arterial não for atingida com 50 mg de
losartana, a terapia deve ser titulada utilizando-se uma combinação de losartana e uma dose baixa de hidroclorotiazida (12,5
mg). Se necessário, a dose deve ser aumentada para 100 mg de losartana e 25 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia. Zart
H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) 50 + 12,5 mg e Zart H® (losartana potássica + hidroclorotiazida) 100 + 25 mg
são  formulações  alternativas  adequadas  para  pacientes  que  poderiam  receber  losartana  e  hidroclorotiazida
concomitantemente.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Nos estudos clínicos com losartana potássica/hidroclorotiazida, não foram observados efeitos adversos peculiares a essa
combinação.  Os  efeitos  adversos  foram  limitados  àqueles  anteriormente  relatados  para  losartana  potássica  e/ou

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hidroclorotiazida. A incidência global de efeitos adversos relatados com essa combinação foi comparável à observada com
placebo. A porcentagem de descontinuações do tratamento também foi comparável à do placebo.
Em  geral,  o  tratamento  com  losartana  potássica/hidroclorotiazida  foi  bem  tolerado.  Na  maioria  dos  casos,  os  efeitos
adversos foram leves e de natureza transitória e não exigiram a descontinuação do tratamento.
Em  estudos  clínicos  controlados  em  hipertensão  essencial,  o  único  efeito  adverso  relatado  como  relacionado  ao
medicamento foi tontura, que ocorreu a uma incidência maior do que a observada com placebo em 1% ou mais dos pacientes
que receberam losartana potássica/hidroclorotiazida.
Em estudos clínicos controlados que envolveram pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, a losartana,
muitas vezes em combinação com hidroclorotiazida, foi geralmente bem tolerada. Os efeitos mais comuns relacionados ao
medicamento foram tontura, astenia/fadiga e vertigem.

Reações Pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas após a comercialização de losartana potássica + hidroclorotiazida e/ou em
estudos clínicos ou uso pós-comercialização com componentes individuais:
Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos): câncer de pele não melanoma (carcinoma
basocelular, carcinoma de células escamosas).
Distúrbios do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia, anemia, anemia aplástica, anemia hemolítica, leucopenia,
agranulocitose.
Distúrbios do sistema imune: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote com obstrução das
vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua em pacientes que receberam losartana; alguns destes pacientes
apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos, inclusive com inibidores da ECA.
Distúrbios  metabólicos  e  nutricionais:  anorexia,  hiperglicemia,  hiperuricemia,  desequilíbrio  eletrolítico,  incluindo
hiponatremia e hipocalemia.
Distúrbios psiquiátricos: insônia, inquietação.
Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia, cefaleia, enxaqueca, parestesia.
Distúrbios oculares: xantopsia, visão turva momentânea.
Distúrbios cardíacos: palpitação e taquicardia.
Distúrbios vasculares: efeitos ortostáticos dose-dependentes, angeíte necrosante (vasculite) (vasculite cutânea).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: tosse, congestão nasal, faringite, distúrbio sinuvial, infecção das vias
aéreas superiores, desconforto respiratório, pneumonite e edema pulmonar. Desconforto respiratório agudo foi relatado em
casos muito raros (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Distúrbios gastrintestinais: dispepsia, dor abdominal, irritação gástrica, cólicas, diarreia, constipação, náusea, vômitos,
pancreatite, sialodenite.
Distúrbios  hepato-biliares: hepatite, icterícia (icterícia colestática intra-hepática).
Distúrbios  da  pele  e  dos  tecidos  subcutâneos:  erupção  cutânea,  prurido,  púrpura  (incluindo  púrpura  de  Henoch-
Schoenlein), necrólise epidermal tóxica, urticária, eritrodermia, fotossensibilidade, lúpus cutâneo eritematoso .
Distúrbios dos tecidos  musculoesquelético  e conjuntivo: dor nas  costas, câimbras  musculares, espasmos musculares,
mialgia, artralgia.
Distúrbios renais e urinários: glicosúria, disfunção renal, nefrite intersticial, insuficiência renal.
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: disfunção erétil/impotência.
Distúrbios gerais e alterações no local de administração: dor no peito, edema/inchaço, mal-estar, febre, fraqueza.
Investigações: Anormalidades da função hepática.

Neoplasmas: câncer de pele não melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas).
Baseado nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, foi observada uma associação dose dependente cumulativa
entre a hidroclorotiazida e o câncer de pele não melanoma.
O maior estudo incluiu uma população composta por 71.533 casos de carcinoma basocelular e 8.629 casos de carcinoma
de células escamosas, correspondendo a 1.430.833 e 172.462 controles populacionais, respectivamente. A utilização de
dose cumulativa elevada de hidroclorotiazida (≥50.000 mg) foi associada a uma razão de probabilidade ajustada (OR) de
1,29  (IC  95%:  1,23-1,35)  para  o  carcinoma  basocelular  e  de  3,98  (IC  95%:  3,68-4,31)  para  o  carcinoma  de  células
escamosas. Foi observada uma relação dose–resposta cumulativa tanto para carcinoma basocelular como para carcinoma
de células escamosas. Outro estudo avaliou a associação entre o câncer de lábio e a exposição à hidroclorotiazida: 633 casos
de  câncer  de  lábio  foram  pareados  com  63.067  controles  populacionais.  Uma  relação  dose–resposta  cumulativa  foi
demonstrada com uma razão de probabilidade ajustada (OR) de 2,1 (IC: 95%  1,7-2,6) para o uso constante, aumentando
para uma razão de probabilidade ajustada (OR) de 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) para uso aumentado (≥ 25.000 mg) e um OR de
7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) para a dose cumulativa mais alta (≥ 100.000 mg).

Achados de Testes Laboratoriais

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Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No do

expediente

Assunto

Data do

expediente

No do

expedient

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VP

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Inclusão Inicial de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não aplicável

VPS

Comprimido

revestido

25 mg + 12,5 mg

50 mg + 25 mg

25/06/2015

0560081152

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados de

Armazenamento

VPS

Comprimido

revestido

25 mg + 12,5 mg

50 mg + 25 mg

21/09/2016

2306275164

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados de

Armazenamento

Dizeres Legais

VPS

Comprimido

revestido

25 mg + 12,5 mg

50 mg + 25 mg

25/04/2018

0325245/18-1

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. Reações adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

25 mg + 12,5 mg

50 mg + 25 mg

08/06/2018

0460303186

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

9. Reações adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

25 mg + 12,5 mg

50 mg + 25 mg

06/05/2019

0401660192

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

9. Reações adversas

VPS

Comprimido

revestido

25 mg + 12,5 mg

50 mg + 25 mg

04/11/2020

3859901/20-5

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Identificação do

medicamento

VPS/VP

Comprimido

revestido

50 mg + 12,5 mg

100 mg + 25 mg

17/11/2020

4043762/20-1

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

9. Reações adversas

VPS

Comprimido

revestido

50 mg + 12,5 mg

100 mg + 25 mg

05/03/2021

0870384/21-1

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

7. Cuidados de

Armazenamento

VPS

Comprimido

revestido

50 mg + 12,5 mg

100 mg + 25 mg

22/02/2022

0652887/22-8

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

6. Interações

medicamentosas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

50 mg + 12,5 mg

100 mg + 25 mg

Zart H_com rev_VPS_V11

11/07/2022

4409168/22-3

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

5. Advertências e

precauções

9. Reações adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

50 mg + 12,5 mg

100 mg + 25 mg

Não

aplicável

Não aplicável

10450 –

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

Não

aplicável

4.Contraindicações

5. Advertências e

precauções

7. Cuidados de

armazenamento do

medicamento

9. Reações adversas

Dizeres legais

VPS

Comprimido

revestido

50 mg + 12,5 mg

100 mg + 25 mg